Küsimus

Should esmavalikuna ARNI-t vs. AKE-t/ARB-i be used for langenud süstoolse funktsiooniga SP patsientidel?

Sihtrühm:

langenud süstoolse funktsiooniga SP patsientidel

Sekkumine:

sotsiaalvõrgustiku põhine lähenemine

Võrdlus:

standardravi/kohapõhine testimine/võrdlusgrupp puudub

Peamised tulemusnäitajad:

Üldsuremus HFrEF

Südamepuudulikkusega seotud hospitaliseerimine

Kardiovaskulaarsuremus HFrEF

Sümptomaatline hüpotensioon

Neerufunktsioon langus

Oluline hüperkaleemia K>6,0 mmol/L

Hüperkaleemia (K >5.5 mmol/l)

Angioödeem

NYHA klass

Füüsiline võimekus

Kontekst:

 Kas kõigile vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilise südamepuudulikkusega täiskasvanud patsientidele, kellel ei ole vastunäidustusi, tuleb parema ravitulemuse saamiseks määrata esmavaliku ravimina angiotensiini retseptori neprilüsiini inhibiitor (ARNI) või südamepuudulikkuse näidustusega angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor (AKEI) või selle mittetalumise korral südamepuudulikkuse näidustusega angiotensiini retseptori blokaator (ARB)?

Taust:
<div data-contents="true"><div class="" data-block="true" data-editor="7c65c" data-offset-key="8bm5m-0-0"><div data-offset-key="8bm5m-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="8bm5m-0-0"><span data-text="true"> </span></span><span data-offset-key="8bm5m-0-1" style="font-style: italic;"><span data-text="true">Juhuslikustatud uuringute metaanalüüsi andmeil langetas ravi ARNI-ga üldsurma, kardiovaskulaarsurma ning südamepuudulikkusega seotud hospitaliseerimise riski võrreldes AKEI/ARB-idega nendel langenud vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel, kes on saanud enne uuringusse kaasamist ravi AKEI või ARB-ga ja talusid seda hästi </span></span><span data-offset-key="8bm5m-0-2"><span data-text="true">( 69 70 ).</span></span></div></div><div class="" data-block="true" data-editor="7c65c" data-offset-key="c7mi6-0-0"><div data-offset-key="c7mi6-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="c7mi6-0-0"><br data-text="true"></span></div></div><div class="" data-block="true" data-editor="7c65c" data-offset-key="778tj-0-0"><div data-offset-key="778tj-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="778tj-0-0" style="font-style: italic;"><span data-text="true">Üks teine väikeste jälgimisuuringute andmeil põhinev metaanalüüs näitas NYHA klassi ja kehalise koormuse taluvuse paranemist 6 minuti kõnnitesti alusel ARNI-ravi saavatel langenud vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel</span></span><span data-offset-key="778tj-0-1"><span data-text="true">( 71 )</span></span><span data-offset-key="778tj-0-2" style="font-style: italic;"><span data-text="true">. </span></span></div></div><div class="" data-block="true" data-editor="7c65c" data-offset-key="1rql9-0-0"><div data-offset-key="1rql9-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="1rql9-0-0"><br data-text="true"></span></div></div><div class="" data-block="true" data-editor="7c65c" data-offset-key="68t4u-0-0"><div data-offset-key="68t4u-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="68t4u-0-0" style="font-style: italic;"><span data-text="true">Kokkuvõtvalt peeti tõenduse astet ARNI esmavalikuna kasutamise kontekstis madalaks, kuna peaaegu kõik uuringuis osalenutest olid enne ARNI-t saanud ravi AKEI (78%) või ARB-ga (22%), pealegi esines uuringute tulemustes suur heterogeensus. </span></span></div></div><div class="" data-block="true" data-editor="7c65c" data-offset-key="f4e9p-0-0"><div data-offset-key="f4e9p-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="f4e9p-0-0" style="font-style: italic;"><span data-text="true">ARNI-raviga kaasnes uuringutes mõnevõrra suurem sümptomaatilise hüpotensiooni risk, seevastu neerufunktsiooni halvenemise ning olulise hüperkaleemia tõenäosus on ARNI kasutanud patsientidel madalam võrreldes AKEI/ARB saanud patsientidega </span></span><span data-offset-key="f4e9p-0-1"><span data-text="true">( 69 )</span></span><span data-offset-key="f4e9p-0-2" style="font-style: italic;"><span data-text="true">. Ravi kõrvaltoimete tõttu katkestamine oli ARNI puhul veidi harvem </span></span><span data-offset-key="f4e9p-0-3"><span data-text="true">( 70 ).</span></span></div></div><div class="" data-block="true" data-editor="7c65c" data-offset-key="53u0b-0-0"><div data-offset-key="53u0b-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="53u0b-0-0"><br data-text="true"></span></div></div><div class="" data-block="true" data-editor="7c65c" data-offset-key="fjvgc-0-0"><div data-offset-key="fjvgc-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="fjvgc-0-0" style="font-style: italic;"><span data-text="true">Töörühm arvestas soovituse koostamisel Eesti Haigekaasa koostatud ARNI kasutamise kulutõhususe analüüsiga nendel langenud vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel, kes olid sümptomaatilised ravi foonil AKEI/ARB-i, beeta-adrenoblokaatori ja mineralokortikoidretseptori antagonistiga. Lisakulu tõhususe määr on neil patsientidel ligikaudu 20 000 eurot kvaliteetse eluaasta kohta, mis on piiripealselt aktsepteeritav, ent esmavaliku ravimi puhul peaks kulutõhusus olema parem. Esmavaliku ravimina kasutamise puhul ei pruugi ravi talutavuse erinevusest tingituna kulutõhusus nii hea olla. ARNI kasutamine AKEI või ARB strateegia asemel tooks kaasa väga suure lisakulu ravikindlustuse eelarvele.</span></span></div></div><div class="" data-block="true" data-editor="7c65c" data-offset-key="7r3vs-0-0"><div data-offset-key="7r3vs-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="7r3vs-0-0" style="font-style: italic;"><span data-text="true">Kuna ARNI vähendab võrdluses AKEI-ga sümptomaatilistel, vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilise südamepuudulikkuse patsientidel surma, kardiovaskulaarsurma ning südamepuudulikkusega seotud hospitaliseerimise tõenäosust, on võimalik, et ARNI mõju südamepuudulikkuse olulistele ravieesmärkidele on võrreldes AKEI/ARB põhisele strateegiale parem ka edukalt ohjatud sümptomitega patsientidel</span></span><span data-offset-key="7r3vs-0-1"><span data-text="true">( 70 )</span></span><span data-offset-key="7r3vs-0-2" style="font-style: italic;"><span data-text="true">.</span></span></div></div></div>

Määramine

Probleem

Kas probleem on prioriteetne?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Olulisemad hetkel kehtivad erinevate riikide poolt välja antud kroonilise südamepuudulikkuse ravijuhendid näevad ette, et ARNI kasutamine on näidustatud HFrEF patsientidel, kes on eelnevalt saanud maksimaalses talutavas doosis AKE/ARB-i + BB+ MRA-d ning on ravi foonil sümptomaatilised (Ponikowski P, 2016, NICE, 2018)(Yancy CW, 2017, NHFA CSANZ Heart Failure Guidelines Working Group, 2018, SIGN, 2016).
Euroopa Kardioloogide Seltsi 2019 a uuendus 2016.aastal ilmunud SP ravijuhendile mainib, et ARNI-t võib kaaluda esmavalikuna patsientidel, kes on hospitaliseeritud SP dekompensatsiooniga või esmase SP diagnoosiga. Eesmärk on lihtsustada patsiendi käsitlust vältides eelnevat AKE ülestiitrimist (PM et al., 2019).
Ameerika Kardioloogide Seltsi 2017.a. SP ravijuhend mainib samuti, et võib kaaluda ARNI-t alustamist AKE/ARB-i naiivsetel patsientidel võttes arvesse, et tänase seisuga ei ole piisavalt teaduslikku tõendusmaterjali toimeaine efektiivsuse ja ohutuse kohta.
2019 aastal ilmunud uuringus PIONEER-HF randomiseeriti ägeda südamepuudulikkusega patsiendid pärast stabiliseerumist ARNI või AKE/ARBI gruppi. 53% patsientidest oli varasemalt AKE/ARB ravi-naiivsed. Hüpotensiooni, neerufunktsiooni languse, angioödeemi ning hüperkaleemia esinemissagedus oli mõlemas grupis sama. (EJ et al., 2019)
2019 a ilmunud avatud kliinilises uuringus TRANSITION randomiseeriti 1002 SP dekompensatsiooniga hospitaliseeritud patsienti pärast stabiliseerimist kahte gruppi. Esimeses alustati ARNI-ga alates 24 tundi pärast seisundi stabiliseerumist ning teises grupis kuni 14 päeva pärast haiglast koju saamist. 25% uuringualustest olid AKE/ARB-i ravi-naiivsed. Kõrvaltoimete osas ei olnud kahe grupi vahel statistiliselt olulist erinevust ning mõlemas grupis jõudis sihtmärk doosini sama palju patsiente (Wachter et al., 2019).
Töörühma hinnangul on tegemist olulise küsimusega. Ravi ARNIga käsitletakse paljudes rahvusvahelistes ravijuhendites ning uuringutes on tõstatatud küsimust selle ravimirühma efektiivsuse osas esmavaliku preparaadina HFrEF patsientidel.

Soovitud mõju

Kui suur on eeldatav soovitud mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Tühine

Väike

keskmine

Suur

Varieerub

Ei oska öelda

Tõendusmaterjal põhineb kahel juhuslikustatud uuirngute süstemaatilisel ülevaatel ja metaanalüüsil:


Zhang et al 2020 aastal ilmunud metaanalüüs hõlmas 6 randomiseeritud topelpimendatud kontrollitud uuringu andmeid (Zhang et al., 2020). Uuringute eesmärk oli võrrelda ARNI ja RAAS-inhibiitorite (AKE või ARB) toimet südamepuudulikkusega patsientidel (jälgimisperiood 8 nädalat kuni 35 kuud). Kaks RCT-d kuuest keskendusid HFpEF patsientidele (PARAMOUNT-HF ja PARAGON-HF). HFrEF patsientide tulemusnäitajate analüüs põhines 3 RCT-d (n= 4687, n= 4711). Kõige suurema osakaalu ehk 97.9% moodustas üks RCT (PARADIGM-HF) (Myhre, 2019). Ühte kolmes RCT-st olid haaratud ka ägeda SP-ga patsiendid (PIONEER-HF) (n=440 ja n= 441).

Üldsuremus
Langenud väljutusega südamepuudulikkusega patsientide üldsuremuse šansside suhe (odds ratio) oli 0,83 (95% CI 0,74- 0,92), NNT=38

Kardiovaskulaarsuremus
Langenud väljutusega südamepuudulikkusega patsientide kardiovaskulaarsuremuse šansside suhe oli 0,78 (95% CI 0,69- 0,88), NNT=35

Südamepuudulikkusega seotud hospitaliseerimine
Langenud väljutusega südamepuudulikkusega patsientide südamepuudulikkusega seotud hospitaliseerimise šansside suhe oli 0,77 (95% CI 0,68 - 0,87), NNT=32



Wang et al 2019 (Wang et al., 2019) metaanalüüsi põhirõhk oli hinnata ARNI mõju müokardi remodelleerumisele. Lisaks ehhokardiograafilistele tulemusnäitajatele hinnati ka NYHA klassi ning 6 minuti-kõnnitesti tulemuse muutust. Metaanalüüs põhineb kohort-uuringutel.


NYHA klass
2 väikse osalejate arvuga kohortuuringu alusel (n=293) vähenes ARNI-grupis NYHA klass keskmiselt 0,82 ühiku võrra (95% CI -0,91-0,72).

Füüsilise koormuse taluvus (6 MKT testi alusel)
7 väikse osalejate arvuga (n=325) kohortuuringu alusel paranes 6 MKT tulemus keskmiselt 27,6 meetrit (95% CI 15,76 - 39,48), mis ületas MID-i 8minimally important difference) 27,6 meetrit

Zhang et al metaanalüüsi alusel oli ARNI grupis statistiliselt olulised paremad tulemused nii üld-kui ka kardiovaskulaarsuremuse ning SP-ga seotud hospitaliseerimise osas.
Oluline on välja tuua, et suurima osakaaluga PARADIGM-HF uuringusse haaramise kriteeriumiks oli eelnev ravi AKE/ARB-ga. 78% uuringualustest olid varasemalt kasutanud AKE-t ja 22% ARB-i. Samas kui kliinilise küsimuse sisuks on ARNI kui esmavaliku ravim.
Wang et al, 2019 uuringu alusel paranes sekkumisgrupis statistiliselt oluliselt nii NYHA klass kui ka 6MKT tulemus.

Zhang et al tõi eelpool toodud kolm tulemusnäitajat eraldi välja ka HFpEF patsientidele. Statistiliselt olulist erinevust üldsuremuse ja kardiovaskulaarsuremus osas ei esinenud. Südamepuudulikkusega seotud hospitaliseerimise osas olid sekkumisgrupis tulemused paremad kui kontrollgrupis.
Patsiendi, ke taluvad suures doosis AKE, ei talu väikeses doosi ARNI

Soovimatu mõju

Kui suur on eeldatav soovimatu mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Suur

keskmine

Väike

Tühine

Varieerub

Ei oska öelda

Sümptomaatiline hüpotensioon
Langenud väljutusega südamepuudulikkusega patsientide sümptomaatilise hüpotensiooni suhteline risk ARNI rühmas oli 1,49 (95% CI 1,33-1,67).
PARADIGM-HF uuringus, mis moodustas 97.9% Zhang et al metaanalüüsi kuulunud HFrEF patsientidest, ei erinenud hüpotensiooni tõttu uuringu katkestanud patsientide arv sekkumis- ning kontrollgrupis, NNH=22(McMurray et al., 2014)(Zhang et al., 2020).

Neeru funktsiooni langus (eGFR langus ≥35% või kreatiniini tõus ≥ 0.5 mg/dL JA eGFR langus ≥25% või seerumi kreatiniin >2.5 mg/dL)
Langenud väljutusega südamepuudulikkusega patsientide neeru funktsiooni languse suhteline risk 0,79 (95% CI 0,67- 0,95). NNH=100(Zhang et al., 2020)

Hüperkaleemia (K >5.5 mmol/l)
Vasaku vatsakese langenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsientide hüperkaleemia tekkimise suhteline risk 1,04 (95% CI 0,84- 1,29)(Zhang et al., 2020)

Oluline hüperkaleemia (K> 6,0 mmol/l)
Tulemused olid esitatud agregeeritult HFpEF ja HFrEF patsientide kohta.
Olulise hüperkaleemia tekke suhteline risk 0,76 (95% CI 0,65 - 0,89). NNH=83(Zhang et al., 2020)

Angioödeem
Tulemused olid esitatud agregeeritult HFpEF ja HFrEF patsientide kohta.
Angiödeemi suhteline risk 1,42 (95% CI 0,52- 3,87).
Suurima patsientide arvuga PARADIGM-HF uuringus ei esinenud erinevust kontroll ning sekkumisgrupi vahel (RR 1,41, p= 0,36). (Zhang et al., 2020)

PARADIGM-HF uuringus leiti, et ARNI gruppi randomiseeritud patsientide hulgas oli vähem neid, kes katkestasid kõrvaltoimete tõttu ravi (10.7% vs. 12.3%, P=0.03). Samuti oli neeru funktsioon languse tõttu ravi katkestanute hulk ARNI grupis väikesm kui kontrollgrupis (0.7% vs. 1.4%, P=0.002).
Oluline on välja tuua, et PARADIGM-HF uuringusse randomiseeriti ainult need patsiendid, kelle kohta oli eelnevalt teada, et nad talusid 2 nädala jooksul ravi enalapriili (10mg x2) ja 2 nädala jooksul ARNI-ga (100mg x2). Selle tagamiseks eelnes randomiseerimisele enalapriili run-in periood (2 nädalat). Ainult patsiendid, kes talusid piisavalt ravi enalapriiliga, viidi üle järgmisesse ARNI run-in etappi (2 nädalat). Randomiseeriti ainult patsiendid, kes talusid ravi mõlema nii enalapriiliga kui ka ARNI-ga. 10,5% patsientidest loobus enalapriili run-in perioodi jooksul ning 9,3% ARNI run-in perioodi jooksul.
Kui run-in perioodi ei oleks eelnenud (mis sarnaneb rohkem reaalsele kliinilisele praktikale), oleks kõrvaltoimete esinemise sagedus tõenäoliselt oluliselt suurem
Seega on hetkel ebaselge, milline oleks kõrvaltoimete profiil AKE ravi-naiivsetel patsientidel.

Spannella et al 2020 a metaanalüüs uuris ARNI mõju neerufunktsioonile erinevate kardiovaskulaarhaigustega patsientidel. Leiti, et ARNI grupis oli madalam neerufunktsiooni languse risk (šansside suhe = 0.70 (95% CI 0.57–0.85), P < 0.001)(Spannella et al., 2020).
Kang et al metaanalüüs hõlmas kroonilise neerupuudulikkusega SP patsiente. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei erinenud sekkumis- (ARNI) ning kontrollgrupis (AKE/ARB). Samuti leiti, et sekkumisgrupis paranes statistiliselt oluliselt eGFR (MD = 1.90, 95% CI (0.30, 3.50), P = 0.02) (Kang et al., 2020).
ARNI olulisimaks ja sagedamini esinevaks kõrvaltoimeks on sümptomaatiline hüpotensioon. Neerufunktsiooni langust ja olulist hüperkaleemiat esines uuringutes ARNI-t saanutek vähem võrreldes AKEI/ARB rühmaga. Kroonilise neerupuudulikkusega SP patsientidel ei erinenud kõrvaltoimete esinemissagedus sekkumis- (ARNI) ning võrdlusgrupis (AKE/ARB) (Kang jt). Samuti leiti, et sekkumisgrupis paranes statistiliselt oluliselt eGFR.

Tõendatuse kindlus

Kui kindel võib kokkuvõttes olla sekkumise mõju tõendatuses?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Tõendatuse aste tulemusnäitajate lõikes varieerus väga madalast kuni keskmise tõendatuse tasemeni.
Zhang et al metaanalüüsis toodud tulemusnäitajad üldsuremus, kardiovaskulaarsuremus ning SP-ga seotud hospitaliseerimine on keskmise tõendatuse astmega.
Kõrvaltoimete osas on tõendatuse tase madal. Peamiseks põhjuseks on see, et metaanalüüsis on suurima osakaaluga PARADIGM-HF ja PARAGON-HF uuringud, kus patsiendid ei olnud AKE/ARB ravi-naiivsed ning uuringusse randomiseeriti ainult patsiente, kes eelnevalt olid läbinud run-in perioodi, mille jooksul kukkusid välja patsiendid, kes AKE/ARB või ARNI ravi ei talunud.
Wang et al metaanlüüsis esitatud tulemusnäitajad NYHA klassi ning 6MKT muutus on väga madala tõendatuse tasemega.
Zhang jt metaanalüüsi kaasatud PARADIGM-HF uuringu patsiendid ei olnud varem ravita, kaasamise kriteeriumiks oli eelnev ravi AKE/ARB-ga. 78% uuringualustest olid varasemalt kasutanud AKE-t ja 22% ARB-i. Seega ARNI esmavaliku ravi osas ei ole hetkel piisavalt tõendust, töörühm langetas tõendatuse astet ühe kraadi võrra. Tegemist on keskmise tõendatuse astmega.

Väärtushinnangud

Kas see, kuivõrd inimesed (inimeste erinevad alarühmad) peamisi tulemusi väärtustavad, varieerub või kui ebakindlad me nende hinnangutes oleme?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

oluline ebakindlus või varieeruvus

võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus

oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub

oluline ebakindlus või varieeruvus puudub

Kroonilise südamepuudulikkusega patsientidele on eeldatavasti olulised kõik esitatud tulemusnäitajad. Kõrvaltoimete osas on patsiendi jaoks olulisemad eelkõige sümptomaatiline hüpotensioon ja angiödeem ning vähem eGFR-i ja seerumi kaaliumi sisalduse muutus.
Patsientide esindaja arvamusel on kvaliteetselt elatud elu suurema tähtsusega võrreldes pikaealisusega, seega väike kõrvaltoimete profiil ning hea ravi taluvus mängiks tema jaoks suurt rolli ravimi valikul. Töörühma hinnangul antud küsimuse juures ei esine väärtushinnangutes olulist varieeruvust.

Mõjude tasakaal

Kas sekkumise soovitud ja soovimatu mõju vahekord viitab sekkumise või võrdlus(tegevuse) ülekaalule?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

Ei oska öelda

Sekkumisgrupis olid mitmed tulemusnäitajad paremad võrreldes kontrollgrupiga ja kõrvaltoimetest esines oluliselt sagedamini hüpotensiooni, samas ravi katketajaid ei olnud rohkem
sekkumisega kaasnev kasu tõenäoliselt kaalub kahju üles. Sekkumisgrupis olid mitmed tulemusnäitajad paremad võrreldes kontrollgrupiga, kõrvaltoimetest esines oluliselt sagedamini hüpotensiooni.

Vajaminevad ressursid

Kui suur on ressursivajadus (kulud)?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

suur kulu

keskmine kulu

mittearvestatav kulu ja sääst

keskmine sääst

suur sääst

Varieerub

Ei oska öelda


Töörühma arvamusel kaasneb sekkumisega suur kulu.

EHK 2015.a raviarvete statistika andmetel oli põhi- või kaasuva kroonilise südamepuudulikkuse (I50) diagnoosiga patsiente 46 276. Tuginedes teaduskirjandusele (Lainscak 2016)[1], võiksid 10% südamepuudulikkusega patsientidest olla sobilikud raviks sakubitriil/valsartaaniga ehk raviks sobivaid patsiente võiks potentsiaalselt olla kuni 4628. Täiendavalt 2016. aastal tehtud analüüsis leidis EHK raviarvete andmebaasist elusolevad isikud, kellel alates 2010. a on olnud raviarvetel diagnoos I50 põhi- või kaasuva diagnoosina ja kes on saanud 2015. a. vähemalt ühe retsepti AKE või ARB klassi ravimile. Selliseid isikuid oli 4470. Seega on kokkuvõttes tõenäoline, et kasutades sakubitriil/valsartaani esimese ravivalikuna, on potentsiaalseid patsiente u 4500. Haigekassa ravimistatistika andmetel sai 2019. a sakubitriil/valsartaaniga ravi 375 isikut ning 2020 I-III kvartali jooksul 482 isikut. 4000 inimese täiendav ravi ramipriili (enim kasutatav AKE-inhibiitor Eestis) asemel sakubitriil/valsartaaniga tähendaks lisakulu ravikindlustuse eelarvele 3 kuni 4,8 mln eurot aastas vastavalt, kas lähtudes keskmisest retseptikulust ravimistatistika andmetel või ravimite maksimaalsetest annustest.
Lisainfona soovitame tutvuda sakubitriil/valsartaani käsitlenud ravimikomisjoni protokollidega: 7.11.2016 , 10.07.2017 , 20.11.2017 ja 11.09.2019.
2015. a ravialase statistika alusel oli I50 diagnoosiga 46000 patsienti. Teaduskirjanduse põhjal arvatakse, et 10% neist patsientidest võiksid olla sobilikud raviks ARNI-ga. On tõenäoline, et kui me kasutaksime ARNIt esimese ravivalikuna, oleks aastas u 4000 patsienti ja selle lisakulu oleks 3-4,8 miljonit eurot aastas. Haigekassa arvates on ARNI vastuvõetav ainult siis, kui AKEI/ARBi on eelnevalt efektita kasutatud ja isegi sellel juhul on kahtlane, kas see on kuluefektiivne.

Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Milline on ressursivajaduse (kulude) tõendatusse aste?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Tõendus ARNi kulukuse ja kuluefektiivsuse kohta baseerub Eestis läbiviidud kuluefektiivsuse analüüsi andmeil.

Kulutõhusus

Kas sekkumise kulutõhusus soosib sekkumist või võrdlust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

kaasatud uuringud puuduvad

Gaziano et al 2016 a uuring käsitles sakubitriil/valsartaani ravi kulutõhusust langenud süstoolse funktsiooniga patsientidel USA-s (TA et al., 2016). Leiti, et ravides 1000 patsienti ARNI-ga, saaks 30 aasta jooksul ära hoida 220 hospitaliseerimist. Sakubitriil/valsartaani kulu oleks võrreldes enalapriiliga $35 512 suurem ja QALY 0.78 suurem. Täiendkulu tõhususe määr (ICER) oleks QALY kohta $45 017. Uurijad Park et al hindasid sakubitriil/valsartaani ravi kulutõhusust HFrEF patsientidel Lõuna-Koreas (SK et al., 2019). Leiti, et võrreldes enalapriiliga pikeneks keskmine eluiga sakubitriil/valsartaan raviga keskmiselt 8 kuud ning võidetaks 0,59 QALY-t. Täiendkulu tõhususe määr oleks ühe QALY kohta $12,722. Eestis ei ole vastavat analüüsi läbi viidud.
Töörühm võttis arvesse soovituse koostamisel Eestis läbiviidud ARNI kulutõhususe analüüsi:

Ravikindlustuse perspektiivist võidavad sakubitriil/valsartaani koos standardraviga saavad kroonilise südamepuudulikkusega patsiendid, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon on ≤ 35% ning keda on eelnevalt ravitud AKE inhibiitorite või ARB-idega, võrreldes AKEI-id koos standardraviga saavate patsientidega, 0,22-0,38 QALY-t. Müügiloahoidjaga sõlmitud konfidentsiaalne hinnalepe (mis sisaldab täiendavaid ravimi hinda mõjutavaid riskijagamise meetmeid) tulemusel on ravimi kulutõhusus piiripealselt aktsepteeritav (ca 20 000 eurot QALY kohta). Sellist näitajat on ravimikomisjon aktsepteerinud olukorras, kus ravi kättesaadavus on piiratud vaid nende patsientidega, kelle eelnev adekvaatsetes annustes ravi (AKE/ARB + BB + MRA) ei ole olnud tulemuslik. Kui piiranguid leevendada, siis muutuvad ka ootused kulutõhususe näitajale - komisjon on pidanud kohaseks ka <15 000 eurot/QALY kohta. Lisaks tuleb analüüsi tulemustesse suhtuda ettevaatusega, sest andmed põhinevad uuringul, mille tulemuste representatiivsuse osas on mitmeid küsitavusi ning majandusmudelis on 27 kuu ravi tulemusi modelleeritud väga pika ajaperioodi vältel.

Võrdsed võimalused

Kuivõrd sekkumine mõjutab tervisevõimaluste võrdsust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

vähendab võrdsust

tõenäoliselt vähendab võrdsust

tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust

tõenäoliselt suurendab võrdsust

suurendab võrdsust

Varieerub

Ei oska öelda


ARNI-ga ravi alustades on vajalik raviannuse järk-järguline tõstmine ja perioodiliste analüüside tegemine , mis vajab enamasti meditsiinipersonali järelvalvet ja juhendamist. Seega on halvema arstiabi kättesaadavusega patsientidel keerulisem saavutada sihtmärk doosi ning maksimaalset ravivastust. Ravimi kõrgest hinnast tingituna seatakse ebavõrdsesse olukorda need patsiendid, kes ei saa lubada endale ARNI-t kõrge hinna tõttu.

Vastuvõetavus

Kas sekkumine on huvitatud osapooltele vastuvõetav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Tõendusmaterjalist selgus, et kroonilise südamepuudulikkusega patsientide puhul on ARNI tarvitajate seas kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamine pigem madal ja sarnaneb platseebogrupis ravi katkestamisele. Seetõttu võiks järeldada, et ARNI kasutamine sihtrühma patsientide jaoks on pigem aktsepteeritav.

Teostatavus

Kas sekkumine on teostatav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda


Doosi tiitrimine on aega nõudev protsess. Olulisel kohal on analüüside määramine ravi määramisel ja tiitrimisel (kaalium).
Ravi ARNI-ga on vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilise südamepuudulikkusega patsientide puhul teostatav ning võrreldav AKEI/ARB ravi läbiviimisega, seega tõenäoliselt ei teki sekkumise rakendatavusega probleeme.

Hinnangute kokkuvõte

Hinnang
Probleem

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda
Soovitud mõju

Tühine

Väike

keskmine

Suur

Varieerub

Ei oska öelda
Soovimatu mõju

Suur

keskmine

Väike

Tühine

Varieerub

Ei oska öelda
Tõendatuse kindlus

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad
Väärtushinnangud

oluline ebakindlus või varieeruvus

võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus

oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub

oluline ebakindlus või varieeruvus puudub
Mõjude tasakaal

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

Ei oska öelda
Vajaminevad ressursid

suur kulu

keskmine kulu

mittearvestatav kulu ja sääst

keskmine sääst

suur sääst

Varieerub

Ei oska öelda
Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad
Kulutõhusus

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

kaasatud uuringud puuduvad
Võrdsed võimalused

vähendab võrdsust

tõenäoliselt vähendab võrdsust

tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust

tõenäoliselt suurendab võrdsust

suurendab võrdsust

Varieerub

Ei oska öelda
Vastuvõetavus

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda
Teostatavus

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Soovituse tüüp

Nõrk soovitus sekkumise poolt

●

Kokkuvõte

Soovitus
26. Vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilise südamepuudulikkusega patsientide puhul, kellel ei ole vastunäidustusi, võite kaaluda esmavalikuna angiotensiini retseptori blokaatori ja neprilüsiini inhibiitori kombinatsiooni (ARNI) määramist.

Nõrk positiivne soovitus, madal tõendatuse aste

Kaalutlused alamrühmade osas
PARADIGM-HF uuringu alagruppide analüüsil leiti, et NYHA I ja II klassi patsientidel olid tulemusnäitajad sekkumisgrupis paremad, samas kui NYHA III ja NYHA IV patsientidel statistiliselt olulist erinevust gruppide vahel ei olnud. Muude alagruppide lõikes (age, sex, race, region, eGFR, diabetes, SBP, LVEF, AF, NT-proBNP, HTN, prior use of ACE, prior use of aldosterone antagonist, prior HF hospitalization) statistiliselt olulist erinevust ei leitud.

Rakenduskaalutlused
Rakendukava tegevused: soovituste edukaks rakendumiseks vajalikud meetmed, olemasolevad barjäärid jne
??

Jälgimine ja hindamine
1. Ravijuhendi rakendumist mõõtvad indikaatorid (peavad olema jälgitavad raviarvete põhjal): ?????
2. Ravijuhendi soovituste põhjal indikaatorite kirjeldamine (audit): ?????

Edasiste/täpsustavate uuringute vajadus
Peamine tõendusmaterjal ARNI efektiivsuse ja ohtutuse kohta pärineb PARADIGM-HF uuringust. Randomiseerimisele eelnes enalapriili run-in periood (2 nädalat). Ainult patsiendid, kes talusid piisavalt ravi enalapriiliga, viidi üle järgmisesse ARNI run-in etappi (2 nädalat). Randomiseeriti ainult patsiendid, kes talusid ravi mõlema nii enalapriiliga kui ka ARNI-ga. 10,5% patsientidest loobus enalapriili run-in perioodi jooksul ning 9,3% ARNI run-in perioodi jooksul.
Kui run-in perioodi ei oleks eelnenud (mis sarnaneb rohkem reaalsele kliinilisele praktikale), oleks kõrvaltoimete esinemise sagedus tõenäoliselt oluliselt suurem
Seega on hetkel ebaselge, milline oleks kõrvaltoimete profiil AKE ravi-naiivsetel patsientidel.
PARADIGM-HF uuringus sai kontrollgrupp enalapriili. Teiste südamepuudulikkuse näidustusega AKE/ARB-de osas on tõendusmaterjal väga väike.

Kasutatud kirjandus

1. Cost-Utility Analysis of Sacubitril/Valsartan Use Compared With Standard Care in . Clinical therapeutics; 2019

2. Effect of sacubitril/valsartan on renal function: a systematic review and. ESC heart failure; 2020

3. 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimization of Heart Failure Treatment: Answers to 10 Pivotal Issues About Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol; 2017

4. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure.. The New England journal of medicine; 2019

5. Efficacy and safety of sacubitril-valsartan in heart failure: a meta-analysis of. ESC heart failure; 2020

6. National Institute for Health and Care Excellence. Chronic heart failure in adults: diagnosis and management [NG106]. 2018

7. Effects of the Angiotensin-Receptor Neprilysin Inhibitor on Cardiac Reverse. Journal of the American Heart Association; 2019

8. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail; 2016

9. B-Type Natriuretic Peptide During Treatment With Sacubitril/Valsartan: The PARADIGM-HF Trial. J Am Coll Cardiol; 2019

10. SIGN 147. Management of chronic heart failure. 2016

11. Clinical practice update on heart failure 2019: pharmacotherapy, procedures, devices . European journal of heart failure; 2019

12. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. PARADIGM-HF trial.. The New England journal of medicine; 2014

13. National Heart Foundation of Australia and Cardiac Society of Australia and New Zealand: Guidelines for the Prevention, Detection, and Management of Heart Failure in Australia 2018. Heart Lung Circ; 2018

14. Effects of sacubitril/valsartan in patients with heart failure and chronic kidney. European journal of pharmacology; 2020

15. Initiation of sacubitril/valsartan in haemodynamically stabilised heart failure. European journal of heart failure; 2019

16. Cost-effectiveness Analysis of Sacubitril/Valsartan vs Enalapril in Patients With . JAMA cardiology; 2016