Guideline Development Tool

Autor(id): Minni Saapar

Küsimus:

Kontekst: Kas epilepsia diagnoosiga naisel määrata raseduse ajal ja sünnitusjärgselt antikonvulsandi verekontsentratsioon või mitte määrata, et vähendada epileptiliste hoogude tekke tõenäosust?

Bibliograafia:

Tõendatuse astme hinnang	Uuritavate arv	Mõju	Tõendatuse aste	Olulisus
Hookontrolli halvenemine: lamotrigiin (hinnatud millega:: kordaja)
6¹	jälgimisuuringud	suur^a	väike	väike	väike	puudub	Kokku kaasati 132 lamotrigiini tarbivat rasedat patsienti (nii monoteraapiaga kui polüteraapiaga). Sekkumisrühmas (TDM) oli hookontrolli halvenemise määr 0,30 (95% CI 0,21–0,41) ning kontrollrühmas (CFM) 0,73 (95% CI 0,56–0,86).	⨁◯◯◯ Väga madal	KRIITILINE
Vähemalt üks epileptiline hoog raseduse ajal: erinevad ravimid (lamotrigiin, karbamasepiin, fenütoiin, levetiratsetaam) (hinnatud millega:: %)
1²	randomiseeritud uuringud	väike	väike	väike	väike	puudub	48/127 (37.8%)	50/130 (38.5%)	šansside suhe (OR) 0.98 (0.62 kuni 1.57)	5 vähem / 1,000 ( 105 vähem kuni 111 rohkem)	⨁⨁⨁⨁ Kõrge	KRIITILINE
Lapse suured kaasasündinud malformatisoonid: erinevad ravimid (lamotrigiin, karbamasepiin, fenütoiin, levetiratsetaam) (hinnatud millega:: %)
1²	randomiseeritud uuringud	väike	väike	väike	väike	puudub	7/125 (5.6%)	8/134 (6.0%)	šansside suhe (OR) 0.66 (0.23 kuni 1.80)	19 vähem / 1,000 ( 45 vähem kuni 43 rohkem)	⨁⨁⨁⨁ Kõrge	KRIITILINE
Epilepsia kontrolli all hoidmine: erinevad ravimid (lamotrigiin, levetiratsetaam, okskarbasepiin, topiramaat, brivaratsetaam, zonisamiid või pregabaliin) (hinnatud millega:: %)
1³	randomiseeritud uuringud	väike	väike	väga suur^b	väike	puudub	38/58 (65.5%)	39/59 (66.1%)	mittehinnatav		⨁⨁◯◯ Madal	KRIITILINE
Epileptiliste hoogude sagenemine: karbamasepiin
1⁴	jälgimisuuringud	suur^c	väike	suur^d	väga suur^e	puudub	Epileptiliste hoogude sageduse hindamisse raseduse ajal kaasati 9 naist. Kogu ega vaba karbamasepiini ega kogu ega vaba karbamasepiin-epoksiid kliirensid raseduse ajal oluliselt ei muutunud ning epileptiliste hoogude sageduse suurenemine ei olnud seotud karbamasepiini kontsentratsiooni vähenemisega. Viiel naisel oli karbamasepiin-epoksiidi üldkontsentratsioon alla algtaseme ja neljal naisel oli vaba karbamasepiin-epoksiid kontsentratsioon alla algtaseme, sellele ei vastanud aga hoogude sagenemine.	⨁◯◯◯ Väga madal	KRIITILINE
Hookontrolli halvenemine: erinevad ravimid
1⁵	jälgimisuuringud	väike	väike	väga suur^f	väga suur^g	puudub	Retrospektiivses uuringus täheldati 115 epilepsiaga naise rasedust uurides antiepileptikumide kliirensi olulisi muutus lamotrigiini (p <0,001) ja levetiratsetaami (p <0,006) puhul ning märkimisväärset varieeruvust erinevate patsientide vahel. Epileptilised hood halvenesid teisel trimestril oluliselt, kui antiepileptikumi verekontsentratsioon langes >35% algtasemest. Antiepileptikumi verekontsentratsiooni ja epileptiliste hoogude vaheline seos pole lineaarne ja seda võivad mõjutada ka muud tegurid. Leiti, et 49% patsientidest olid 12 kuud enne rasestumist saavutanud hoovabaduse ning viiskümmend kaks (78,8%) nendest patsientidest säilitasid hoovabadust kogu raseduse aja. Samas ainult 20% rasestumisele eelnenud aasta jooksul epileptilise hoo saanud naistest ei esinenud raseduse ajal epileptilisi hooge. Vaadeldud 115 -st rasedusest 44 -l (38,3%) esines vähemalt ühel raseduse trimestril vähemalt üks epileptiline hoog.	⨁◯◯◯ Väga madal	KRIITILINE
Suhe sihtkontsentratsiooni (RTC): lamotrigiin
1⁶	jälgimisuuringud	suur^c	väike	suur^h	suurⁱ	puudub	Selles uuringus jälgiti 7 rasedat patsienti, kellel on eelnevalt määratud isiklik lamotrigiini sihtkontsentratsioon. Arvutati 48 lamotogriini verekontsentratsiooni RTC väärtust ning võrreldi kekmist RTC skoori kahe grupi vahel: sagenenud epileptiliste hoogudega patsiendid vs muud patsiendid. Nende gruppide keskmine RTC erines omavahel olulisel määral (p = 0.0164). Epileptiliste hoogude sagenemist esines kõige rohkematel patsientidel viiendal raseduskuul (57.1%).	⨁◯◯◯ Väga madal	KRIITILINE
Suhte sihtkontsentratsiooni (RTC): erinevad ravimid (levetiratsetaam, okskarbasepiin, topiramaat, fenütoiin, valproaat)
1⁷	jälgimisuuringud	suur^c	väike	suur^f	suurⁱ	puudub	Vaadati 15 rasedat patsienti, kes said monoteraapiat. Suurenenud epileptiliste hoogude sagedus kas esimesel, teisel, või kõigil trimestritel oli seotud antiepileptikumi verekontsentratsiooni suhtega sihtkontsetratsiooni (p < 0.05).	⨁◯◯◯ Väga madal	KRIITILINE
Ekspertarvamus
44⁸							Ravimi verekontsentratsiooni määramisel soovitatakse seda teha kahel korral enne rasestumist, et määrata baastase, millega tulevasi mõõtmistulemusi võrrelda. Doosi kohandamist raseduse ajal tuleks kaaluda kaasuvate riskitegurite korral kui ravimi verekontsentratsioon lageb 15%-25% baastasemest allapoole ning kaaluda kõigil rasedatel patsientidel, kui ravimi verekontsentratsioon langeb üle 25% baastasemest. Soovitused põhinevad farmakokineetilistel muutustel, eraldi tuuakse välja jägimise suurem võimalik kasu lamotrigiini ja levetiratsetaami puhul ja võmalik kasu puudumine karbamasepiini puhul.	-	EBAOLULINE

Tõendatuse astme hinnang

Uuritavate arv

Mõju

Tõendatuse aste

Olulisus

Uuringute arv

Uuringukavand

Nihke tõenäosus

Tõenduse ebakõla

Tõenduse kaudsus

Tõenduse ebatäpsus

Muud kaalutlused

antikonvulsandi verekontsentratsiooni määramist

mittemääramist

Suhteline
(95% CI)

Absoluutne
(95% CI)

Hookontrolli halvenemine: lamotrigiin (hinnatud millega:: kordaja)

6¹

jälgimisuuringud

suur^a

väike

puudub

Kokku kaasati 132 lamotrigiini tarbivat rasedat patsienti (nii monoteraapiaga kui polüteraapiaga). Sekkumisrühmas (TDM) oli hookontrolli halvenemise määr 0,30 (95% CI 0,21–0,41) ning kontrollrühmas (CFM) 0,73 (95% CI 0,56–0,86).

⨁◯◯◯
Väga madal

KRIITILINE

Vähemalt üks epileptiline hoog raseduse ajal: erinevad ravimid (lamotrigiin, karbamasepiin, fenütoiin, levetiratsetaam) (hinnatud millega:: %)

1²

randomiseeritud uuringud

väike

puudub

48/127 (37.8%)

50/130 (38.5%)

šansside suhe (OR) 0.98
(0.62 kuni 1.57)

5 vähem / 1,000
( 105 vähem kuni 111 rohkem)

⨁⨁⨁⨁
Kõrge

KRIITILINE

Lapse suured kaasasündinud malformatisoonid: erinevad ravimid (lamotrigiin, karbamasepiin, fenütoiin, levetiratsetaam) (hinnatud millega:: %)

1²

randomiseeritud uuringud

väike

puudub

7/125 (5.6%)

8/134 (6.0%)

šansside suhe (OR) 0.66
(0.23 kuni 1.80)

19 vähem / 1,000
( 45 vähem kuni 43 rohkem)

⨁⨁⨁⨁
Kõrge

KRIITILINE

Epilepsia kontrolli all hoidmine: erinevad ravimid (lamotrigiin, levetiratsetaam, okskarbasepiin, topiramaat, brivaratsetaam, zonisamiid või pregabaliin) (hinnatud millega:: %)

1³

randomiseeritud uuringud

väike

väga suur^b

väike

puudub

38/58 (65.5%)

39/59 (66.1%)

mittehinnatav

⨁⨁◯◯
Madal

KRIITILINE

Epileptiliste hoogude sagenemine: karbamasepiin

1⁴

jälgimisuuringud

suur^c

väike

suur^d

väga suur^e

puudub

Epileptiliste hoogude sageduse hindamisse raseduse ajal kaasati 9 naist. Kogu ega vaba karbamasepiini ega kogu ega vaba karbamasepiin-epoksiid kliirensid raseduse ajal oluliselt ei muutunud ning epileptiliste hoogude sageduse suurenemine ei olnud seotud karbamasepiini kontsentratsiooni vähenemisega. Viiel naisel oli karbamasepiin-epoksiidi üldkontsentratsioon alla algtaseme ja neljal naisel oli vaba karbamasepiin-epoksiid kontsentratsioon alla algtaseme, sellele ei vastanud aga hoogude sagenemine.

⨁◯◯◯
Väga madal

KRIITILINE

Hookontrolli halvenemine: erinevad ravimid

1⁵

jälgimisuuringud

väike

väga suur^f

väga suur^g

puudub

Retrospektiivses uuringus täheldati 115 epilepsiaga naise rasedust uurides antiepileptikumide kliirensi olulisi muutus lamotrigiini (p <0,001) ja levetiratsetaami (p <0,006) puhul ning märkimisväärset varieeruvust erinevate patsientide vahel. Epileptilised hood halvenesid teisel trimestril oluliselt, kui antiepileptikumi verekontsentratsioon langes >35% algtasemest. Antiepileptikumi verekontsentratsiooni ja epileptiliste hoogude vaheline seos pole lineaarne ja seda võivad mõjutada ka muud tegurid. Leiti, et 49% patsientidest olid 12 kuud enne rasestumist saavutanud hoovabaduse ning viiskümmend kaks (78,8%) nendest patsientidest säilitasid hoovabadust kogu raseduse aja. Samas ainult 20% rasestumisele eelnenud aasta jooksul epileptilise hoo saanud naistest ei esinenud raseduse ajal epileptilisi hooge. Vaadeldud 115 -st rasedusest 44 -l (38,3%) esines vähemalt ühel raseduse trimestril vähemalt üks epileptiline hoog.

⨁◯◯◯
Väga madal

KRIITILINE

Suhe sihtkontsentratsiooni (RTC): lamotrigiin

1⁶

jälgimisuuringud

suur^c

väike

suur^h

suurⁱ

puudub

Selles uuringus jälgiti 7 rasedat patsienti, kellel on eelnevalt määratud isiklik lamotrigiini sihtkontsentratsioon. Arvutati 48 lamotogriini verekontsentratsiooni RTC väärtust ning võrreldi kekmist RTC skoori kahe grupi vahel: sagenenud epileptiliste hoogudega patsiendid vs muud patsiendid. Nende gruppide keskmine RTC erines omavahel olulisel määral (p = 0.0164). Epileptiliste hoogude sagenemist esines kõige rohkematel patsientidel viiendal raseduskuul (57.1%).

⨁◯◯◯
Väga madal

KRIITILINE

Suhte sihtkontsentratsiooni (RTC): erinevad ravimid (levetiratsetaam, okskarbasepiin, topiramaat, fenütoiin, valproaat)

1⁷

jälgimisuuringud

suur^c

väike

suur^f

suurⁱ

puudub

Vaadati 15 rasedat patsienti, kes said monoteraapiat. Suurenenud epileptiliste hoogude sagedus kas esimesel, teisel, või kõigil trimestritel oli seotud antiepileptikumi verekontsentratsiooni suhtega sihtkontsetratsiooni (p < 0.05).

⨁◯◯◯
Väga madal

KRIITILINE

Ekspertarvamus

44⁸

Ravimi verekontsentratsiooni määramisel soovitatakse seda teha kahel korral enne rasestumist, et määrata baastase, millega tulevasi mõõtmistulemusi võrrelda. Doosi kohandamist raseduse ajal tuleks kaaluda kaasuvate riskitegurite korral kui ravimi verekontsentratsioon lageb 15%-25% baastasemest allapoole ning kaaluda kõigil rasedatel patsientidel, kui ravimi verekontsentratsioon langeb üle 25% baastasemest. Soovitused põhinevad farmakokineetilistel muutustel, eraldi tuuakse välja jägimise suurem võimalik kasu lamotrigiini ja levetiratsetaami puhul ja võmalik kasu puudumine karbamasepiini puhul.

EBAOLULINE

a. Grupid ei olnud juhuslikustatud ning ükski uuirngutest ei kasutanud pimendamist. Kaks uuringut olid retrospektiivsed. Neli uuringut ei defineerinud sekkumisi selgelt (nt oli täpsustamata, millise languse peale TDM puhul doosi muudeti) ja viis ei defineerinud mõõdetavat tulemust selgelt (tulemusnäitaja definitsioon ka varieerus uuringuti).

b. Antud uuringus vaadati patsiente vanuses 18+, kuid ei kaasatud rasedaid naisi.

c. Puuduvad pimendamised.

d. Antud uuringus ei vaadeldud mitte kamarsepiini verekontsentratsiooni määramise kui sekkumise mõju epileptilise hoo riskile, vaid vähenenud kamarsepiini verekontsentratsiooni mõju epileptilise hoo riskile.

e. Väike valim, vastavaid arve ei ole esitatud.

f. Antud uuring ei vaata mitte antiepileptikumi verekontsentratsiooni määramise kui sekkumise mõju epileptilise hoo riskile, vaid vähenenud antiepileptikumi verekontsentratsiooni mõju epileptilise hoo riskile.

g. Kõikide tulemuste kohta pole esitatud algandmeid.

h. Vaatab vastupidist seost - kuidas seostub keskmine suhe lamotrigiini verekontsentratsiooni sihttasemesse alagrupiga, mis luuakse epileptiliste hoogude sageduse järgi.

i. Väike valim

1.Pirie DAJ, Al Wattar BH,Pirie AM,et al. Effects of monitoring strategies on seizures in pregnant women on lamotrigine: a meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol; 2014.

2.Thangaratinam S, Marlin N,Newton S,et al. AntiEpileptic drug Monitoring in PREgnancy (EMPiRE): a double-blind randomised trial on effectiveness and acceptability of monitoring strategies. Health Technol Assess; 2018.

3.Aícua-Rapún I, André P,Rossetti AO,Ryvlin P,Hottinger AF,Decosterd LA,et al.. Therapeutic Drug Monitoring of Newer Antiepileptic Drugs: A Randomized Trial for Dosage Adjustment. Ann Neurol; 2020.

4.Johnson EL, Stowe ZN,Ritchie JC,et al. Carbamazepine clearance and seizure stability during pregnancy. Epilepsy Behav; 2014.

5.Reisinger T, Newman M Loring D,et al. Antiepileptic Drug Clearance and Seizure Frequency during Pregnancy in Women with Epilepsy. Epilepsy Behav; 2013.

6.Ding Y, Tan X,Zhang S,Guo Y. Pharmacokinetic changes and therapeutic drug monitoring of lamotrigine during pregnancy. Brain Behav; 2019.

7.Voinescu PE, Park S,Chen LQ,et al. Antiepileptic drug clearances during pregnancy and clinical implications for women with epilepsy. Neurology; 2018.

8.Arfman IJ, Wammes-van der Heijden EA ter Horst PGJ et al. Therapeutic Drug Monitoring of Antiepileptic Drugs in Women with Epilepsy Before, During, and After Pregnancy. Clin Pharmacokinet; 2020.

Selgitused

Viited