Määramine

Probleem

Kas probleem on prioriteetne?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Olemasolevad kroonilise südamepuudulikkuse ravijuhendid soovitavad vähenenud väljutusfraktsiooniga siinusrütmiga patsientidele, kellel vaatamata optimaalsele ravile sümptomid püsivad, määrata raviskeemi digoksiin hospitaliseerimisriski langetamiseks.

Hoolimata digoksiini laialdasest kliinilisest kasutamisest, jääb aga antud ravimi efektiivsus ning võimalik toksilisus kohati ebaselgeks. Seetõttu hindan antud kliinilise küsimuse prioriteetseks.

NICE 2018. aasta ravijuhend (NICE, 2018) soovitab määrata patsientidele raske või süveneva HFrEF korral raviskeemi digoksiin lisaks esmavaliku ravimitele. Rutiinset digoksiini kontsentratsiooni monitoorimist ei soovitata. Toksilisuse või halva ravisoostumuse kahtlusel määrata seerumist digoksiini kontsentratsioon 8-12 tundi pärast viimast annust.

Austraalia ja Uus-Meremaa 2018. aasta ravijuhend (NHFA CSANZ Heart Failure Guidelines Working Group, 2018) soovitab siinusrütmiga keskmiste kuni raskete sümptomitega HFrEF patsientidele (NYHA III-IV klass) määrata raviskeemi digoksiin lisaks esmavaliku ravimitele.

ESC 2016. aasta ravijuhend (Ponikowski P et al., 2016) soovitab kaaluda digoksiini määramist siinusrütmiga patsientidele, kellel vaatamata AKEI (või ARB), beetablokaatori ja MRA kasutamisele sümptomid püsivad.

SIGN 2016. aasta ravijuhend (SIGN, 2016) soovitab südamepuudulikkusega siinusrütmiga patsientidele, kellel optimaalse ravi foonil püsivad sümptomid, määrata lisaks digoksiin raviskeemi. Beetablokaatori ning digoksiini samaaegsel kasutamisel tekkiva bradükardia tõttu tuleks ravi digoksiiniga katkestada.

Töörühm pidas antud kliinilist küsimust prioriteetseks. Digoksiin on laialt kliinilises kasutuses, kuid selle näidutuste profiil on pigem kitsas. Probleemi muudab prioriteetseks digoksiini saavate patsientide suur osakaal. Põhiliseks murepunktiks on see, et digoksiini saavatel patsientidel muu olemasolev tõenduspõhine südamepuudulikkuse ravi sageli aladoosides.

Soovitud mõju

Kui suur on eeldatav soovitud mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Tühine

Väike

keskmine

Suur

Varieerub

Ei oska öelda

Olemasolev tõendusmaterjal põhineb ühel süstemaatilisel ülevaatel ning ühel randomiseeritud kontrollitud uuringul (Hood, 2014, Lam PH, 2018).

Hood jt 2014.aasta (Hood, 2014) süstemaatilisse ülevaatesse kaasati kokku 13 randomiseeritud kontrollitud uuringut, milles osales 7896 inimest.

Uuringutesse kaasati siinusrütmiga kroonilise südamepuudulikkuse patsiendid. Tulemusnäitajatena hinnati üldist suremust, haigusspetsiifilist hospitaliseerimist ning kliinilist staatust.

Süstemaatilisse ülevaatesse haaratud uuringud varieerusid olulisel määral: uuringu disaini, osalejate arvu, haiguse raskuse ning kestvuse osas, uuringule eelnevalt digoksiini kasutuse osas, lisaks uuringus määratud digoksiini doosi, uuringu kestvuse (7 nädalat kuni 6 kuud; v.a uuring DIG 1997, jälgimisperioodiga 3-5 aastat) ning südamepuudulikkuse tõttu kasutatavate muude ravimite osas.

Uuritavate keskmine vanus oli 58-69 aastat, kõikides uuringutes osales rohkem meessoost inimesi, enamikul juhtudel oli tegemist NYHA II või III klassi kuuluvate uuritavatega. Kõikidest randomiseeritud kontrollitud uuringutest 6 puhul oli tegemist paralleeldisainiga uuringuga, 2 uuringu puhul oli tegemist withdrawal uuringuga ning 5 uuringu puhul cross-over desing uuringuga.

Digitalis Investigation Group 1997 oli süstemaatilise ülevaate suurim uuring ning antud uuring oli ka kõige pikema jälgimisperioodiga: uuringus osales kokku 6800 osalejat, kellel oli diagnoositud süstoolse düsfunktsiooniga südamepuudulikkus (EF<45%); patsiendid randomiseeriti digoksiini- või platseebogruppi ning patsiente jälgiti 3-5 aasta jooksul.

Lam jt 2018.aasta jälgimisuuringus hinnati digoksiini mõju korduvate hospitaliseerimiste arvule. Selleks analüüsiti 634 HFrEF diagnoosiga hospitaliseeritud patsiendi andmeid, kõik patsiendid said beetablokaatorit. 204 patsienti (32%) hakkas saama digoksiini esmakordselt peale väljakirjutamist (lisaks beetablokaatorile), ülejäänud patsiendid digoksiini ei saanud. Uuringus jälgiti kokku 167 digoksiinravil patsienti, kelle andmeid võrreldi kontrollrühmaga. Uuritavate rühmad tasakaalustati 30 baaskarakteristiku alusel (sh kaasuv koronaararterite patoloogia, AKEI ravi, diabeet, sugu, LVEF jne). Uuritavate keskmine vanus oli 74 aastat ning naiste osakaal oli 46%, keskmine LVEF oli 29%.

Üldsuremus

Üldist suremust käsitles antud süstemaatilisest ülevaatest (Hood, 2014) kokku 8 randomiseeritud kontrollitud uuringut.

Metaanalüüsi põhjal selgus, et kroonilise HFrEF puhul ei avalda digoksiin olulist mõju üldisele suremusele: digoksiinigrupis oli juhtude arv 1197/3872 ning kontrollrühma juhtude arv 1211/3883; OR 0.98, 95% CI 0.89-1.09.

Hospitaliseerimine südamepuudulikkuse dekompensatsiooni tõttu

Haigusspetsiifilist hospitaliseerimist käsitles antud süstemaatilisest ülevaatest (Hood, 2014) kokku 4 randomiseeritud kontrollitud uuringut.

Patsiendid: NYHA klass II-III, EF 25-29%, enamusel isheemilise geneesiga SP.

Muud ravimid: DIG captopril 87% diureetikumravil; DIG study 82% diureetikumravil, 94% AKEI; PROVED 100% diureetikuravil; RADIANCE 100% ravi diureetikumi või AKEI-ga.

Metaanalüüsi tulemusel selgus, et haigusspetsiifiline hospitaliseerimine oli olulisel määral väiksem digoksiini saavate patsientide hulgas: interventsioongrupis oli juhtude arv 918/3620 ning kontrollrühmas 1206/3642; OR 0.68, 95% CI 0.61-0.75.

Eelpool mainitud Cochrane'i metaanalüüsi (Hood, 2014) tulemust toetab ka randomiseeritud kontrollitud uuringute kõrval jälgimisuuringuid sisaldav Ziff et al 2015. aasta süstemaatiline ülevaade: RR 0.92, 95% CI 0.89-0.95; P<0.001; n=29525) (Ziff OJ, 2015).

Kliinilise seisundi halvenemine

Kliinilist seisundit käsitles antud süstemaatilisest ülevaatest (Hood, 2014) kokku 12 väikest randomiseeritud kontrollitud uuringut (n=1234).

Metaanalüüsi tulemusel selgus, et digoksiini saavate patsientide hulgas esines kliinilise seisundi halvenemist harvem kui kontrollrühma uuritavate seas: interventsioongrupis juhtude arv 39/614 ning kontrollgrupi juhtude arv 111/620; OR 0.31, 95% CI 0.21-0.43.

Rehospitaliseerimine (jälgimisperiood 1 kuu; patsientide raviskeemis oli beetablokaator)

Korduvate hospitaliseerimiste arv 1-kuulise jälgimisperioodi jooksul oli väiksem digoksiini saavate patsientide rühmas: interventsioongrupis oli juhtude arv 15/167 ning kontrollrühmas 27/167; HR 0.51, 95% CI 0.31-0.83, P = 0.007 (Lam PH, 2018).

Rehospitaliseerimine (jälgimisperiood 4 aastat; patsientidel oli raviskeemis beetablokaator)

Korduvate hospitaliseerimiste arv 4-aastase jälgimisperioodi jooksul oli digoksiini saavate patsientide hulgas madalam kui kontrollrühmas: sekkumisrühmas oli juhtude arv 76/167 ning kontrollgrupis 86/167; HR: 0.72, 95% CI 0.57-0.92, P = 0.008 (Lam PH, 2018).

Digoksiinraviga kaasnev kasu ja kahju patsiendi tervisele on töörühma hinanngul keskmine. Digoksiini kasutamine kroonilise HFrEF siinusrütmiga patsientidel vähendab haigusspetsiifilist hospitaliseerimist ning kliinilise seisundi halvenemist (Hood, 2014). Digoksiinil ei ole leitud olulist efekti üldise suremuse vähendamisele (Hood, 2014). Digoksiini kasutamine kroonilise HFrEF siinusrütmiga patsientidel beetablokaatorravi foonil vähendab nii lühi- kui pikaajalist rehospitaliseerimist (Lam PH, 2018). Lisaks on leitud, et haigusspetsiifilise hospitaliseerimise vähendamisel saavad digoksiin-ravist rohkem kasu need kroonilise südamepuudulikkuse patsiendid, kelle hospitaliseerimise risk on juba eelnevalt olnud kõrgem (Upshaw JN, 2018).

Soovimatu mõju

Kui suur on eeldatav soovimatu mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Suur

keskmine

Väike

Tühine

Varieerub

Ei oska öelda

Hood et al 2014. aasta süstemaatilisse ülevaatesse (Hood, 2014) kaasatud suurima randomiseeritud kontrollitud uuringu (Digitalis Investigation Group 1997) alusel leiti, et digoksiin-ravi saavate uuritavate hulgas oli märkimisväärselt tõusnud "muude kardiaalsete" surmade arv, mis tulenesid tõenäoliselt rütmihäiretest. Samas tuleb arvestada, et antud uuring on läbi viidud enne beetablokaatorite laialdast kasutamist kroonilise südamepuudulikkuse ravis.

Ziff et al 2015. aasta ülevaateuuringute metaanalüüsi andmeil oli üldsuremuse risk kõrgem digoksiinravi saavatel südamepuudulikkuse või kodade virvendusarütmia diagnoosiga patsientidel (RR 1,33, 95%CI 1,19 - 1,5) (Ziff OJ, 2015).

Lisaks selgus Rathore et al 2003. aasta randomiseeritud kontrollitud uuringust, et digoksiini annustamine peab olema superviseeritud ning ravimit ei tohi üleannustada (Rathore SS, 2003). Uuringust selgus, et digoksiini kontsentratsiooni optimaalne terapeutiline vahemik stabiilse südamepuudulikkusega vasaku vatsakese düsfunktsiooniga meessoost patsientidel oleks 0,5-0,8ng/mL.

Digoksiini kõrgem seerumi kontsentratsioon on antud uuringu alusel seotud kõrgema suremuse ja hospitaliseerimisega.

Tõendatuse kindlus

Kui kindel võib kokkuvõttes olla sekkumise mõju tõendatuses?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Tõendatuse aste tulemusnäitajate lõikes varieerub madalast keskmiseni.

1) Üldine suremus - tõendatuse aste on keskmine (suure tõenduse kaudsuse tõttu)

2) Haigusspetsiifiline hospitaliseerimine - tõendatuse aste on keskmine (tõenduse kaudsus suur).

3) Kliinilise seisundi halvenemine - tõendatuse aste on keskmine (tõenduse kaudsus suur).

4) Rehospitaliseerimine 1-kuulise perioodi jooksul - tõendatuse aste on madal tulenevalt uuringu disainist.

5) Rehospitaliseerimine 4-aastase jälgimisperioodi jooksul - tõendatuse aste on madal tulenevalt uuringu disainist.

Tõendatuse aste tulemusnäitajate lõikes varieerus madalast keskmiseni. Kokkuvõttes hinnati tõendatuse aste keskmiseks.

Suurim uuring digoksiiniga on läbi viidud patsientidel, kelle EF oli võrdne või väiksem kui 45% (mitte alla 40%, nagu defineerime HFrEF-i praeguse SP Euroopa RJ alusel) + baasravis tõenduspõhiste ravimitega ei ole esitatud beeta-adrenoblokaatoreid. Paljudes uuringutes puudus info selle kohta, kas patsiendid on saanud muud tõenduspõhist südamepuudulikkuse ravi maksimaalses talutavas annuses. Töörühm langetas tõendatuse astet ühe kraadi võrra tõenduse kaudsuse tõttu.

Väärtushinnangud

Kas see, kuivõrd inimesed (inimeste erinevad alarühmad) peamisi tulemusi väärtustavad, varieerub või kui ebakindlad me nende hinnangutes oleme?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

oluline ebakindlus või varieeruvus

võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus

oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub

oluline ebakindlus või varieeruvus puudub

Kroonilise südamepuudulikkusega patsientide jaoks võiksid eeldatavasti olla kõik käsitletud tulemusnäitajad väga olulised (nii üldine suremus, haigusspetsiifiline hospitaliseerimine, rehospitaliseerimine kui ka kliinilise seisundi halvenemine).

Mõjude tasakaal

Kas sekkumise soovitud ja soovimatu mõju vahekord viitab sekkumise või võrdlus(tegevuse) ülekaalule?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

Ei oska öelda

Digoksiin-ravi osas eelpool väljatoodud soovitud ja soovimatuid mõjusid arvestades saab interventsiooni pigem soovitada. Soovimatute mõjude vältimiseks on oluline superviseeritud digoksiin-ravi, vältimaks ravimi üleannustamist.

Töörühm hindas digoksiinraviga kaasnevat kasu ja kahju suhet varieeruvaks, võttes arvesse digoksiini kitsast terapeutilist vahemikku ja potensiaalseid eluohtlikke kõrvaltoimeid. Ravi digoksiiniga on soovitav valitud patsientidel kindlate näidutuste alusel.

Vajaminevad ressursid

Kui suur on ressursivajadus (kulud)?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

suur kulu

keskmine kulu

mittearvestatav kulu ja sääst

keskmine sääst

suur sääst

Varieerub

Ei oska öelda

Tõendusmaterjalis ei ole ressursikulukust analüüsitud, kuid digoksiini hind ei ole kõrge. I50 diagnoosikoodiga rakendub digoksiinile 75%-line kompensatsioon.

Digoksiinraviga kaasnevad tõenäoliselt väikesed kulud, sest ravim on soodusravimite nimekirjas olemas. Digoksiinravil patsientide intervall- jälgimisega võivad kaasneda teatud kulud, kuid need ei ole märkimisväärselt suured.

Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Milline on ressursivajaduse (kulude) tõendatusse aste?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Ressursikulukust ei ole tõendusmaterjalis analüüsitud.

Kulutõhusus

Kas sekkumise kulutõhusus soosib sekkumist või võrdlust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

kaasatud uuringud puuduvad

Kulu-efektiivsust ei ole tõendusmaterjalis analüüsitud.

Võrdsed võimalused

Kuivõrd sekkumine mõjutab tervisevõimaluste võrdsust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

vähendab võrdsust

tõenäoliselt vähendab võrdsust

tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust

tõenäoliselt suurendab võrdsust

suurendab võrdsust

Varieerub

Ei oska öelda

Olemasolevas tõendusmaterjalis ei ole võrdsust ega ebavõrdsust otseselt hinnatud.

Tõenäoliselt ei seata kedagi ebavõrdsesse olukorda. Ravimi tarvitamine on siiski oluliselt turvalisem nendel patsientidel, kellel mõõdetakse digoksiini kontsentratsiooni regulaarselt.

Vastuvõetavus

Kas sekkumine on huvitatud osapooltele vastuvõetav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Olemasolevas tõendusmaterjalis ei ole otseselt digoksiini kasutamise aktsepteeritavust hinnatud. Võiks eeldada, et superviseeritud digoksiin-ravi abil ravimi üleannustamist vältides on võimalik kõrvaltoimete riski minimeerida ning siis oleks südamepuudulikkusega patsientide seas aktsepteeritavus pigem hea.

Tegemist on tõenäoliselt aktsepteeritava sekkumisega, kui patsient on jälgitud ja tagatud on tema ohutus ravimi kasutamisel.

Teostatavus

Kas sekkumine on teostatav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Digoksiini määramine ja kasutamine on kroonilise südamepuudulikkusega patsientide puhul üldiselt hästi teostatav.

Digoksiinravil patsiendid vajavad monitooringut digoksiini kontsentratsiooni hindamiseks ning ohtlike/ebasoovitavate kõrvaltoimete hindamiseks ja vajadusel ravi korrigeerimiseks. Laborimeditsiinis endiselt kasutatakse terapeutilist vahemikku 0,9-2 ng/ml, mis on eksitav ja ohtlik. Kriitilise tähtsusega on ambulatoorse intervalljälgimise varieeruv võimekus Eestis (digoksiini kontsentratsiooni määramine, vajadusel kaasuva ravi kohaldamine või digoksiini väljajätmine raviskeemist).

Töörühm rõhutas, et väga oluline on tagada patsientidele ohutust digoksiini kasutamisel, arvestama peab nii vastunäidustuste, kui ka ravimite koostoimetega. Samuti peab meeles pidama, et digoksiin ei paranda elulemust ning hospitaliseerimise vähendamist on täheldatud vaid sümptomaatilistel patsientidel.

Töörühm otsustas mitte piiritleda soovituses digoksiini näidustust kindla südame väljutusfraktsiooniga, põhjendades seda sellega, et hetkel ei ole selleks piisavalt tõenduspõhiseid andmeid. Igal juhul tuleb ravi digoksiiniga kõne alla vaid langenud väljutusfraktsiooniga patsientidel.

Hinnangute kokkuvõte

	Hinnang
Probleem	Ei	Pigem ei	Pigem jah	jah	Varieerub	Ei oska öelda
Soovitud mõju	Tühine	Väike	keskmine	Suur	Varieerub	Ei oska öelda
Soovimatu mõju	Suur	keskmine	Väike	Tühine	Varieerub	Ei oska öelda
Tõendatuse kindlus	Väga madal	madal	keskmine	väga	kaasatud uuringud puuduvad
Väärtushinnangud	oluline ebakindlus või varieeruvus	võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus	oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub	oluline ebakindlus või varieeruvus puudub
Mõjude tasakaal	soosib võrdlust	pigem soosib võrdlust	ei soosi sekkumist ega võrdlust	pigem soosib sekkumist	soosib sekkumist	Varieerub	Ei oska öelda
Vajaminevad ressursid	suur kulu	keskmine kulu	mittearvestatav kulu ja sääst	keskmine sääst	suur sääst	Varieerub	Ei oska öelda
Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus	Väga madal	madal	keskmine	väga	kaasatud uuringud puuduvad
Kulutõhusus	soosib võrdlust	pigem soosib võrdlust	ei soosi sekkumist ega võrdlust	pigem soosib sekkumist	soosib sekkumist	Varieerub	kaasatud uuringud puuduvad
Võrdsed võimalused	vähendab võrdsust	tõenäoliselt vähendab võrdsust	tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust	tõenäoliselt suurendab võrdsust	suurendab võrdsust	Varieerub	Ei oska öelda
Vastuvõetavus	Ei	Pigem ei	Pigem jah	jah	Varieerub	Ei oska öelda
Teostatavus	Ei	Pigem ei	Pigem jah	jah	Varieerub	Ei oska öelda

Kokkuvõte

Soovitus

32. Vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilise südamepuudulikkusega patsientide puhul, kelle südamepuudulikkuse sümptomid on vaatamata esmavaliku ravimite maksimaalses talutavas annuses kasutamisele rasked või süvenevad, kaaluge vastunäidustuste puudumisel digoksiini lisamist raviskeemi.

Nõrk positiivne soovitus, mõõdukas tõendatuse aste

Kaalutlused alamrühmade osas

Rakenduskaalutlused

Info digoksiini kontsentratsiooni kohta peab jõudma laboritesse. Kõrgema kontsentratsiooni kohta veres võik olla märk (punakesk)

Jälgimine ja hindamine

Edasiste/täpsustavate uuringute vajadus

Kasutatud kirjandus

1. National Institute for Health and Care Excellence. Chronic heart failure in adults: diagnosis and management [NG106]. 2018

2. Digoxin use and lower risk of 30-day all-cause readmission in older patients with heart failure and reduced ejection fraction receiving β-blockers. Clin Cardiol; 2018

3. SIGN 147. Management of chronic heart failure. 2016

4. National Heart Foundation of Australia and Cardiac Society of Australia and New Zealand: Guidelines for the Prevention, Detection, and Management of Heart Failure in Australia 2018. Heart Lung Circ; 2018

5. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA; 2003

6. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC.. Eur J Heart Fail.; 2016

7. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlled trial data. BMJ; 2015

8. Digitalis for treatment of heart failure in patients in sinus rhythm. Cochrane Database of Systematic Reviews; 2014

Küsimus
Should digoksiini vs. mitte be used for kõigil HFrEF patsientidel, kellel südamepuudulikkuse sümptomid on vaatamata esmavaliku ravimite maksimaalses talutavas annuses kasutamisele rasked või süvenevad?
Sihtrühm:	kõigil HFrEF patsientidel, kellel südamepuudulikkuse sümptomid on vaatamata esmavaliku ravimite maksimaalses talutavas annuses kasutamisele rasked või süvenevad
Sekkumine:	sotsiaalvõrgustiku põhine lähenemine
Võrdlus:	standardravi/kohapõhine testimine/võrdlusgrupp puudub
Peamised tulemusnäitajad:	Üldine suremus (jälgimisperiood valdavalt 3-5 aastat) Hospitaliseerimine südamepuudulikkuse dekompensatsiooni tõttu (jälgimisperiood valdavalt 3-5 aastat) Kliinilise seisundi halvenemine (jälgimisperiood 7 nädalat kuni 6 kuud) Korduv hospitaliseerimine ühe kuu jooksul Korduv hospitaliseerimine (jälgimisperiood 4 aastat)
Kontekst:	Kas kõigile vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilise südamepuudulikkusega täiskasvanud patsientidele, kelle südamepuudulikkuse sümptomid on vaatamata esmavaliku ravimite maksimaalses talutavas annuses kasutamisele rasked või süvenevad, tuleb parema ravitulemuse saamiseks lisaks määrata digoksiin või mitte?
Taust:	<div data-contents="true"><div class="" data-block="true" data-editor="1vs2l" data-offset-key="b07gr-0-0"><div data-offset-key="b07gr-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="b07gr-0-0"><span data-text="true"> Na-K-ATPaasi inhibiitor digoksiin on pikka aega kasutusel olnud ravim, millel on hemodünaamilised, neurohumoraalsed ja elektrofüsioloogilised toimed. Sagedased kardiaalsed, neuroloogilised ja gastrointestinaalsed kõrvaltoimed on vähendanud entusiasmi digoksiini kasutamisel südamepuudulikkuse ravis. Digoksiini kasutamist kodade virvendusarütmia kontekstis käsitleb kodade virvendusarütmia ravijuhend ( 83 ).</span></span></div></div><div class="" data-block="true" data-editor="1vs2l" data-offset-key="84dh3-0-0"><div data-offset-key="84dh3-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="84dh3-0-0"><br data-text="true"></span></div></div><div class="" data-block="true" data-editor="1vs2l" data-offset-key="bm385-0-0"><div data-offset-key="bm385-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="bm385-0-0"><span data-text="true">Enamik südamepuudulikkuse ravijuhenditest soovitab kaaluda digoksiini raviskeemi lisamist siinusrütmiga patsientidele, kellel vaatamata AKEI/ARB või ARNI ja beeta-adrenoblokaatori ja MRA kasutamisele sümptomid püsivad ( 1 6 8 15 ). Digoksiini kasutamine eeldab patsientide hoolikat valikut ning jälgimist ravimi toksilisuse ning potentsiaalselt eluohtlike kõrvaltoimete tõttu. </span></span></div></div></div>

Probleem Kas probleem on prioriteetne?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Ei Pigem ei Pigem jah jah Varieerub Ei oska öelda	Olemasolevad kroonilise südamepuudulikkuse ravijuhendid soovitavad vähenenud väljutusfraktsiooniga siinusrütmiga patsientidele, kellel vaatamata optimaalsele ravile sümptomid püsivad, määrata raviskeemi digoksiin hospitaliseerimisriski langetamiseks. Hoolimata digoksiini laialdasest kliinilisest kasutamisest, jääb aga antud ravimi efektiivsus ning võimalik toksilisus kohati ebaselgeks. Seetõttu hindan antud kliinilise küsimuse prioriteetseks. NICE 2018. aasta ravijuhend (NICE, 2018) soovitab määrata patsientidele raske või süveneva HFrEF korral raviskeemi digoksiin lisaks esmavaliku ravimitele. Rutiinset digoksiini kontsentratsiooni monitoorimist ei soovitata. Toksilisuse või halva ravisoostumuse kahtlusel määrata seerumist digoksiini kontsentratsioon 8-12 tundi pärast viimast annust. Austraalia ja Uus-Meremaa 2018. aasta ravijuhend (NHFA CSANZ Heart Failure Guidelines Working Group, 2018) soovitab siinusrütmiga keskmiste kuni raskete sümptomitega HFrEF patsientidele (NYHA III-IV klass) määrata raviskeemi digoksiin lisaks esmavaliku ravimitele. ESC 2016. aasta ravijuhend (Ponikowski P et al., 2016) soovitab kaaluda digoksiini määramist siinusrütmiga patsientidele, kellel vaatamata AKEI (või ARB), beetablokaatori ja MRA kasutamisele sümptomid püsivad. SIGN 2016. aasta ravijuhend (SIGN, 2016) soovitab südamepuudulikkusega siinusrütmiga patsientidele, kellel optimaalse ravi foonil püsivad sümptomid, määrata lisaks digoksiin raviskeemi. Beetablokaatori ning digoksiini samaaegsel kasutamisel tekkiva bradükardia tõttu tuleks ravi digoksiiniga katkestada.	Töörühm pidas antud kliinilist küsimust prioriteetseks. Digoksiin on laialt kliinilises kasutuses, kuid selle näidutuste profiil on pigem kitsas. Probleemi muudab prioriteetseks digoksiini saavate patsientide suur osakaal. Põhiliseks murepunktiks on see, et digoksiini saavatel patsientidel muu olemasolev tõenduspõhine südamepuudulikkuse ravi sageli aladoosides.
Soovitud mõju Kui suur on eeldatav soovitud mõju?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Tühine Väike keskmine Suur Varieerub Ei oska öelda	Olemasolev tõendusmaterjal põhineb ühel süstemaatilisel ülevaatel ning ühel randomiseeritud kontrollitud uuringul (Hood, 2014, Lam PH, 2018). Hood jt 2014.aasta (Hood, 2014) süstemaatilisse ülevaatesse kaasati kokku 13 randomiseeritud kontrollitud uuringut, milles osales 7896 inimest. Uuringutesse kaasati siinusrütmiga kroonilise südamepuudulikkuse patsiendid. Tulemusnäitajatena hinnati üldist suremust, haigusspetsiifilist hospitaliseerimist ning kliinilist staatust. Süstemaatilisse ülevaatesse haaratud uuringud varieerusid olulisel määral: uuringu disaini, osalejate arvu, haiguse raskuse ning kestvuse osas, uuringule eelnevalt digoksiini kasutuse osas, lisaks uuringus määratud digoksiini doosi, uuringu kestvuse (7 nädalat kuni 6 kuud; v.a uuring DIG 1997, jälgimisperioodiga 3-5 aastat) ning südamepuudulikkuse tõttu kasutatavate muude ravimite osas. Uuritavate keskmine vanus oli 58-69 aastat, kõikides uuringutes osales rohkem meessoost inimesi, enamikul juhtudel oli tegemist NYHA II või III klassi kuuluvate uuritavatega. Kõikidest randomiseeritud kontrollitud uuringutest 6 puhul oli tegemist paralleeldisainiga uuringuga, 2 uuringu puhul oli tegemist withdrawal uuringuga ning 5 uuringu puhul cross-over desing uuringuga. Digitalis Investigation Group 1997 oli süstemaatilise ülevaate suurim uuring ning antud uuring oli ka kõige pikema jälgimisperioodiga: uuringus osales kokku 6800 osalejat, kellel oli diagnoositud süstoolse düsfunktsiooniga südamepuudulikkus (EF<45%); patsiendid randomiseeriti digoksiini- või platseebogruppi ning patsiente jälgiti 3-5 aasta jooksul. Lam jt 2018.aasta jälgimisuuringus hinnati digoksiini mõju korduvate hospitaliseerimiste arvule. Selleks analüüsiti 634 HFrEF diagnoosiga hospitaliseeritud patsiendi andmeid, kõik patsiendid said beetablokaatorit. 204 patsienti (32%) hakkas saama digoksiini esmakordselt peale väljakirjutamist (lisaks beetablokaatorile), ülejäänud patsiendid digoksiini ei saanud. Uuringus jälgiti kokku 167 digoksiinravil patsienti, kelle andmeid võrreldi kontrollrühmaga. Uuritavate rühmad tasakaalustati 30 baaskarakteristiku alusel (sh kaasuv koronaararterite patoloogia, AKEI ravi, diabeet, sugu, LVEF jne). Uuritavate keskmine vanus oli 74 aastat ning naiste osakaal oli 46%, keskmine LVEF oli 29%. Üldsuremus Üldist suremust käsitles antud süstemaatilisest ülevaatest (Hood, 2014) kokku 8 randomiseeritud kontrollitud uuringut. Metaanalüüsi põhjal selgus, et kroonilise HFrEF puhul ei avalda digoksiin olulist mõju üldisele suremusele: digoksiinigrupis oli juhtude arv 1197/3872 ning kontrollrühma juhtude arv 1211/3883; OR 0.98, 95% CI 0.89-1.09. Hospitaliseerimine südamepuudulikkuse dekompensatsiooni tõttu Haigusspetsiifilist hospitaliseerimist käsitles antud süstemaatilisest ülevaatest (Hood, 2014) kokku 4 randomiseeritud kontrollitud uuringut. Patsiendid: NYHA klass II-III, EF 25-29%, enamusel isheemilise geneesiga SP. Muud ravimid: DIG captopril 87% diureetikumravil; DIG study 82% diureetikumravil, 94% AKEI; PROVED 100% diureetikuravil; RADIANCE 100% ravi diureetikumi või AKEI-ga. Metaanalüüsi tulemusel selgus, et haigusspetsiifiline hospitaliseerimine oli olulisel määral väiksem digoksiini saavate patsientide hulgas: interventsioongrupis oli juhtude arv 918/3620 ning kontrollrühmas 1206/3642; OR 0.68, 95% CI 0.61-0.75. Eelpool mainitud Cochrane'i metaanalüüsi (Hood, 2014) tulemust toetab ka randomiseeritud kontrollitud uuringute kõrval jälgimisuuringuid sisaldav Ziff et al 2015. aasta süstemaatiline ülevaade: RR 0.92, 95% CI 0.89-0.95; P<0.001; n=29525) (Ziff OJ, 2015). Kliinilise seisundi halvenemine Kliinilist seisundit käsitles antud süstemaatilisest ülevaatest (Hood, 2014) kokku 12 väikest randomiseeritud kontrollitud uuringut (n=1234). Metaanalüüsi tulemusel selgus, et digoksiini saavate patsientide hulgas esines kliinilise seisundi halvenemist harvem kui kontrollrühma uuritavate seas: interventsioongrupis juhtude arv 39/614 ning kontrollgrupi juhtude arv 111/620; OR 0.31, 95% CI 0.21-0.43. Rehospitaliseerimine (jälgimisperiood 1 kuu; patsientide raviskeemis oli beetablokaator) Korduvate hospitaliseerimiste arv 1-kuulise jälgimisperioodi jooksul oli väiksem digoksiini saavate patsientide rühmas: interventsioongrupis oli juhtude arv 15/167 ning kontrollrühmas 27/167; HR 0.51, 95% CI 0.31-0.83, P = 0.007 (Lam PH, 2018). Rehospitaliseerimine (jälgimisperiood 4 aastat; patsientidel oli raviskeemis beetablokaator) Korduvate hospitaliseerimiste arv 4-aastase jälgimisperioodi jooksul oli digoksiini saavate patsientide hulgas madalam kui kontrollrühmas: sekkumisrühmas oli juhtude arv 76/167 ning kontrollgrupis 86/167; HR: 0.72, 95% CI 0.57-0.92, P = 0.008 (Lam PH, 2018).	Digoksiinraviga kaasnev kasu ja kahju patsiendi tervisele on töörühma hinanngul keskmine. Digoksiini kasutamine kroonilise HFrEF siinusrütmiga patsientidel vähendab haigusspetsiifilist hospitaliseerimist ning kliinilise seisundi halvenemist (Hood, 2014). Digoksiinil ei ole leitud olulist efekti üldise suremuse vähendamisele (Hood, 2014). Digoksiini kasutamine kroonilise HFrEF siinusrütmiga patsientidel beetablokaatorravi foonil vähendab nii lühi- kui pikaajalist rehospitaliseerimist (Lam PH, 2018). Lisaks on leitud, et haigusspetsiifilise hospitaliseerimise vähendamisel saavad digoksiin-ravist rohkem kasu need kroonilise südamepuudulikkuse patsiendid, kelle hospitaliseerimise risk on juba eelnevalt olnud kõrgem (Upshaw JN, 2018).
Soovimatu mõju Kui suur on eeldatav soovimatu mõju?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Suur keskmine Väike Tühine Varieerub Ei oska öelda	Hood et al 2014. aasta süstemaatilisse ülevaatesse (Hood, 2014) kaasatud suurima randomiseeritud kontrollitud uuringu (Digitalis Investigation Group 1997) alusel leiti, et digoksiin-ravi saavate uuritavate hulgas oli märkimisväärselt tõusnud "muude kardiaalsete" surmade arv, mis tulenesid tõenäoliselt rütmihäiretest. Samas tuleb arvestada, et antud uuring on läbi viidud enne beetablokaatorite laialdast kasutamist kroonilise südamepuudulikkuse ravis. Ziff et al 2015. aasta ülevaateuuringute metaanalüüsi andmeil oli üldsuremuse risk kõrgem digoksiinravi saavatel südamepuudulikkuse või kodade virvendusarütmia diagnoosiga patsientidel (RR 1,33, 95%CI 1,19 - 1,5) (Ziff OJ, 2015). Lisaks selgus Rathore et al 2003. aasta randomiseeritud kontrollitud uuringust, et digoksiini annustamine peab olema superviseeritud ning ravimit ei tohi üleannustada (Rathore SS, 2003). Uuringust selgus, et digoksiini kontsentratsiooni optimaalne terapeutiline vahemik stabiilse südamepuudulikkusega vasaku vatsakese düsfunktsiooniga meessoost patsientidel oleks 0,5-0,8ng/mL. Digoksiini kõrgem seerumi kontsentratsioon on antud uuringu alusel seotud kõrgema suremuse ja hospitaliseerimisega.
Tõendatuse kindlus Kui kindel võib kokkuvõttes olla sekkumise mõju tõendatuses?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Väga madal madal keskmine väga kaasatud uuringud puuduvad	Tõendatuse aste tulemusnäitajate lõikes varieerub madalast keskmiseni. 1) Üldine suremus - tõendatuse aste on keskmine (suure tõenduse kaudsuse tõttu) 2) Haigusspetsiifiline hospitaliseerimine - tõendatuse aste on keskmine (tõenduse kaudsus suur). 3) Kliinilise seisundi halvenemine - tõendatuse aste on keskmine (tõenduse kaudsus suur). 4) Rehospitaliseerimine 1-kuulise perioodi jooksul - tõendatuse aste on madal tulenevalt uuringu disainist. 5) Rehospitaliseerimine 4-aastase jälgimisperioodi jooksul - tõendatuse aste on madal tulenevalt uuringu disainist. .	Tõendatuse aste tulemusnäitajate lõikes varieerus madalast keskmiseni. Kokkuvõttes hinnati tõendatuse aste keskmiseks. Suurim uuring digoksiiniga on läbi viidud patsientidel, kelle EF oli võrdne või väiksem kui 45% (mitte alla 40%, nagu defineerime HFrEF-i praeguse SP Euroopa RJ alusel) + baasravis tõenduspõhiste ravimitega ei ole esitatud beeta-adrenoblokaatoreid. Paljudes uuringutes puudus info selle kohta, kas patsiendid on saanud muud tõenduspõhist südamepuudulikkuse ravi maksimaalses talutavas annuses. Töörühm langetas tõendatuse astet ühe kraadi võrra tõenduse kaudsuse tõttu.
Väärtushinnangud Kas see, kuivõrd inimesed (inimeste erinevad alarühmad) peamisi tulemusi väärtustavad, varieerub või kui ebakindlad me nende hinnangutes oleme?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
oluline ebakindlus või varieeruvus võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub oluline ebakindlus või varieeruvus puudub	Kroonilise südamepuudulikkusega patsientide jaoks võiksid eeldatavasti olla kõik käsitletud tulemusnäitajad väga olulised (nii üldine suremus, haigusspetsiifiline hospitaliseerimine, rehospitaliseerimine kui ka kliinilise seisundi halvenemine).
Mõjude tasakaal Kas sekkumise soovitud ja soovimatu mõju vahekord viitab sekkumise või võrdlus(tegevuse) ülekaalule?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
soosib võrdlust pigem soosib võrdlust ei soosi sekkumist ega võrdlust pigem soosib sekkumist soosib sekkumist Varieerub Ei oska öelda	Digoksiin-ravi osas eelpool väljatoodud soovitud ja soovimatuid mõjusid arvestades saab interventsiooni pigem soovitada. Soovimatute mõjude vältimiseks on oluline superviseeritud digoksiin-ravi, vältimaks ravimi üleannustamist.	Töörühm hindas digoksiinraviga kaasnevat kasu ja kahju suhet varieeruvaks, võttes arvesse digoksiini kitsast terapeutilist vahemikku ja potensiaalseid eluohtlikke kõrvaltoimeid. Ravi digoksiiniga on soovitav valitud patsientidel kindlate näidutuste alusel.
Vajaminevad ressursid Kui suur on ressursivajadus (kulud)?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
suur kulu keskmine kulu mittearvestatav kulu ja sääst keskmine sääst suur sääst Varieerub Ei oska öelda	Tõendusmaterjalis ei ole ressursikulukust analüüsitud, kuid digoksiini hind ei ole kõrge. I50 diagnoosikoodiga rakendub digoksiinile 75%-line kompensatsioon.	Digoksiinraviga kaasnevad tõenäoliselt väikesed kulud, sest ravim on soodusravimite nimekirjas olemas. Digoksiinravil patsientide intervall- jälgimisega võivad kaasneda teatud kulud, kuid need ei ole märkimisväärselt suured.
Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus Milline on ressursivajaduse (kulude) tõendatusse aste?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Väga madal madal keskmine väga kaasatud uuringud puuduvad	Ressursikulukust ei ole tõendusmaterjalis analüüsitud.
Kulutõhusus Kas sekkumise kulutõhusus soosib sekkumist või võrdlust?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
soosib võrdlust pigem soosib võrdlust ei soosi sekkumist ega võrdlust pigem soosib sekkumist soosib sekkumist Varieerub kaasatud uuringud puuduvad	Kulu-efektiivsust ei ole tõendusmaterjalis analüüsitud.
Võrdsed võimalused Kuivõrd sekkumine mõjutab tervisevõimaluste võrdsust?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
vähendab võrdsust tõenäoliselt vähendab võrdsust tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust tõenäoliselt suurendab võrdsust suurendab võrdsust Varieerub Ei oska öelda	Olemasolevas tõendusmaterjalis ei ole võrdsust ega ebavõrdsust otseselt hinnatud.	Tõenäoliselt ei seata kedagi ebavõrdsesse olukorda. Ravimi tarvitamine on siiski oluliselt turvalisem nendel patsientidel, kellel mõõdetakse digoksiini kontsentratsiooni regulaarselt.
Vastuvõetavus Kas sekkumine on huvitatud osapooltele vastuvõetav?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Ei Pigem ei Pigem jah jah Varieerub Ei oska öelda	Olemasolevas tõendusmaterjalis ei ole otseselt digoksiini kasutamise aktsepteeritavust hinnatud. Võiks eeldada, et superviseeritud digoksiin-ravi abil ravimi üleannustamist vältides on võimalik kõrvaltoimete riski minimeerida ning siis oleks südamepuudulikkusega patsientide seas aktsepteeritavus pigem hea.	Tegemist on tõenäoliselt aktsepteeritava sekkumisega, kui patsient on jälgitud ja tagatud on tema ohutus ravimi kasutamisel.
Teostatavus Kas sekkumine on teostatav?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Ei Pigem ei Pigem jah jah Varieerub Ei oska öelda	Digoksiini määramine ja kasutamine on kroonilise südamepuudulikkusega patsientide puhul üldiselt hästi teostatav.	Digoksiinravil patsiendid vajavad monitooringut digoksiini kontsentratsiooni hindamiseks ning ohtlike/ebasoovitavate kõrvaltoimete hindamiseks ja vajadusel ravi korrigeerimiseks. Laborimeditsiinis endiselt kasutatakse terapeutilist vahemikku 0,9-2 ng/ml, mis on eksitav ja ohtlik. Kriitilise tähtsusega on ambulatoorse intervalljälgimise varieeruv võimekus Eestis (digoksiini kontsentratsiooni määramine, vajadusel kaasuva ravi kohaldamine või digoksiini väljajätmine raviskeemist). Töörühm rõhutas, et väga oluline on tagada patsientidele ohutust digoksiini kasutamisel, arvestama peab nii vastunäidustuste, kui ka ravimite koostoimetega. Samuti peab meeles pidama, et digoksiin ei paranda elulemust ning hospitaliseerimise vähendamist on täheldatud vaid sümptomaatilistel patsientidel. Töörühm otsustas mitte piiritleda soovituses digoksiini näidustust kindla südame väljutusfraktsiooniga, põhjendades seda sellega, et hetkel ei ole selleks piisavalt tõenduspõhiseid andmeid. Igal juhul tuleb ravi digoksiiniga kõne alla vaid langenud väljutusfraktsiooniga patsientidel.

Küsimus

Määramine

Probleem

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Soovitud mõju

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Soovimatu mõju

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Tõendatuse kindlus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väärtushinnangud

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Mõjude tasakaal

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Vajaminevad ressursid

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Kulutõhusus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Võrdsed võimalused

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Vastuvõetavus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Teostatavus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Hinnangute kokkuvõte

Soovituse tüüp

Kokkuvõte

Soovitus

Kaalutlused alamrühmade osas

Rakenduskaalutlused

Jälgimine ja hindamine

Edasiste/täpsustavate uuringute vajadus

Kasutatud kirjandus