Küsimus

Should mineralokortikoidide antagonisti vs. mitte be used for kõikidel HFrEF patsientidel, kellel ei ole vastunäidustusi?

Sihtrühm:

kõikidel HFrEF patsientidel, kellel ei ole vastunäidustusi

Sekkumine:

sotsiaalvõrgustiku põhine lähenemine

Võrdlus:

standardravi/kohapõhine testimine/võrdlusgrupp puudub

Peamised tulemusnäitajad:

kardiovaskulaarsuremus

üldsuremus

hospitaliseerimine kardiovaskulaarhaiguste tõttu

Füüsiline võimekud (VO2 max)

hüperkaleemia

günekomastia (selektiivsed ja mitteselektivsed MRAd)

günekomastia (mitteselektiivsed MRAd)

Kontekst:

 Kas kõigile kõigile vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilise südamepuudulikkusega täiskasvanud patsientidele, kellel ei ole vastunäidustusi, tuleb parema ravitulemuse saamiseks määrata mineralokortikoidide antagonist (MRA) või mitte?

Taust:
<div data-contents="true"><div class="" data-block="true" data-editor="2ptq2" data-offset-key="b2m2o-0-0"><div data-offset-key="b2m2o-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="b2m2o-0-0"><span data-text="true">Mineralokortikoidide retseptorite antagonistid blokeerivad aldosterooni toimet neerudes, soodustades naatriumi ja vee eritumist ning kaaliumi tagasiimendumist. MRA-d võivad olla selektiivsed (nt eplerenoon) või mitteselektiivsed (nt spironolaktoon), sellest johtuvalt erineb nende kõrvaltoimete profiil.</span></span></div></div><div class="" data-block="true" data-editor="2ptq2" data-offset-key="e3jjh-0-0"><div data-offset-key="e3jjh-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="e3jjh-0-0"><span data-text="true">MRA lisamist vähenenud väljutusfraktsiooniga NYHA II-IV südamepuudulikkusega patsientide baasraviskeemi (lisaks AKEI/ARB või ARNI ja beeta-adrenoblokaatorravile) soovitatakse kõigis kroonilise südamepuudulikkuse ravijuhendites. </span></span></div></div></div>

Määramine

Probleem

Kas probleem on prioriteetne?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

MRAde näol on tegu olulise ravimrühmaga, mida soovitatakse kõigis südamepuudulikkuse ravijuhendites vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilise südamepuudulikkusega täiskasvanud patsientidele lisaks AKEIle (ARBle) ja beetablokaatorile, kui nad on jätkuvalt sümptomaatilised.
Ravi alustatakse algannusega 25 mg spiroonolaktooni või eplerenooniga päevas ja tiitritakse 4-8 nädala jooksul eesmärkannuseni 50 mg spiroonolaktooni või eplerenooni päevas. Ravi käigus on olulne jälgida seerumi NA, K, neerufunktsiooni ja vererõhkuväärtusi. MRAd kasutamist tuleks vältida või kasutada ettevaatlikult 4.-5. staadiumi neerupuudulikkusega patsientidel või kui seerumi K väärtus on üle 5 mmol/L.

NICE 2018 (NICE, 2018)

- Pakkuge mineralokortikoidi retseptori antagonisti (MRA) lisaks AKEIle (või ARBile) ja beetablokaatorile vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsiendile, kui nad on jätkuvalt sümptomaatilised. (2018. aasta soovitus)
- Mõõtke seerumi NA ja K ja hinnake neerufunktsiooni enne ja pärast MRAga alustamist ja iga kord peale raviannuse suurendamist. (2018. aasta soovitus)
- Mõõtke vererõhku iga kord enne ja pärast MRA raviannuse suurendamist. Kasutage vererõhuväärtuste mõõtmisel, sh posturaalse hüpotensiooni sümptomite korral, NICE täiskasvanute hüpertensiooni ravijuhendit. (2018. aasta soovitus)
- MRA eesmärkannuse või maksimaalselt talutava annuse saavutamisel hinnake patsiendi seisundit regulaarselt üks kord kuus esimese kolme kuu jooksul, edaspidi iga 6 kuu tagant ja igal korral, kui patsiendi enesetunne halveneb. (2018. aasta soovitus)

Austraalia 2018 (NHFA CSANZ Heart Failure Guidelines Working Group, 2018)

- MRAd soovitatakse kasutada mõõduka või raske vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemisega (EF <40%) südamepuudulikkuse patsientidel, v.a vastunäidustuste ja talumatuse korral, suremuse ja südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise riski vähendamiseks. (tugev positiivne soovitus, kõrge tõendatuse kvaliteet).
- MRAd kasutamist soovitatakse kaaluda kerge vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemisega (EF 41-49%) südamepuudulikkusega patsientidel, v.a vastunäidustuste ja talumatuse korral, suremuse ja hospitaliseerimise riski vähendamiseks. (nõrk positiivne soovitus, madal tõendatuse kvaliteet).
Praktilised soovitused
- MRAd kasutamist tuleks vältida või kasutada ettevaatlikult 4.-5. staadiumi neerupuudulikkusega patsientidel või kui seerumi K väärtus on üle 5 mmol/L.
- Patsiente tuleb juhendada vältima kõrge K sisaldusega toite või K lisandeid (v.a kui K tase on madal)
- Ravi alustatakse madala annusega 25 mg spiroonolaktooni või eplerenooniga päevas ja tiitritakse 4-8 nädala jooksul eesmärkannuseni 50 mg spiroonolaktooni või eplerenooni päevas.
- Patsiente tuleb monitoorida ravi alustamise järgselt ja peale igakordset raviannuse suurendamist 1-2 nädala järel, seejärel iga 4 nädala järel 12 nädala jooksul ja hiljem iga 6 kuu järel, mõõtes vererõhku ja hinnates neerufunktsiooni ning K taset seerumis.
Kui patsiendi eGFR alaneb rohkem kui 30% võrra või seerum K väärtus kasvab üle 5.5 mmol/l, tuleb hinnata patsiendi vedeliku tasakaalu ning muude vererõhku langetavate ja neerufunktsiooni mõjutavate ravimite, mis ei paranda südamepuudulikkuse tulemusnäitajaid (nt NSAIDid ja K lisandid) kasutamise vajadust. Kui need meetmed ei ole piisavad, tuleb MRA annust vähendada. Kui seerumi K väärtus kasvab üle 6 mmol/l, tuleb MRA kasutamine lõpetada ja pöörduda spetsialisti poole.
- Patsiendid, kellel tekib spiroonolaktooni kasutamisel günekomastia, võib üle viia eplerenoonile.

2016 ESC Guidelines (Ponikowski P et al., 2016)

- Soovitage MRA vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilise südamepuudulikkusega patsientidele, kes on sümptomaatilised vaatamata ravile AKEI ja beetablokaatoriga, et vähendada südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise ja surma riski. (I klassi soovitus, tõenduse tase A)
- Ravi beetablokaatriga, MRAga ja sakubitriil/valsartaaniga alandab äkksurma riski ja on soovitatav patsientidele, kel on vähenenud väljutusfraktsiooniga krooniline südamepuudulikkus ja ventrikulaarsed arütmiad. (I klassi soovitus, tõenduse tase A)
- Praktiline juhis MRAde kasutamiseks on esitatud tabelis 7.6. https://www.escardio.org/static-file/Escardio/Guidelines/ehw128_Addenda.pdf lk 12
Annustamine:
Algannus Eesmärkannus
Eplerenoon 25 mg x 1 50 mg x 1
Spiroonolaktoon 25 mg x 1 50 mg x 1

SIGN 2016 (SIGN, 2016)

- Soovitage MRAd vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilistele südamepuudulikkuse patsientidele (NYHA II-IV klass, LVEF ≤35%), kes on sümptomaatilised vaatamata optimaalsele ravile, kui neil ei ole vastunäidustusi ≥4–5 staadumi kroonilise neerupuudulikkuse ja/või kõrgenenud seerumi K (K+ >5.0 mmol/l) väärtuste tõttu. (1++ taseme tõendus, tugev soovitus)
- Spiroonolaktooni võib asendada eplerenooniga patsientidel, kelle on tekkinud günekomastia. (1+ taseme soovtus, tingimuslik soovitus)
- Lisas 5 on esitatud praktiline juhis MRAde kasutamiseks. (sh doosid, kõrvaltoimed jne lk 65-66)
- AKEI, ARB ja MRA kolmikravi tõendus ja efektiivsus ei ole teada ja seetõttu ei ole soovitatav. (Tingimuslik soovitus)
- Südamepuudulikkuse patsientidel tekkinud neeru düsfunktsioon, mis on tingitud
· dehüdratatsioonist, võib vajada diureetikumi doosi vähendamist või ajutist katkestamist
· AKEI, ARB ja/või spiroonolaktoone kasutamisest, vajab ravi katkestamist või doosi vähendamist
· Kaasuvast neeruhaigusest, vajab neeru uuringuid (valk uriinis 24 tunni jooksul, neeru UH ja/või neeruarterite MRT). (tingimuslik soovitus)
- Farmakoteraapia ja seadmetega ravi algoritm vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilise südamepudulikkusega NYHA II-IV patisentidele on esitatud lk 25.
- An example of the medicines sick day rules card for patients using ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers or diuretics is available in Annex 7. (Lk 68)
Annustamine:
Algannus Eesmärkannus
Spiroonolaktoon 25 mg x 1 v üle päeva 25–50 mg x 1
Eplerenoon 25 mg x 1 50 mg x 1
ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimization of Heart Failure Treatment: Answers to 10 Pivotal Issues About Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways (Yancy CW, 2017)

- Aldosterooni antagonistid lisatakse vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilise südamepuudulikkusega patsientide ravile neile, kes kasutavad beetablokaatoreid ja AKEI/ARB/ARNI, ja kel ei ole selleks vastunäidustusi (eGFR ≥ 30mL/min/1.72m², K+ <5.0 mEq/dl, NYHA klass II-IV).
- Alusta aldosterooni antagonisti algdoosiga.
- Kaalu aldosterooni antagonisti annuse tõstmist iga kahe nädala järel kuni maksimaalselt talutava või eesmärkannuse saavutamiseni.
- Jälgi elektrolüütide taset (eriti K) ja neerufunktsiooni 2-3 päeva pärast peale ravi alustamist, seejärel 7 päeva pärast peale ravi alustamist või tiitrimist, edasi üks kord kuus kolme kuu jooksul ja edaspidi iga 3 kuu järel.
- Kliinilise seisundi tõttu võib osutuda vajalikuks sagedasem jälgimine.
- Aldosterooni antagonistid on vastu näidustatud raske neerupuudulikkusega patsientidel (eGFR 2.5 mg/dL meestel või kreatiniin >2 mg/dL naistel) või seerumi K >5.0 mEq/dL.
Annustamine
Algannus Eesmärkannus
Eplerenoon 25 mg päevas 50 mg päevas
Spiroonolaktoon 12.5–25 mg päevas 25–50 mg päevas

2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. )

- Krooniliste vähenenud väljutusfuntsiooniga südamepuudulikkusega patsientidel soovitatakse ravi reniin-angiotensiinsüsteemi inhibeerimiseks AKE inhibiitorite (A taseme tõendus), ARBide (A taseme tõendus), või ARNIga (B-R taseme tõendus) koos tõenduspõhiste beetablokaatorite, ja valitud patsientidel aldosterooni antagonistidega vähendamaks haigestumust ja suremust (tugev soovitus) uuendatud soovitus
- Asjakohastel valitud säilunud väljutusfunktsiooniga patsientidel (EF ≥45%, kõrgenenud BNP tase või hospitaliseerimine südamepuudulikkuse tõttu 1 a jooksul, eGFR >30 mL/min, kreatiniin <2.5 mg/dL, ja K <5.0 mEq/L), võib kaaluda aldosterooni retseptori antagonisti kasutamist hospitaliseerimiste vähendamiseks. (Tõenduse tase B-R, nõrk soovitus) uuendatud soovitus, mis kajastab viimaseid RCT
Annustamine:
Algannus Maksimumannus Keskmine annus ravimuuringutes Viide
Spironolactone 12.5–25 mg x 1 25 mg x 1 v 2 26 mg x 1 (Pitt B, 1999) 
Eplerenone 25 mg x 1 50 mg x 1 42.6 mg x 1 (Pitt B, 2003)
 
Töörühm pidas antud kliinilist küsimust prioriteetseks. Tegemist on olulise ravimirühmaga, mida soovitatakse kõigis südamepuudulikkuse ravijuhendites vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsiooniga kroonilise südamepuudulikkusega täiskasvanud patsientidele lisaks AKEI/ARB-idele ja beetablokaatorile, kui nad on jätkuvalt sümptomaatilised.

Soovitud mõju

Kui suur on eeldatav soovitud mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Tühine

Väike

keskmine

Suur

Varieerub

Ei oska öelda

Tõendus põhineb ühel metanalüüsil ja ühel randomiseeritud kontrolluuringul.


1. Berbenetz (Berbenetz NM, 2016) süstemaatilisse ülevaatesse ja metaanalüüsi kaasati 11 RCTd, mis sisaldasid 12294 vähenenud väljutusfraktsiooniga südamepuudulikkusega patsiendi andmeid. Uuringutes kasutati nii mitteselektiivseid (kanrenoon 25 mg /die, 1 uuring N=215 Boccanelli 2009; spironolaktoon 20-25-50-100 mg/die, Akbulut 2003, Chan 2007, Cicoira 2002, Gao 2007, Pitt 1999, Pitt 2013, Vizzardi 2014) kui selektiivseid (eplerenoon 25-50 mg/die, Zannad 2011, Pitt 2003, Udelson 2010 ) MRAsid. MRA kasutust võrreldi kas platseeboga või ravimi mitteandmisega. Keskmine jälgimisaeg uuringutes oli 15 kuud.

MRA kasutamine vähendas kardiovaskulaarsuremust võrreldes kontrollrühmaga (RR 0.79, 95% CI 0.73–0.86).
MRA kasutamine vähendas üldsuremust võrreldes kontrollrühmaga (RR 0.81, 95% CI 0.75–0.87).
MRA kasutamne vähendas hospitaliseerimisi kardovaskulaarhaiguste tõttu võrreldes kontrollrühmaga (RR 0.76, 95% CI 0.64–0.90)

2. Cicoira et al (Cicoira M, 2002) randomiseeritud kontrolluuringusse kaasati 106 KSP patsienti (LVEF < 45%): ravirühma (n = 54) ja kontrollrühma (n =52), ning neid jälgiti 12 kuud. Ravirühmas alustati ravi spiroonolaktooniga 25 mg x 1 ja normis K ning kreatiniini taseme korral tiitriti see 50 mg-ni x 1. Hüperkaleemia tekke korral alandati doosi 12.5 mg x 1 või ravi lõpetati.

Maksimaalne hapnikutarbimine kasvas 50 mg spiroonolaktooni tarvitanutel (efekt esitatud joonisel) , samal ajal kui kontrollrühmas see vähenes (spiroonolaktooni rühm 17.7 +/- 5.2 -> 18.5 +/- 5.9 ml/min/kg vs. kontrollrühm 19.1 +/- 5.6 -> 17.9 +/- 5.3 ml/min/kg; p = 0.01).


Mineralokortikoidide antagonistid (MRA) vähendavad HFrEF patsientidel üld- ja kardiovaskulaarsuremust ning hospitaliseerimise riski. Mineralokortikoidide antagonistide kasutamisega kaasneb hüperkaleemia risk, seda eriti kooskasutamisel teiste hüperkaleemiat soodustavate ravimitega (AKEI/ARB-id). Mitteselektiivsed MRA-d võivad põhjustada günekomastiat. Töörühm pidas MRA-de kasutamisega kaasnevat kasu suureks

Soovimatu mõju

Kui suur on eeldatav soovimatu mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Suur

keskmine

Väike

Tühine

Varieerub

Ei oska öelda

Bebenetz (Berbenetz NM, 2016) metaanalüüs:
MRA kasutamine suurendas hüperkaleemia teket võrreldes kontrollrühmaga (RR 2.01, 95% CI 1.65–2.45).
Mitteselektiivsete MRAde kasutamine suurendas günekomastia teket võrreldes kontrollrühmaga (RR 7.37, 95% CI 4.42–12.30).
Selektiivsete MRAde korral günekomastia esinemine ei erinenud võrdluses kontrollrühmaga (RR 0.74, 95% CI 0.43–1.27,).
Günekomastia metaanalüüsides olid koos nii vähenenud kui säilunud väljutusfraktsiooniga patsiendid.
MRA määramisel tuleb arvestada hüperkaleemia riski ja tagada patsiendile korrektne intervall-jälgimine (eGFR ja K+). Neerufunktsiooni ja elektrolüütide tasakaalu tuleb hinnata juba enne ravi alustamist MRA-ga.

Tõendatuse kindlus

Kui kindel võib kokkuvõttes olla sekkumise mõju tõendatuses?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Berbenetz (Berbenetz NM, 2016) metaanalüüsides esines potentsiaalne nihete risk kuna Akbulut 2003, Cicoira 2002, Chan 2007 ja Pitt 2013 uuringutes oli uuritavate rühmadesse jaotamine puudulikult kirjeldatud ning Akbulut 2003 ja Vizzardi 2014 uuringutes toimus ühekordne pimendamine. Günekomastia analüüsis ei kasutatud Edwards 2009 ja Deswal 2011 uuringutes intention to treat analüüsi. Seega on metaanalüüside andmetel kardiovaskulaarsuremuse, üldsuremuse ja hüperkaleemia tõenduse kvaliteet mõõdukas, kardiovaskulaarhospitaliseerimise tõenduse kvaliteet madal lisaks veel tulemuste heterogeensuse tõttu. Günekomastia tõendatuse aste mitteselektiivsete MRAde korral oli madal lisaks potentsiaalsete nihete riski tõttu ka tulemuste kaudsuse tõttu (analüüsis koos nii säilunud kui vähenenud väljutusfraktsiooniga patsiendid), selektiivsete MRAde korral lisaks eelnevale ka tulemuste ebatäpsuse tõttu.
Olulsimas spiroonolaktooni uuringus RALES (Pitt 1999) ei kasutatud beetablokaatoreid, seega võib MRA efekt olla üle hinnatud.

Maksimaalse hapnikutarbimise tõendatuse aste on mõõdukas kuna Cicoira 2002 uuringus esines potentsiaalne nihke risk uuritavate rühmadesse jaotamise puuduliku kirjelduse tõttu.
Töörühma hinnangul võib tõendatuse astet kasu ja kahju suhtes hinnata mõõdukaks.

Väärtushinnangud

Kas see, kuivõrd inimesed (inimeste erinevad alarühmad) peamisi tulemusi väärtustavad, varieerub või kui ebakindlad me nende hinnangutes oleme?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

oluline ebakindlus või varieeruvus

võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus

oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub

oluline ebakindlus või varieeruvus puudub

Konkreetseid uuringuid ei leitud.
Südamepuudulikkusega patsiendid hindavad elukvaliteeti kõrgemalt (61% vastanutest) kui pikaealisust. Tervishoiutöötajatega võrredes on patsientide jaoks olulisemad funktsionaalne võimekus ja kõrvaltoimete esinemine ning vähem olulised hospitaliseerimine ja suremus. (Kraai IH, 2013)
Töörühma hinnangul ei esine tervishoiutöötajate ja patsientide vahel suuri erinevusi väärtushinnangutes tulemusnäitajate osas.

Mõjude tasakaal

Kas sekkumise soovitud ja soovimatu mõju vahekord viitab sekkumise või võrdlus(tegevuse) ülekaalule?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

Ei oska öelda

MRA kasutamine vähendas kardiovaskulaarsuremust 21%, üldsuremust 19%, ja hospitaliseerimisi kardovaskulaarhaiguste tõttu 24% võrra.
Samas tõstis MRA kasutamine hüperkaleemia ja mitteselektiivisete MRAde kasutamise korral günekomastia esinemist.
Kliinilistes uuringutes esines hüperkaleemiat 2 - 11.8% MRA kasutajatest, kuid RALES, EPHESUS ja EMPHASIS-HF uuringus ei surnud keegi hüperkaleemia tõttu. RALES uuringutes tekkis günekomastia või rindade õrnus 10% spironolaktooni grupi meestel. EPHESUS ja EMPHASIS-HF uuringutes tekkis günekomastia 0,5% ja 0,7% eplerenooni grupi meestel (Zannad F, 2012). Hüperkaleemia esinemise riski saab vähendada MRA madalas doosis alustamisega ning regulaarse K ja neerunäitajate kontrolliga. Günekomastia tekkel on võimalik üle minna selektiivse MRA kasutamisele.
Kliiniline kasu suremuse ja hospitaliseerimiste vähenemisest kaalub üles hüperkaleemia ja günekomastia potentsiaalse tekke.

Spironolaktoon on vastunäidustatud järgmiste seisundite või haiguste korral:
- ülitundlikkus toimeaine suhtes;
- hüperkaleemia;
- hüponatreemia;
- äge neerupuudulikkus;
- raske neerupuudulikkus;
- anuuria;
- rasedus ning rinnaga toitmine;
- Addisoni tõbi;


Eplerenooni vastunäidustused:
- Ülitundlikkus toimeaine suhtes.
- Patsiendid, kellel ravi alustamisel on seerumi kaaliumisisaldus >5,0 mmol/l.
- Raske neerupuudulikkusega patsiendid (eGFR <30 ml minutis 1,73 m2 kohta).
- Raske maksapuudulikkusega patsiendid (Child-Pugh’ klass C).
- Kaaliumisäästvaid diureetikume või CYP3A4 tugevaid inhibiitoreid (nt itrakonasool, ketokonasool, ritonaviir, nelfinaviir, klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon) saavad patsiendid.

Vajaminevad ressursid

Kui suur on ressursivajadus (kulud)?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

suur kulu

keskmine kulu

mittearvestatav kulu ja sääst

keskmine sääst

suur sääst

Varieerub

Ei oska öelda

Ravijuhendites soovitatakse spironolaktooni ja eplerenooni.
Eestis on südamepuudulikkuse näidustusega registreeritud nii spiroonolaktoon kui eplerenoon.
Spironolaktoon on Eestis südamepuudulikkuse diagnoosiga (I50) soodusravimite loetelus 75/90% soodustusega. Soodustus puudub eplerenoonil.
Juhul kui ravi toimub spironolaktooniga, mis on juba soodusravimite loetelus ja millel on geneerilisi ravimvorme, siis ei ole täiendavat ressursikulu ravikindlustuse eelarvele ette näha. Juhul kui nt günekomastiaga patsientidele soovitada eplerenooni ja see lisada soodusravimite loetellu, on teatud lisakulu ravikindlustuse eelarvele olemas, kuid selle ulatust on raske hinnata. Eplerenoon ei ole patendialune ravim ja sellel peaksid geneerilised vormid olemas olema.

Ressursivajadus varieerub sõltuvalt toimeainest. Näiteks eplerenoon ei kuulu Eestis soodustingimustel väljakirjutatavate ravimite hulka, seega selle ravimi kasutamisega võib kaasneda oluline rahaline kulu patsiendile. Juhul kui ravi toimub spironolaktooniga, mis on juba soodusravimite loetelus, siis ei ole täiendavat ressursikulu ravikindlustuse eelarvele ette näha. Kulusid suurendab ka vajadus teostada intervall-monitooring, sagedasemat jälgimist vajavad kõrge hüperkaleemia riskiga HFrEF patsiendid: eakad, neerupuudulikkuse ja kaasuva diabeediga patsiendid.

Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Milline on ressursivajaduse (kulude) tõendatusse aste?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Juhul kui ravi toimub spironolaktooniga, mis on juba soodusravimite loetelus ja millel on geneerilisi ravimvorme, siis ei ole täiendavat ressursikulu ravikindlustuse eelarvele ette näha. Juhul kui nt günekomastiaga patsientidele soovitada eplerenooni ja see lisada soodusravimite loetellu, on teatud lisakulu ravikindlustuse eelarvele olemas, kuid selle ulatust on raske hinnata.

Kulutõhusus

Kas sekkumise kulutõhusus soosib sekkumist või võrdlust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

kaasatud uuringud puuduvad

RALES uuringu patsientidel läbi viidud kuluefektiivuse uuring näitas et spiroonolaktooni lisamine optimaalsele südamepuudulikkuse ravile oli kliinliselt efektiivne, kulu lisandunud eluaasta kohta oli £291. Erinevates tundlikkuse analüüsides varieerus kulu lisandunud eluaasta kohta £193 kuni £710. (Tilson L, 2003)

EMPHASIS-HF uuringu andmetel leiti et eplerenooni lisamisel optimaalsele vähenenud väljutusfraktsiooniga patsientide südamepuudulikkuse ravile ICER = £3,520 lisandunud QALY kohta. Eplerenoon jäi kuluefektiivseks enamikus tundlikkuse analüüsides, vaid 2 stsenaarumi korral ICER = £20,730 ja £20,101 lisandunud QALY kohta. (Lee D, 2014)
Spironolaktooni lisamisega raviskeemile kaasneb väike lisakulu, samas arvestades hospitaliseerimise sageduse vähenemist, on tõenäoliselt tegemist kuluefektiivse sekkumisega

Võrdsed võimalused

Kuivõrd sekkumine mõjutab tervisevõimaluste võrdsust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

vähendab võrdsust

tõenäoliselt vähendab võrdsust

tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust

tõenäoliselt suurendab võrdsust

suurendab võrdsust

Varieerub

Ei oska öelda

MRAde katmata ravivajadus oli 16,8 % patsientidest. 83% südamepuudulikkusega patsientidest sai ≥50 % ravijuhendistes soovitatud MRA eesmärkdoosidest. Vanemaealised, naissoost ja kaasuvate haigustega (sh neerupuudulikkus) patsiendid said väiksema tõenäosusega ravijuhendistes soovitatud optimaalset ravi. Tugeva soovituse olemasolul on tõenäoline, et enamatele südamepuudulkkusega patsientidele soovitatakse MRAsid. (Chin KL, 2016)

Kuigi MRA tõstab hüperkaleemia riski, ületab MRAde kasu kardiovaskulaarsete tulemuste ja suremuse vähendamisel seda ka alanenud neerufunktsiooni korral (eGFR vahemikus 30 - 60 mL/min/1.73 m. (Khan MS, 2020)
Eplerenooni ei müüda hetkel kõikides apteekides, seega ravimi kättesaamine võib olla raskendatud. Samuti võib eplerenoon olla kättesaamatu hinnatundlikele patsientidele.

Vastuvõetavus

Kas sekkumine on huvitatud osapooltele vastuvõetav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Spiroonolaktoon on laialt kasutatav ja selle kõrvaltoimed on teada. Vastunäidustuste puudumisel võiks ravim olla enamikule patsientidele vastuvõetav. Günekomastia tekkel võivad osad meespatsiendid ravi katkestada, sest üleminek eplerenoonile on kallis ja ravim ei ole Eestis laialdaselt kättesaadav.
RALES uuringus katkestas ravikõrvaltomete tõttu 8% spiroonolaktooni gruppi randomiseeritud patsientidest (Pitt B, 1999). EMPHASIS-HF uuringus katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu 13,8% eplerenooni rühma randomiseeritud patsentidest (Zannad F, 2011).
Spironolaktoon on laialt kasutatav ja selle kõrvaltoimed on teada. Günekomastia tekkel võivad osad patsiendid ravi katkestada. Valulikku mastodüüniat ravi foonil spironolaktooniga esineb ka naistel. Günekomastia tekkimisel saab üle minna ravile eplerenooniga. Töörühma hinnangul on tegemist vastuvõetava sekkumisega.

Teostatavus

Kas sekkumine on teostatav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Eestis on südamepuudulikkuse näidustusega registreeritud nii spiroonolaktoon kui eplerenoon.
Spiroonolaktoon on Eestis südamepuudulikkuse diagnoosiga (I50) soodusravimite loetelus 75/90% soodustusega.

Töörühma hinnangul on ravi MRA-dega kergesti rakendatav, sest spironolaktoonile on olemas soodustus ning ravim on laialt kasutusel.

Hinnangute kokkuvõte

Hinnang
Probleem

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda
Soovitud mõju

Tühine

Väike

keskmine

Suur

Varieerub

Ei oska öelda
Soovimatu mõju

Suur

keskmine

Väike

Tühine

Varieerub

Ei oska öelda
Tõendatuse kindlus

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad
Väärtushinnangud

oluline ebakindlus või varieeruvus

võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus

oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub

oluline ebakindlus või varieeruvus puudub
Mõjude tasakaal

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

Ei oska öelda
Vajaminevad ressursid

suur kulu

keskmine kulu

mittearvestatav kulu ja sääst

keskmine sääst

suur sääst

Varieerub

Ei oska öelda
Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad
Kulutõhusus

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

kaasatud uuringud puuduvad
Võrdsed võimalused

vähendab võrdsust

tõenäoliselt vähendab võrdsust

tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust

tõenäoliselt suurendab võrdsust

suurendab võrdsust

Varieerub

Ei oska öelda
Vastuvõetavus

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda
Teostatavus

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Soovituse tüüp

Tugev soovitus teha

●

Kokkuvõte

Soovitus
29. Kõigile vasaku vatsakese vähenenud väljutusfraktsiooniga sümptomaatilistele (NYHA II–IV funktsionaalne klass) kroonilise südamepuudulikkusega täiskasvanud patsientidele, kellel ei ole vastunäidustusi, määrake parema ravitulemuse saamiseks mineralokortikoidide retseptorite antagonist (MRA).

Tugev positiivne soovitus, keskmine tõendatuse aste

Kaalutlused alamrühmade osas

Rakenduskaalutlused

1. Oleks optimaalne, kui nii spironolaktoon kui eplerenoon oleksid soodusravimitena registreeritud HFrEF-patsientide ravis. ...... selts haigekassale ettepaneku eplerenooni lisamiseks soodusravimite nimekirja.
2. Algoritm (lisa): MRA ravil olevate patsientide jälgimise skeem (MRA ravi juhtime algoritm), kellele ja millega alustada, mis intervalliga järgida (Tiina saadab algoritmi).
3. Ravimite tabel (doosid, vastunäidustused, suhtelised vastunäifdustused).

Jälgimine ja hindamine
1. MRA-de kasutamine SP-ga patsientidel, kellel ei ole vastunäidustusi
2. Vastunäidustuste korral MRA-de väljakirjutamine

Edasiste/täpsustavate uuringute vajadus

Kasutatud kirjandus

1. Mineralocorticoid receptor antagonists for heart failure: systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord; 2016

2. Mineralocorticoid receptor antagonists for heart failure with reduced ejection fraction: integrating evidence into clinical practice. Eur Heart J.; 2012

3. Cost-effectiveness of eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. Heart; 2014

4. 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Optimization of Heart Failure Treatment: Answers to 10 Pivotal Issues About Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol; 2017

5. Long-term, dose-dependent effects of spironolactone on left ventricular function and exercise tolerance in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol; 2002

6. National Institute for Health and Care Excellence. Chronic heart failure in adults: diagnosis and management [NG106]. 2018

7. Efficacy and Safety of Mineralocorticoid Receptor Antagonists in Patients With Heart Failure and Chronic Kidney Disease. Am J Cardiol; 2020

8. Cost-effectiveness of spironolactone in patients with severe heart failure. Irish Journal of Medical Science; 2003

9. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med; 2011

10. Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction.. N Engl J Med; 2003

11. SIGN 147. Management of chronic heart failure. 2016

12. National Heart Foundation of Australia and Cardiac Society of Australia and New Zealand: Guidelines for the Prevention, Detection, and Management of Heart Failure in Australia 2018. Heart Lung Circ; 2018

13. Preferences of heart failure patients in daily clinical practice: quality of life or longevity?. Eur J Heart Fail; 2013

14. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC.. Eur J Heart Fail.; 2016

15. The treatment gap in patients with chronic systolic heart failure: A systematic review of evidence-based prescribing in practice. Heart failure reviews. Heart failure reviews; 2016

16. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med; 1999