Määramine
ProbleemKas probleem on prioriteetne? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Migreenide ravimine võib olla nii hoogu katkestav kui profülaktiline. Hoogu katkestav ravi pakub patsiendile ägeda peavalu sümptomite leevendamist, kuid profülaktilise ravi eesmärgiks on vähendada peavaluhoogude sagedust või tõsidust pikema ajaperioodi jooksul. Peavalude prüfolaktiliseks raviks on saadaval erinevad ravimid, mille valik sõltub patsiendi eelistusest, ravimi hinnast ja kõrvaltoimetest. Järgnev küsimus püüab lahendada probleemi, kas migreeni profülaktiliseks raviks esmavalikuna peaks kasutama beetablokaatoreid (propranolool, metoprolool, atenolool) või tritsüklilisi antidepressante (amitriptüliin, nortriptüliin) või antikonvulsante (topiramaat) või mitte midagi. (Jackson et al., 2015) Koostatava ravijuhendi (RJ) jaoks kaardistati ja hinnati AGREE II instumendiga 12 Euroopa- või rahvusvahelise erialaorganisatsiooni poolt koostatud ravijuhendit, millest kaasati Eesti ravijuhendi töösse 5: 1. National Institute for Health and Care Excellence (uuendatud 2021). Headaches in over 12s: diagnosis and management; 2. European Headache Federation (2019). European headache federation guideline on the use of monoclonal antibodies acting on the calcitonin gene related peptide or its receptor for migraine prevention; 3. Bendtsen et al (2018). Guideline on the use of onabotulinumtoxinA in chronic migraine: a consensus statement from the European Headache Federation; 4. Simpson et al (2016). Practice guideline update summary: Botulinum neurotoxin for the treatment of blepharospasm, cervical dystonia, adult spasticity, and headache: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology; 5. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (2018). Pharmacological management of migraine). Küsimust oli käsitletud ravijuhendites NICE (2012) ja SIGN (2018). |
- |
Soovitud mõjuKui suur on eeldatav soovitud mõju? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Kaasatud ravijuhenditest käsitlesid küsimust NICE ja SIGN.
Ravijuhendisse kaasati episoodilise migreeni küsimuse alla 4 metaanalüüsi/võrdlusuuringut ja võeti üle GRADE-tabelid NICE-st. Jackson (2015) “A Comparative Effectiveness Meta-Analysis of Drugs for the Prophylaxis of Migraine Headache” uuringusse olid kaasatud nii episoodilise kui kroonilise migreeniga patsiendid ja tulemusnäitajad olid vastavalt migreenitüübile eraldatud. Peamiseks tulemusnäitajaks oli peavalude arv kuus.
Beeta-blokaatoritest olid peavalude arvu vähendamisel kuus võrreldes platseeboga positiivse efektiga atenolool (SMD -2,2 95%CI -3,7 kuni -0,67), metoprolool (peavalu/kuus -0,94 95%CI -1,4 kuni -0,42) ja propranolool (peavalu/kuus -1,3 95%CI -2,0 kuni -0,62). Topiramaat oli efektiivsem kui platseebo kõikide uuritud dooside juures: 50mg (peavalu/kuus -2,3 95%CI -4,4 kuni -0,23), 100mg (peavalu/kuus -1,3 95%CI -2,2 kuni -0,43) ja 200mg (peavalu/kuus -1,5 95%CI -1,9 kuni -1,1). Tritsüklilistest antidepressantidest oli uuringusse kaasatud amitriptüliin, mis võrdluses platseeboga oli efektiivsem peavalupäevade arvu vähendamise osas (SMD -0,57 95%CI -0,92 kuni -0,23).
Järgmise tulemusnäitajana uuriti, kuidas mõjutavad ravimid paranemist episoodilise migreeni peavaludes 50% võrra. Kõigil kaasatud ravimitest (topiramaat, propranolool, metoprolool, amitriüptüliin) oli parem efekt, kui platseebol. Kaasatud ravimitest oli võrreldes platseeboga kõige parem efekt topiramaadil (RR 2,4 95%CI 1,3 kuni 4,2) ja kõige väiksem efekt amitriptüliinil (RR 1,1 95%CI 0,6 kuni 2,0).
Ravimrühmade omavahelises võrdluses hinnati peavalupäevade arvu vähenemist. Amitriptüliini võrdluses topiramaadiga ja propranolooliga ei olnud ravimirühmade vahel olulist erinevust. Propranolooni võrdluses atenolooli, metoprolooli ja topiramaadiga ei esinenud samuti statistiliselt olulist erinevust.
Teostati ka metaanalüüs, kus võrreldi topiramaati, atenolooli, metoprolooli, propranolooli ja amitriütpliini platseeboga. Tulemusnäitajaks, mida hinnati oli peavalupäevade arv kuus. Selgus, et amitriptüliin oli võrreldes platseeboga efektiivsem, kui propranolool ja topiramaat (SMD -0,87 95%CI -1,25 kuni -0,48). Atenolooli (SMD -0,50 95%CI -0,79 kuni -0,22) ja metoprolooliga (SMD -0,55 95%CI -0,79 kuni -0,39) võrreldes oli amitriptüliini efektiivsus platseebovõrdluses sama. Linde (2013) “Topiramate for the prophylaxis of episodic migraine in adults” uuris kuidas mõjutab topiramaat võrreldes platseeboga peavalude sagedust ja ravile reageerimist. episoodilise migreeniga patsientidel. Peavalude sageduse hindamiseks kaasati 9 uuringut, mis näitasid, et topiramaadirühmas oli peavalude vähenemine märkimisväärne (MD -1,20 95%CI -1,59 kuni -0,80). Ravile reageerimise (≥ 50% vähenemine peavalude sageduses) hindamiseks kaasati 9 uuringut, millest selgus, et topiramaadirühmas on 2 korda tõenäolisem kogeda peavalude sageduse vähenemist (RR 2,02 95% CI 1,57 kuni 2,60). He (2017) “Unveiling the relative efficacy, safety and tolerability of prophylactic medications for migraine: pairwise and network-meta analysis” uuringusse kaasati nii episoodilise kui kroonilise migreeniga patsiendid ning peamiselt teostati ravimitevahelisi võrdlusi ja platseebovõrdlusi. Kõik tulemusnäitajad tuli tõenduse kaudsuse osas 1 võrra alla hinnata, kuna polnud täpsustatud, kas tegemist episoodilise või kroonilise migreeniga patsientidega.
Topiramaadi võrdluses platseeboga ilmnesid statistiliselt olulised tulemused topiramaadi kasuks tulemusnäitajate osas nagu peavalupäevade arv kuus (MD -0,28 95%CI -0,53 kuni -0,03), peavalude sagedus (MD -0,31 95%CI -0,45 kuni -0,17), ≥ 50% peavaluhoogude vähenemine (OR 2,33 95%CI 1,58 kuni 3,42). Topiramaadirühmas esines aga võrreldes platseeboga rohkem kõrvaltoimeid (OR 1,35 95%CI 1,06 kuni 1,73).
Propranolooli võrdluses platseeboga esines statistiliselt oluline tulemus peavalupäevade arvu osas (MD -0,29 95%CI -0,49 kuni -0,09). Negatiivse tulemusena esines propranolooli rühmas rohkem kõrvaltoimeid (OR 2,02 95%CI 1,05 kuni 4,08).
Amitriptüliini võrdluses esines võrreldes platseeboga oluline negatiivne tulemus kõrvaltoimete osas (OR 2,20 95%CI 1,04 kuni 4,66). Topiramaadi võrdluses amitriptüliiniga statistiliselt olulisi tulemusi ei selgunud.
Topiramaadi võrdluses propranolooliga esines statistiliselt oluline tulemus kõrvaltoimete osas (OR 0,57 95%CI 0,36 kuni 0,90). Jackson (2019) “Beta-blockers for the prevention of headache in adults, a systematic review and meta-analysis” uuringusse olid kaasatud nii episoodilise kui kroonilise migreeniga patsiendid, kuid olulised tulemusnäitajad kajastasid episoodilise migreeniga patsiente. Teostati nii platseebovõrdlusi, ravimitevahelisi võrldusi kui ka metaanalüüs. Metaanalüüsis võrreldi propranolooli platseeboga, platseebot metoprolooliga ja propranolooli metoprolooliga. Tulemusnäitaja, mida hinnati, oli peavalupäevade arv. Propranolooli võrdluses platseeboga oli propranolool efektiivsem (MD -1,3 95%CI -1,7 kuni -0,94). Platseebo võrdluses metoprolooliga oli metoprolool efektiivsem (MD 0,94 95%CI 0,36 kuni 1,5). Propranolooli ja metoprolooli omavahelises võrdluses olulist tulemust ei esinenud. Platseebovõrdluses võrreldi propranolooli, metoprolooli ja atenolooli platseeboga. Peamine tulemusnäitaja, mida hinnati, oli peavalude arvu vähenemine kuus. Propranolool ja metoprolool olid mõlemad efektiivsemad kui platseebo (propranolooli korral peavalu/kuus -1,20 95%CI -1,8 kuni -0,60, metoprolooli korral peavalu/kuus -0,86 95%CI -1,38 kuni -0,34). Atenolool võrdluses platseeboga efekt ei omanud (peavalu/kuus -0,80 95%CI -1,9 kuni 0,31).
Teiseste tulemusnäitajate osas olid nii propranolool (RR 1,4 95%CI 1,1 kuni 1,8), metoprolool (RR 1,7 95%CI 1,0 kuni 2,9) kui atenolool (RR 1,8 95%CI 1,0 kuni 3,2) olid efektiivsed peavalude vähendamises 50% võrra võrreldes platseeboga. Nii metoproloolil kui propranoloolil oli võrreldes platseeboga positiivne efekt vähendamaks valuvaigistite kasutamist (metoprolool MD -4,0 95%CI -7,5 kuni -0,48 ja propranolool MD -2,1 95%CI -3,2 kuni -0,95). Nii metoprolool kui propranolool vähendasid võrreldes platseeboga nii peavalude tõsidust/raskust (metoprolool SMD -0,53 95%CI -0,71 kuni -0,14 ja propranolool SMD -0,51 95%CI -0,76 kuni -0,26) kui peavalude kestust tundides (propranolool MD -1,6 95%CI -3,0 kuni -0,11 ja metoprolool MD -2,0 95%CI -3,7 kuni -0,26). Ravimrühmade omavahelises võrdluses võrreldi propranolooli metoprolooli, atenolooli, nortrüptiliini ja topiramaadiga erinevate tulemusnäitajate osas. Tulemusnäitajad, mida hinnati, olid peavalude sagedus, peavalupäevade arv, episoodiliste peavalude 50% vähenemine, hooravimi kasutamine, peavalude tõsidus/raskus ja peavalude kestvus. Mitte üheski võrdluses ei esinenud propranolooli ja teiste preparaatide vahel statistiliselt olulist erinevust. NICE kaasas topiramaadi võrdlusesse platseeboga 6 uuringut. Oluline kliiniline efekt oli tulemusnäitaja osas ravile allumine (RR 1,56 95% CI 1,27 kuni 1,91). Muude tulemusnäitajate osas nagu muutus migreenipäevades (MD -1,03 95%CI -1,36 kuni -0,7), muutus migreeni sageduses (MD -0,71 95%CI -1,03 kuni -0,4), peavaluspetsiifiline elukvaliteet (MIDAS skoor MD -8,05 95%CI -14,42 kuni -1,68) ja hooravimi kasutamine (MD -0,76 95%CI -1,1 kuni -0,43) oli topiramaadil küll parem efektiivsus, kui platseebol, kuid efekt ei olnud kliiniliselt piisavalt oluline. Kõrvaltoimete osas oli topiramaadil küll parem efekt võrreldes platseeboga (RR 0,63 95%CI 0,15 kuni 2,6), kuid võrdlus oli madala kvaliteediga ja puudus kindlus tulemuste osas. Migreeni intensiivsuse osas ei olnud ravimrühmade kasutamise vahel erinevust. Beeta-blokaatorite võrdlusesse platseeboga kaasati 4 uuringut. Beeta-blokaatorite võrdluses platseeboga selgus, et beeta-blokaatoritel võib olla kliiniliselt parem efektiivsus kui platseebol tulemusnäitaja ravile allumine (responder rate) osas (RR 1,95 95%CI 1,24 kuni 3,09). Migreenipäevade arvu muutuse hindamisel oli beeta-blokaatoritel suurem efekt kui platseebol (MD -0,8 95%CI -1,48 kuni -0,12), kuid efekt on liiga väike, et olla kliiniliselt oluline. 3 uuringut kaasati hindamaks muutust migreeni sageduses, kus selgus, et beeta-blokaatoritel on parem efektiivsus, kui platseebol (MD -1,37 95%CI -1,69 kuni -1,04). Peavaluspetsiifilise elukvaliteeti (MSQL skoor) osas ei olnud beeta-blokaatorite ja platseebo vahel erinevust (MD 0 95%CI -0,93 kuni 0,93). Beeta-blokaatorite võrdlust topiramaadiga kajastas 1 uuring. Beeta-blokaatorite võrdluses topiramaadiga ei olnud olulist tulemust ravirühmade vahel ravile allumise (responder rate, RR 0,85 95%CI 0,62 kuni 1,17), migreenipäevade arvu muutuse (MD 0,35 95%CI -0,25 kuni 0,95), migreeni sageduse (MD 0,25 95%CI -0,26 kuni 0,76) ja hooravimi kasutamise (MD 0,4 95%CI -0,1 kui 0,9) osas.
|
topiramaat, amitrüptiliin, propanolool mõju pigem suur metoprolool, atenolool, nortrüptiliin pigem keskmine |
Soovimatu mõjuKui suur on eeldatav soovimatu mõju? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Soovimatu mõju esines uuringus He (2017) “Unveiling the relative efficacy, safety and tolerability of prophylactic medications for migraine: pairwise and network-meta analysis” kõrvaltoimete osas. Topiramaadirühmas esines võrreldes platseeboga rohkem kõrvaltoimeid (OR 1,35 95%CI 1,06 kuni 1,73). Propranolooli võrdluses platseeboga esines negatiivse tulemusena propranolooli rühmas rohkem kõrvaltoimeid (OR 2,02 95%CI 1,05 kuni 4,08). Amitriptüliini võrdluses esines võrreldes platseeboga oluline negatiivne tulemus kõrvaltoimete osas (OR 2,20 95%CI 1,04 kuni 4,66). |
probleemiks halb taluvus terapeutilistes annustes tänu erinevatele kõrvaltoimetele. Ravi katkestamise põhjused profofülaktilises ravis - teema kohta eraldi uuringud. Mark mäletab: keskelt läbi 50% katkestava dravi (valdavalt kõrvaltoimed, vähesed efekti puudumise tõttu). |
Tõendatuse kindlusKui kindel võib kokkuvõttes olla sekkumise mõju tõendatuses? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Tõendatuse aste varieerub väga madalast mõõdukani (keskmine). |
- |
VäärtushinnangudKas see, kuivõrd inimesed (inimeste erinevad alarühmad) peamisi tulemusi väärtustavad, varieerub või kui ebakindlad me nende hinnangutes oleme? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Eraldi süstemaatilist otsingut väärtushinnangute väljaselgitamiseks ei teostatud. |
Pt esindaja: osadel esineb kõhklusi igapäevases ravimite võtmises, samuti eelarvamusi antidepressantide võtmisel, esineb palju kõrvaltoimeid. Psühholoog: patsiendid kõhklevad profülaktilise ravi osas, eriti kuna tegemist muude haiguste raviks kasutatavate ravimitega (nt antidepressandid, antikonvulsandid) + pikk kõrvaltoimete nimekiri. Patsientide teadlikkus madal, aravavad et valu ravitakse valuvaigistitega. Peavaluraviõde: Patsiendile peaks rohkem seletama valu mehhanismi ja kuidas ravimid seda mõjutavad. Arstil pole tihti piisavalt ajalist ressurssi patsiendi käsitluseks. Apteekreid vaja koolitada et ei tekiks arusaamatusi ravi näidustuse osas. |
Mõjude tasakaalKas sekkumise soovitud ja soovimatu mõju vahekord viitab sekkumise või võrdlus(tegevuse) ülekaalule? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Kuna peamiseks eesmärgiks on siiski vähendada migreeni esinemissagedust, intensiivsust ja migreenipäevade arvu, võiks soovitud ja soovimatu mõju vahekord viidata pigem sekkumise ülekaalule. Soovimatu mõju nagu kõrvaltoimete esinemine ei kaalu üle sekkumise soovitud mõju. |
- |
Vajaminevad ressursidKui suur on ressursivajadus (kulud)? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
EHK andmepäring |
Puudub ajaline resurss arsti vastuvõtul patsiendi käsitluseks. UK-s näitas uuring et ainul 4% peavalupatsientidest sai abi. Eestis 17,7% täiskasvanud elanikkonnast kannatab migreeni käes. Spetsialistide puudus (sh neuroloogid, psühholoogid, õed). Suur dilemma abi kvantiteedi ja kvaliteedi vahel. Spetsialistide puudus + ajalise resursi puudus per patsient. 1 III. astme keskus (SA TÜK), 4 arsti, 3 õde, füsioterapeut, psühholoog (keegi pole täiskoormusega). Tartus Baltikumi suurim keskus. Suur vajadus I. ja II. etapi keskuste jaoks. Taanis ja UK olemas peavaludele spetsialiseeruvad perearstikekused. Kroonilise migreeniga patsient tihti töövõimetu (kaudsed kulud riigile suured). Probleem selles et peavalusid ei tunnustata kui piisavalt tugevat probleemi haiguslehe või töövõimetuse väljastamiseks. |
Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlusMilline on ressursivajaduse (kulude) tõendatusse aste? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
EHK andmepäring |
Prognoose vajaminevate spetsialistide osas ei ole tehtud. |
KulutõhususKas sekkumise kulutõhusus soosib sekkumist või võrdlust? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Kulutõhususe hindamiseks eraldi süstemaatilist otsingut ei teostatud. NICE teostanud kulutõhususe analüüsi: Network metaanalüüsist võeti informatsioon migreenipäevade arvu muutuse osas kõikide ravimite kohta. Seejärel hinnati kulusid ja QALYsid, mis on seotud iga migreenihooga (informatsioon ägeda migreeni akuutse ravimudeli alt), eeldades, et kõike kulutõhusamat hooravi (triptaan + NSAID) kasutatakse migreenihoo ajal. Kulu komponentideks arvati nii ravimite hinnad kui ka visiidid perearsti juurde. Tulemused: Keskmine hind ja QALYd iga strateegia korral on kantud järgnevasse tabelisse:  *Mida kõrgem INMB (incremental net monetary benefit - sõltub kuludest, QALYdest ja valmidusest maksta), seda kulutõhusam strateegia. Analüüsi alusel selgub, et topiramaati hinnati olevat kõige kulutõhusamaks raviks. Peegeldamaks mudeli tulemuste ebakindlust, on tulemused esitatud järgmise graafiku näol:  |
Kui profülaktikaga tuua episoodide arv maha, siis hoiab kokku migreeni episoodi ravimimisel. |
Võrdsed võimalusedKuivõrd sekkumine mõjutab tervisevõimaluste võrdsust? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Võrdseid võimalusi võib mõjutada patsiendi omaosalus ravimite maksumusest, eriti polüteraapia puhul. |
Ravimid alates 2020a. 75%/90% EHK soodustusega Mark: kõrge sagedusega episoodilise migreeniga patsientidel profülaktiliste ravimite efektiivsus parem kui kroonikutel. Kui ennetada kroonilist migreeni siis lõppkokkuvõttes see odavam. Katrin: Sage episoodiline migreen on see mida sooviks kätte saada, et ennetada MOH-i ja kroonilist migreeni. Kroonikutel juba võib MOH ka juures olla |
VastuvõetavusKas sekkumine on huvitatud osapooltele vastuvõetav? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Kõik preparaadid on suukaudsed. Küll võib aga probleemiks olla igapäevane ravimite manustamine (sh ravmkoormus) ning kõrval- ja koostoimed. Vastuvõetavust võib mõjutada ka patsiendi omaosalus ravimite maksumusest, |
Pt esindaja: üldiselt tahetakse olla valuvaba. Psühholoog: kui inimene juba ravimit võtma hakkab siis ta võtab seda edasi. Katkestamine peamiselt tänu kõrvaltoimetele. Ei ole kuulnud katkestamist tänu maksumusele (küsimuses nimetatud preparaadid). Ravi järjepidavus on üks küsimus - ravi lõppeb, ei saada uuesti spetsialisti vastuvõtule. Kui palju investeerime aega patsiendi nõustamisse, mõjutab tulemust - peavaluõdede resurssi Eestis vähe. |
TeostatavusKas sekkumine on teostatav? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Kliinilisse küsimusse kaasatud ravimrühmad ja toimeained on Eesti apteegivõrgus kättesaadavad. |
Ravi vastuvõetavus mõjutab kõige rohkem teostatavust - nt kõrvaltoimed, inimeste vähene teadlikkus (umbusklikkus). Perearstide harimine tõstab ravi efektiivsust - uuringu tulemused. Probleemne ala nii ala kui ka üleraviga |
