Määramine
ProbleemKas probleem on prioriteetne? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Olulisemad hetkel kehtivad erinevate riikide poolt välja antud kroonilise südamepuudulikkuse ravijuhendid näevad ette, et ARNI kasutamine on näidustatud HFrEF patsientidel, kes on eelnevalt saanud maksimaalses talutavas doosis AKE/ARB-i + BB+ MRA-d ning on ravi foonil sümptomaatilised (Ponikowski P, 2016)(NICE, 2018, NHFA CSANZ Heart Failure Guidelines Working Group, 2018, Yancy CW, 2017)(SIGN, 2016).
|
Töörühm pidas antud kliinilist küsimust prioriteetseks. Ravijuhendis on vaja välja tuua, mis patsientidele sobib ARNI-le üleviimine. ESC 2016.aasta ravijuhendis käsitletakse ARNI kasutamist sümptomaatilistel patsientidel, mis vastab NYHA klassile II. |
Soovitud mõjuKui suur on eeldatav soovitud mõju? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
ZHANG et al, 2020
Zhang et al 2020 aastal ilmunud metaanalüüs (Zhang et al., 2020) hõlmab 6 randomiseeritud topelpimendatud kontrollitud uuringut. Uuringu eesmärk on võrrelda ARNI ja RAAS-inhibiitorite (AKE/ARB) toimet südamepuudulikkusega patsientidel. Jälgimisperiood 8 nädalat kuni 35 kuud. Kaks RCT-d kuuest keskendus HFpEF patsientidele (PARAMOUNT-HF ja PARAGON-HF).
HFrEF patsientide tulemusnäitajate analüüs põhines 3 RCT-d (n= 4687, n= 4711). Kõige suurema osakaalu ehk 97.9% moodustas üks RCT (PARADIGM-HF) (McMurray et al., 2014).PARADIGM-HF uurignusse kaasati sümptomaatilised südamepuudulikkusega patsiendid (NYHA II-IV) vasaku vatsakese väljutusfraktsiooniga <40%. Ühte kolmest RCT-st olid haaratud ka ägeda SP-ga patsiendid (PIONEER-HF) (n=440 ja n= 441).
Üldsuremus
Langenud väljutusega südamepuudulikkusega patsientide üldsuremuse šansside suhe (odds ratio) oli 0,83 (95% CI 0,74- 0,92), NNT=38
Kardiovaskulaarsuremus
Langenud väljutusega südamepuudulikkusega patsientide kardiovaskulaarsuremuse šansside suhe oli 0,78 (95% CI 0,69- 0,88), NNT=35
Südamepuudulikkusega seotud hospitaliseerimine
Langenud väljutusega südamepuudulikkusega patsientide südamepuudulikkusega seotud hospitaliseerimise šansside suhe oli 0,77 (95% CI 0,68 - 0,87), NNT=32
Wang et al 2019 (Wang et al., 2019) metaanalüüsi põhirõhk oli hinnata ARNI mõju müokardi remodelleerumisele. Lisaks ehhokardiograafilistele tulemusnäitajatele hinnati ka NYHA klassi ning 6 minuti-kõnnitesti tulemuse muutust. Metaanalüüs põhineb kohort-uuringutel.
NYHA klass
2 väikse osalejate arvuga kohortuuringu alusel (n=293) vähenes ARNI-grupis NYHA klass keskmiselt 0,82 ühiku võrra (95% CI -0,91-0,72).
6 minuti-kõnni-test
7 väikse osalejate arvuga (n=325) kohortuuringu alusel paranes 6 MKT tulemus keskmiselt 27,6 meetrit (95% CI 15,76 - 39,48). 27,6 meetrit on kliiniliselt oluline muutus (MID ehk minimal important difference)
|
Töörühma arvamusel võib sekkumisega kaasnevat kasu pidada suureks, sest uuringutes on näidatud üld- ja kardiovaskulaarse suremuse vähenemist ning hospitaliseerimiste langust patsientidel, keda on eelnevalt ravitud AKEI/ARB-idega ning kellel esinesid sümptomid (al NYHA II). |
Soovimatu mõjuKui suur on eeldatav soovimatu mõju? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Ülal kirjeldatud Zhang et al metaanalüüs (Zhang et al., 2020) käsitles ka kõrvaltoimete esinemist.
Sümptomaatiline hüpotensioon
Langenud väljutusega südamepuudulikkusega patsientide sümptomaatilise hüpotensiooni suhteline risk 1,49 (95% CI 1,33-1,67).
PARADIGM-HF uuringus, mis moodustas 97.9% Zhang et al metaanalüüsi kuulunud HFrEF patsientidest, ei erinenud hüpotensiooni tõttu uuringu katkestanud patsientide arv sekkumis- ning kontrollgrupis (O et al., 2018). NNH=22
Neeru funktsiooni langus (eGFR langus ≥35% või kreatiniini tõus ≥ 0.5 mg/dL JA eGFR langus ≥25% või seerumi kreatiniin >2.5 mg/dL)
Langenud väljutusega südamepuudulikkusega patsientide neeru funktsiooni languse suhteline risk 0,79 (95% CI 0,67- 0,95). NNH=100
Hüperkaleemia (K >5.5 mmol/l)
Langenud väljutusega südamepuudulikkusega patsientide hüperkaleemia tekkimise suhteline risk 1,04 (95% CI 0,84- 1,29).
Oluline hüperkaleemia (K> 6,0 mmol/l)
Tulemused olid esitatud agregeeritult HFpEF ja HFrEF patsientide kohta.
Olulise hüperkaleemia tekke suhteline risk 0,76 (95% CI 0,65 - 0,89). NNH=83
Angioödeem
Tulemused olid esitatud agregeeritult HFpEF ja HFrEF patsientide kohta.
Angiödeemi suhteline risk 1,42 (95% CI 0,52- 3,87).
Suurima patsientide arvuga PARADIGM-HF uuringus ei esinenud erinevust kontroll ning sekkumisgrupi vahel (RR 1,41, p= 0,36).
PARADIGM-HF uuringus leiti, et ARNI gruppi randomiseeritud patsientide hulgas oli vähem neid, kes katkestasid kõrvaltoimete tõttu ravi (10.7% vs. 12.3%, P=0.03). Samuti oli neeru funktsioon languse tõttu ravi katkestanute hulk ARNI grupis väikesm kui kontrollgrupis (0.7% vs. 1.4%, P=0.002).
PARADIGM-HF uuringusse randomiseeriti ainult need patsiendid, kelle kohta oli eelnevalt teada, et nad talusid 2 nädala jooksul ravi enalapriili (10mg x2) ja 2 nädala jooksul ARNI-ga (100mg x2). Selle tagamiseks eelnes randomiseerimisele run-in perioodid (2 nädalat + 2 nädalat). Randomiseeriti ainult patsiendid, kes talusid ravi mõlema nii enalapriiliga kui ka ARNI-ga. 10,5% patsientidest loobus enalapriili run-in perioodi jooksul ning 9,3% ARNI run-in perioodi jooksul.
Spannella et al 2020 a metaanalüüs uuris ARNI mõju neerufunktsioonile erinevate kardiovaskulaarhaigustega patsientidel. (Spannella et al., 2020) Leiti, et ARNI grupis oli madalam neerufunktsiooni languse risk (šansside suhe = 0.70 (95% CI 0.57–0.85), P < 0.001).
Kang et al metaanalüüs hõlmas kroonilise neerupuudulikkusega SP patsiente. Kõrvaltoimete esinemissagedus ei erinenud sekkumis- (ARNI) ning kontrollgrupis (AKE/ARB). Samuti leiti, et sekkumisgrupis paranes statistiliselt oluliselt eGFR (MD = 1.90, 95% CI (0.30, 3.50), P = 0.02). (Kang et al., 2020)
|
|
Tõendatuse kindlusKui kindel võib kokkuvõttes olla sekkumise mõju tõendatuses? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Zhang et al metaanalüüsis toodud tulemusnäitajad üldsuremus, kardiovaskulaarsuremus ning SP-ga seotud hospitaliseerimine on kõrge tõendatuse astmega. Wang et al metaanlüüsis esitatud tulemusnäitajad NYHA klassi ning 6MKT muutus oli lähuvalt uuringute disainis madala tõendatuse tasemega. |
Töörühm pidas tõendatuse astet kõrgeks, lähtudes asjaolust, et uuringutesse kaasati sümptomaatilised (al NYHA II) patsiendid, kes said eelnevalt ravi AKEI/ARB-iga, seega tegemist on otsese tõendusega. |
VäärtushinnangudKas see, kuivõrd inimesed (inimeste erinevad alarühmad) peamisi tulemusi väärtustavad, varieerub või kui ebakindlad me nende hinnangutes oleme? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Kroonilise südamepuudulikkusega patsientidele on eeldatavasti olulised kõik esitatud tulemusnäitajad. Kõrvaltoimete osas on patsiendi jaoks olulisemad eelkõige sümptomaatiline hüpotensioon ja angiödeem ning vähem eGFR-i ja seerumi kaaliumi sisalduse muutus. |
|
Mõjude tasakaalKas sekkumise soovitud ja soovimatu mõju vahekord viitab sekkumise või võrdlus(tegevuse) ülekaalule? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Sekkumisgrupis olid mitmed tulemusnäitajad paremad võrreldes kontrollgrupiga ja kõrvaltoimetest esines oluliselt sagedamini hüpotensiooni, samas ravi katketajaid ei olnud rohkem |
|
Vajaminevad ressursidKui suur on ressursivajadus (kulud)? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Sekkumise kulu ei ole võimalik täpselt hinnata, kuna Eestis ei ole värskeid uuringuid selle kohta kui suur on langenud süstoolse väljutusega südamepuudulikkusega patsientide arv. Eestis on müügil üks ARNI gruppi kuuluv ravim Entresto (sakubitriil/valsartaan) kolmes erinevas suuruses. 75% ja 90% soodustus kehtib I50 diagnoosiga. Soodustuse saamiseks peavad olema täidetud järgmised tingimused: 1. EF<35% 2. NYHA II-IV 3. Eelnevalt vähemalt 3 kuud püsivalt ravitud Euroopa ravijuhendi järgse AKE-inhibiitori või ARB eesmärkannusega (selle dokumenteeritud talumatuse korral vähemalt keskmise annusega või maksimaalse talutava annusega) 5. Vähemalt kolme kuu jooksul kombinatsioonis maksimaalses talutavas annuses beetablokaatoriga. 6. Raviskeemis MRA |
Töörühma arvamusel kaasneb sekkumisega suur kulu. EHK 2015.a raviarvete statistika andmetel oli põhi- või kaasuva kroonilise südamepuudulikkuse (I50) diagnoosiga patsiente 46 276. Tuginedes teaduskirjandusele (Lainscak 2016)[1], võiksid 10% südamepuudulikkusega patsientidest olla sobilikud raviks sakubitriil/valsartaaniga ehk raviks sobivaid patsiente võiks potentsiaalselt olla kuni 4628. Täiendavalt 2016. aastal tehtud analüüsis leidis EHK raviarvete andmebaasist elusolevad isikud, kellel alates 2010. a on olnud raviarvetel diagnoos I50 põhi- või kaasuva diagnoosina ja kes on saanud 2015. a. vähemalt ühe retsepti AKE või ARB klassi ravimile. Selliseid isikuid oli 4470. Seega on kokkuvõttes tõenäoline, et kasutades sakubitriil/valsartaani esimese ravivalikuna, on potentsiaalseid patsiente u 4500. Haigekassa ravimistatistika andmetel sai 2019. a sakubitriil/valsartaaniga ravi 375 isikut ning 2020 I-III kvartali jooksul 482 isikut. 4000 inimese täiendav ravi ramipriili (enim kasutatav AKE-inhibiitor Eestis) asemel sakubitriil/valsartaaniga tähendaks lisakulu ravikindlustuse eelarvele 3 kuni 4,8 mln eurot aastas vastavalt, kas lähtudes keskmisest retseptikulust ravimistatistika andmetel või ravimite maksimaalsetest annustest. Lisainfona soovitame tutvuda sakubitriil/valsartaani käsitlenud ravimikomisjoni protokollidega: 7.11.2016 , 10.07.2017 , 20.11.2017 ja 11.09.2019. 2015. a ravialase statistika alusel oli I50 diagnoosiga 46000 patsienti. Teaduskirjanduse põhjal arvatakse, et 10% neist patsientidest võiksid olla sobilikud raviks ARNI-ga. On tõenäoline, et kui me kasutaksime ARNIt esimese ravivalikuna, oleks aastas u 4000 patsienti ja selle lisakulu oleks 3-4,8 miljonit eurot aastas. Haigekassa arvates on ARNI vastuvõetav ainult siis, kui AKEI/ARBi on eelnevalt efektita kasutatud ja isegi sellel juhul on kahtlane, kas see on kuluefektiivne. |
Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlusMilline on ressursivajaduse (kulude) tõendatusse aste? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Tõendus ARNi kulukuse ja kuluefektiivsuse kohta baseerub Eestis läbiviidud kuluefektiivsuse analüüsi andmeil. |
|
KulutõhususKas sekkumise kulutõhusus soosib sekkumist või võrdlust? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Gaziano et al 2016 a uuring käsitles sakubitriil/valsartaani ravi kulutõhusust langenud süstoolse funktsiooniga patsientidel USA-s (TA et al., 2016). Leiti, et ravides 1000 patsienti ARNI-ga, saaks 30 aasta jooksul ära hoida 220 hospitaliseerimist. Sakubitriil/valsartaani kulu oleks võrreldes enalapriiliga $35 512 suurem ja QALY 0.78 suurem. Täiendkulu tõhususe määr (ICER) oleks QALY kohta $45 017.
Uurijad Park et al hindasid sakubitriil/valsartaani ravi kulutõhusust HFrEF patsientidel Lõuna-Koreas (SK et al., 2019). Leiti, et võrreldes enalapriiliga pikeneks keskmine eluiga sakubitriil/valsartaan raviga keskmiselt 8 kuud ning võidetaks 0,59 QALY-t. Täiendkulu tõhususe määr oleks ühe QALY kohta $12,722.
Eestis ei ole vastavat analüüsi läbi viidud. |
Töörühm võttis arvesse soovituse koostamisel Eestis läbiviidud ARNI kulutõhususe analüüsi: Ravikindlustuse perspektiivist võidavad sakubitriil/valsartaani koos standardraviga saavad kroonilise südamepuudulikkusega patsiendid, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon on ≤ 35% ning keda on eelnevalt ravitud AKE inhibiitorite või ARB-idega, võrreldes AKEI-id koos standardraviga saavate patsientidega, 0,22-0,38 QALY-t. Müügiloahoidjaga sõlmitud konfidentsiaalne hinnalepe (mis sisaldab täiendavaid ravimi hinda mõjutavaid riskijagamise meetmeid) tulemusel on ravimi kulutõhusus piiripealselt aktsepteeritav (ca 20 000 eurot QALY kohta). Sellist näitajat on ravimikomisjon aktsepteerinud olukorras, kus ravi kättesaadavus on piiratud vaid nende patsientidega, kelle eelnev adekvaatsetes annustes ravi (AKE/ARB + BB + MRA) ei ole olnud tulemuslik. Kui piiranguid leevendada, siis muutuvad ka ootused kulutõhususe näitajale - komisjon on pidanud kohaseks ka <15 000 eurot/QALY kohta. Lisaks tuleb analüüsi tulemustesse suhtuda ettevaatusega, sest andmed põhinevad uuringul, mille tulemuste representatiivsuse osas on mitmeid küsitavusi ning majandusmudelis on 27 kuu ravi tulemusi modelleeritud väga pika ajaperioodi vältel. |
Võrdsed võimalusedKuivõrd sekkumine mõjutab tervisevõimaluste võrdsust? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
ARNI-ga ravi alustades on vajalik raviannuse järk-järguline tõstmine, mis vajab enamasti meditsiinipersonali järelvalvet ja juhendamist. Seega on halvema arstiabi kättesaadavusega patsientidel keerulisem saavutada sihtmärk doose ning maksimaalset ravivastust. |
|
VastuvõetavusKas sekkumine on huvitatud osapooltele vastuvõetav? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Tõendusmaterjalist selgus, et kroonilise südamepuudulikkusega patsientide puhul on ARNI tarvitajate seas kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamine pigem madal ja sarnaneb platseebogrupis ravi katkestamisele. Seetõttu võiks järeldada, et ARNI kasutamine sihtrühma patsientide jaoks on pigem aktsepteeritav. |
Tõenäoliselt on tegemist vastuvõetava sekkumisega, kuid vastuvõetavust võib mõjutada ravimi kõrge hind ja soodustuse saamiseks vajalike tingimuste täitmise vajadus. |
TeostatavusKas sekkumine on teostatav? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Ravi ARNI-ga on vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilise südamepuudulikkusega patsientide puhul kergesti teostatav ning võrreldav AKE/ARB ravi läbiviimisega. |
Ravi ARNI-ga on vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilise südamepuudulikkusega patsientide puhul teostatav ning võrreldav AKEI/ARB ravi läbiviimisega, seega tõenäoliselt ei teki sekkumise rakendatavusega probleeme. Kardioloogilises praktikas on ravi korraldamine ARNI-ga võimalik ja teostatav. ARNI lülitamisel raviskeemi perearstipraktikas tuleb arvestada, et esmalt peab olema tehtud kas ehhoKG EF-i hindamiseks, et piiritleda kasu saavate patsientide sihtrühm (HFrEF) - selle kättesaadavus üle Eesti on varieeruv. Lisaks toodi rakendavust piirava faktorina välja see, et praegu tohib ravi ARNI-ga alustada vaid kardioloog, kuid kardioloogide kättesaadavus Eestis on piirkonniti erinev. Need mõlemad faktorid võivad mõjutada ARNI-ravi kättesaadavust Eestis. |
