Küsimus

Sihtrühm:

fertiilses eas epilepsia diagnoosiga naine

Sekkumine:

sotsiaalvõrgustiku põhine lähenemine

Võrdlus:

standardravi/kohapõhine testimine/võrdlusgrupp puudub

Peamised tulemusnäitajad:

Suured kaasasündinud malformatsioonid: levetiratsetaam vs lamotrigiin

Suured kaasasündinud malformatsioonid: valproaat vs lamotrigiin

Suured kaasasündinud malformatsioonid: valproaat vs levetiratsetaam

Suured kaasasündinud malformatsioonid: karbamasepiin vs lamotriigin

Suured kaasasündinud malformatsioonid: karbamasepiin vs levetiratsetaam

Suured kaasasündinud malformatsioonid: lamotrigiin vs etosuksimiid

Suured kaasasündinud malformatsioonid: levetiratsetaam vs etosuksimiid

Suured kaasasündinud malformatsioonid: lamotrigiin vs topiramaat

Suured kaasasündinud malformatsioonid: levetiratsetaam vs topiramaat

Suured kaasasündinud malformatsioonid: lamotrigiin vs fenütoiin

Suured kaasasündinud malformatsioonid: levetiratsetaam vs fenütoiin

Suured kaasasündinud malformatsioonid: lamotrigiin vs okskarbasepiin

Suured kaasasündinud malformatsioonid: levetiratsetaam vs okskarbasepiin

Suured kaasasündinud malformatsioonid: lamotrigiin vs fenobarbitaal

Suured kaasasündinud malformatsioonid: levetiratsetaam vs fenobarbitaal

Suured kaasasündinud malformatsioonid: lamotrigiin vs zonisamiid

Suured kaasasündinud malformatsioonid: levetiratsetaam vs zonisamiid

Suured kaasasündinud malformatsioonid: gabapentiin vs lamotriigin

Suured kaasasündinud malformatsioonid: levetiratsetaam vs gabapentiin

Suured kaasasündinud malformatsioonid: lamotrigiin vs epilepsiaga naised ilma antikonvulsantraviga

Suured kaasasündinud malformtsioonid: levetiratsetaam vs epilepsiaga naised ilma antikonvulsantravita

Suured kaasasündinud malformatsioonid antiepileptiline ravim vs kontrollrühm (imikud, kes polnud antikonvulsantidele eksponeeritud)

Lapse vaimne alaareng: väikeste laste närvisüsteemi arengutase karbamasepiin vs lamotrigiin

Lapse vaimne alaareng: koolilaste intelligentsuse tase karbamasepiin vs lamotrigiin

Lapse vaimne alaareng: väikeste laste närvisüsteemi arengutase valproaat vs lamotrigiin

Lapse vaimne alaareng: koolilaste intelligentsuse tase valproaat vs lamotrigiin

Lapse vaimne alaareng: väikeste laste närvisüsteemi arengutase levetiratsetaam vs valproaat

Lapse vaimne alaareng: väikeste laste närvisüsteemi arengutase fenütoiin vs lamotrigiin

Lapse vaimne alaareng: koolilaste intelligentsuse tase fenütoiin vs lamotrigiin

Laste vaimne alaareng: väikeste laste närvisüsteemi arengutase ja koolilaste intelligentsuse tase lamotrigiin vs kontrollrühm (lapsed, kelle emal oli epilepsia, kuid antikonvulsantravita)

Laste vaimne alaareng: väikeste laste närvisüsteemi arengutase Griffithsi testi järgi levetiratsetaam vs kontrollrühm (lapsed, kelle emal ei olnud epilepsiat/ei tarvitanud antikonvulsantravi)

Lapse vaimne alaareng: lamotrigiin vs valproaat

Lapse vaimne alaareng: muu antiepileptiline ravim vs kontrollrühm

Autism/düspraksia lastel antiepileptiline ravim vs kontrollrühm

Lapse kognitiivsed ja käitumusikud häired: psühhomotoorsed häired (antiepileptiline ravim vs kontroll)

Lapse kognitiivsed ja käitumusikud häired: kõne hilinemine

Lapse kognitiivsed ja käitumusikud häired: aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ADHD)

Raseduse katkemine: kõik antiepileptilised ravimid vs kontrollrühm

Enneaegne sünnitus: kõik antiepileptilised ravimid vs lamotrigiin/levetiratsetaam

Lapse sünnijärgne intensiivravivajadus: kõik antiepileptilised ravimid vs kontrollrühm

Lapse madal Apgari hinne: antiepileptilised ravimid vs kontrollrühm

Üsasisene kasvupeetus: kõik antiepileptilised ravimid vs lamotrigiin/levetiratsetaam

Lapse peaümbermõõt sünnimomendil: antiepileptiline ravim vs lamotrigiin

Lapse peaümbermõõt sünnimomendil: kõrges annuses lamotrigiin vs madalas annuses lamotrigiin

Lapse peaümbermõõt gestatsiooninädala kohta: kõik antiepileptilised ravimid vs kontrollrühm

Lapse peaümbermõõt gestatsiooninädala kohta: kõik antiepileptilised ravimid vs kontrollrühm

Reproduktiivne düsfunktsioon: valproaat vs lamotrigiin (jälgimisperiood 1 aasta)

Polütsüstiliste munasarjade sündroom: hüperandrogenismi või ovulatoorse düsfunktsiooni teke lamotrigiin vs valproaat (jälgimisperiood 1 aasta)

Polütsüstiliste munasarjade sündroom: karbamasepiin vs levetiratsetaam

Polütsüstiliste munasarjade sündroom: valproaat vs muu antiepileptiline ravim

Polütsüstilised munasarjad (UH alusel diagnoositud): karbamasepiin vs kontrollrühm

Seksuaalne düsfunktsioon ASEX skaala järgi (huvi, erutus, vaginaalne lubrikatsioon, rahulolu, orgasm): karbamasepiin, lamotrigiin, levetiratsetaam vs kontrollrühm (naised ilma epilepsiata)

Seksuaalne düsfunktsioon: topiramaat

Menstruaaltsükli häired: kõik AERid

Menstruaaltsükli häired: valproaat vs karbamasepiin

Infertiilsus: epilepsiaga AERidele mitteeksponeeritud naised vs epilepsiaga AERidele eksponeeritud naised (jälgimisperiood 10 aastat)

Infertiilsus: epilepsiaga AERidele eksponeeritud naised vs epilepsiaga AERidele mitteeksponeeritud naised

Lasoksamiid

Eslikarbasepiin

Brivaratsetaam

Suured kaasasündinud malformatsioonid: monoteraapia vs polüteraapia

Suured kaasasündinud malformatsioonid: lamotrigiiniga monoteraapia vs lamotrigiiniga polüteraapia

Suured kaasasündinud malformatsioonid: levetiratsetaamiga monoteraapia vs levetiratsetaamiga polüteraapia

Suured kaasasündinud malformatsioonid: monoteraapia lamotrigiiniga vs polüteraapia

Infertiilsus: monoteraapia vs polüteraapia

Lapse vaimne alaareng: väikeste laste närvisüsteemi arengutase monoteraapia vs polüteraapia

Lapse vaimne alaareng: koolilaste intelligentsuse tase monoteraapia vs polüteraapia

Lapse vaimne alaareng: koolilaste intelligentsuse tase valproaadiga polüteraapia vs valproaadita polüteraapia

Enneaegne sünd: karbamasepiini/levetiratsetaami/valproaadiga polüteraapia vs lamotrigiiniga polüteraapia

Üsasisene kasvupeetus: karbamasepiini/levetiratsetaami/valproaadiga polüteraapia vs lamotrigiiniga polüteraapia

Lapse peaümbermõõt sünnimomendil: karbamasepiini/levetiratsetaami/valproaadiaga polüteraapia vs lamotrigiiniga polüteraapia

Kontekst:

Kas fertiilses eas epilepsia diagnoosiga tüdrukule või naisele määrata antikonvulsant lamotrigiin või levetiratsetaam või muu antikonvulsant, et vähendada reproduktiivse düsfunktsiooni ja rasedusaegsete epileptiliste hoogude ning lapse kaasasündinud kahjustuste tekke tõenäosust?

Taust:

<div data-contents="true"><div class="" data-block="true" data-editor="aek2l" data-offset-key="blqkg-0-0"><div data-offset-key="blqkg-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="blqkg-0-0"><span data-text="true">Kui varem on olnud epilepsia puhul esmavalikuravim valproaat, siis viimaste andmete järgi (sh uuemates ravijuhendites) ei soovitata seda fertiilses eas naistele määrata (22, 23). Selle asemel soovitatakse kirjutada välja väiksema teratogeensusega epilepsiaravimeid, eeskätt lamotrigiini või levetiratsetaami. Ka teised epilepsiaravimid võivad olla teratogeensed ja omada ebasoodsat toimet naise reproduktiivsele süsteemile. Seetõttu oleks vajalik kaaluda epilepsiaravimitest tingitud võimalikke kasusid ja kahjusid ning leida ravim, mis oleks kõige väiksema negatiivse toimega naise ja tulevase lapse tervisele.</span></span></div></div></div>

Määramine

Probleem

Kas probleem on prioriteetne?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Kui varasemalt on olnud epilepsia diagnoosiga inimestel esmavaliku ravimiks muuhulgas valproaat, siis uuema tõenduse järgi ei soovitata seda fertiilses eas naistele määrata. Selle asemel soovitatakse määrata fertiilses eas naistele esmavalikuna lamotrigiin või levetiratsetaam. Naisel, kellel on epilepsia valproaatraviga hästi kontrolli all, tuleb enne rasedust valproaat teratogeense toime tõttu võimalusel muu ravimi vastu välja vahetada. Ka teistel epilepsiaravimitel võib esineda teratogeenne ja ebasoodne toime naiste reproduktiivsele süsteemile. Seetõttu on oluline hinnata antiepileptikumidest tingitud võimalikku kasu ja kahju ning leida ravim, mis oleks kõige väiksema negatiivse toimega naise reproduktiivsele funktsioonile ja tulevase lapse tervisele.

Koostatava epilepsia käsitluse fertiilses eas naistel ja rasedatel ravijuhendi (RJ) jaoks kaardistati ja hinnati AGREE II instumendiga viis Euroopa- või rahvusvahelise erialaorganisatsiooni poolt koostatud RJ-t, et leida teaduslik tõendusmaterjal töörühma poolt püstitatud kliinilistele küsimustele vastamiseks ja soovituste andmiseks. Antiepileptiliste ravimite (AER) kasutamine fertiilses eas naistel ja rasedatel on käsitletud kolmes rahvusvahelises ravijuhendis:

1) National Institute for Health and Excellence (NICE). Epilepsies: diagnosis and management. 2012, viimane uuendus 2020.

2) Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Epilepsy in Pregnancy. Green-top Guideline. 2016, viimane uuendus 2018.

3) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Diagnosis and management of epilepsy in adults. 2015, viimane uuendus 2018.

Soovitud mõju

Kui suur on eeldatav soovitud mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Tühine

Väike

keskmine

Suur

Varieerub

Ei oska öelda

Allpool esitatud andmed AERidest tingitud mõjude kohta baseeruvad peamiselt viiel metaanaalüüsil, kaks neist on võrgustiku metaanalüüs (network meta-analysis) (Veroniki AA, 2017, Veroniki AA, 2017, Hu X, 2011, Bromley R, 2014, Weston J, 2016). Järgnevalt esitatakse iga epilepsiaravimi kohta teaduskirjandusest leitud soovitud mõju.

Lamotrigiin
In utero lamotrigiinile eksponeeritus ei ole seotud suurte kaasasündinud malformatsioonidega vastsündinutel (Weston J, 2016, Veroniki AA, 2017). Samuti ei ole leitud statistiliselt olulist seost väikeste ja kooliea laste vaimse alaarengu ja lamotrigiinile eksponeerituse vahel, kuid läbiviidud uuringus oli valim väike (n = ca 30) (Bromley R, 2014, Veroniki AA, 2017). Lamotrigiinile eksponeerituse puhul ei esine suuremat laste psühhomotoorsete häirete, kõne hilinemise ja aktiivsus- ja tähelepanuhäire tekke riski võrreldes mitteeksponeeritud lastega (Veroniki AA, 2017). Lamotriigini kasutamine ei suurenda raseduse katkemise, enneaegse sünnituse, üsasisese kasvupeetuse, madala Apgari hinde (e 7 või vähem punkti), lapse sünnijärgse intensiivravivajaduse ja väiksema peaümbermõõdu riski (Veroniki AA, 2017, Christensen J, 2015, Viinikainen K, 2006, Veiby G, 2014, Farmen, 2015). Lamotrigiini kasutamine fertiilses eas naistel ei suurenda polütsüstiliste munasarjade sündroomi (PCOS), seksuaalse düsfunktsiooni ja infertiilsuse riski (Svalheim S, 2009, Morrell MJ, 2008, Sukumaran SC, 2010).
Lapse peaümbermõõt sünnil ei sõltunud lamotrigiini annusest (Margulis AV, 2019). Võrreldes valproaadiga esinevad statistiliselt harvemini menstruaaltsükli häired ja PCOS (Sidhu H.S, 2018). Lamotrigiini kasutamisel ei esinenud sagedamini menstruaaltsükli häireid, kuid uuringu valim oli väike ja kontrollrühma ei olnud. (Bosak M, 2018). Lisaks oli elussündide/aborteerumata raseduste suhe statistiliselt kõrgem lamotrigiini tarvitajatel (89,1%) kui valproaadi tarvitajatel (63,3%) (RR 1,41, 95% CI 1,05–1,88, p = 0,02) (MacEachern, 2019).

Levetiratsetaam
In utero levetiratsetaamile eksponeeritus ei ole seotud suurte kaasasündinud malformatsioonidega vastsündinutel (Weston J, 2016). In utero levetiratsetaamile eksponeeritud vastsündinutel ei leitud suuremat suurte kaasasündinud malformatsioonide tekke riski võrreldes lamotrigiinile eksponeeritud lastega (Weston J, 2016, Veroniki AA, 2017). Samuti ei ole leitud statistiliselt olulist seost laste vaimse alaarengu ja levetiratsetaamile eksponeerituse vahel võrreldes kontrollrühmaga, võrdlust lamotrigiiniga ei leitud (Veroniki AA, 2017). Levetiratsetaamile eksponeeritusel ei esine suuremat laste autismi/düspraksia ja laste psühhomotoorsete häirete riski võrreldes mitteeksponeeritud lastega (Veroniki AA, 2017). Uuringuid kõne hilinemise ja aktiivsus- ja tähelepanuhäire kohta ei leitud. Leveteratsetaami kasutamine ei suurenda raseduse katkemise, enneaegse sünnituse, üsasisese kasvupeetuse ja väiksema peaümbermõõdu riski (Veroniki AA, 2017, Veiby G, 2014). Levetiratsetaamile eksponeeritud lastel oli peaümbermõõt keskmiselt 0,1 SD võrra väiksem (n = 206/2103, z-skoor -0,1, 95% CI -0,3 - 0,1) võrreldes lamotrigiinile eksponeeritud rühmaga, kuid see ei olnud statistiliselt oluline (Margulis AV, 2019). Andmed madala Apgari hinde (e 7 või vähem punkti) või lapse sünnijärgse intensiivravivajaduse kohta puuduvad.

Levetiratsetaami kasutamine fertiilses eas naistel ei suurenda seksuaalse düsfunktsiooni riski (Svalheim S, 2009). Levetiratsetaami kasutamisel ei esinenud sagedamini menstruaaltsükli häireid, kuid uuringu valim oli väike ja kontrollrühma ei olnud (Bosak M, 2018). PCOSi ja infertiilsuse kohta andmeid ei leitud.

Valproaat
In utero valrpoaadile eksponeeritud lastel ei leitud suuremat laste aktiivsus- ja tähelepanuhäirete tekke riski võrreldes mitteeksponeeritud lastega (Veroniki AA, 2017).

Väiksema peaümbermõõdu risk ei ole statistiliselt erinev valproaadirühmas võrreldes kontrollrühmaga, kuid teises uuringus esines väiksema peaümbermõõdu risk (Veiby G, 2014, Veroniki AA, 2017).

Üsasisese kasvupeetuse ja enneaegse sünnituse sagedus ei erine valproaadile ja lamotrigiinile/levetirtsetaamile eksponeeritud rühmades (uuringu võrdlusrühmad olid valproaat vs lamotrigiin ja valproaat vs levetiratsetaam). Raseduse katkenemist ei esinenud statistiliselt sagedamini valproaadirühmas võrreldi levetiratsetaamirühmaga. (Veroniki AA, 2017)

Valproaadi kasutamine ei suurenda infertiilsuse ja menstruaaltsükli häirete riski (Sukumaran SC, 2010, Bosak M, 2018) kuid kuna valproaadi kõrvaltoimeks võivad olla kaalutõus ja PCOSi teke, siis need võivad omakorda soodustada infertiilsuse ja menstruaaltsükli häirete teket (Hu X, 2011, Bosak M, 2018).

Karbamasepiin
In utero karbamasepiinile eksponeeritud väikeste laste närvisüsteemi arengutase ja koolilaste intelligentsuse tase ei olnud statistiliselt erinev võrreldes lamotrigiinile ekponeeritud lastega (vastavalt MD = -3,00; 95% CI -9,29–3,29 ja MD = -1,62; 95% CI -5,44–2,21). Karbamasepiinile eksponeeritud väikeste laste keskmine arengutase Bayley skaala järgi oli 94 (kokku 43 last). Lamotrigiinile eksponeeritud laste keskmine arengutase oli 97 (kokku 57 last). Koolilaste rühmas oli valproaadile eksponeeritud 78 last, lamotrigiinile 84 last (Bromley R, 2014).

Karbamasepiinile eksponeeritud lastel ei leitud suuremat laste autismi/düspraksia, psühhomotoorsete häirete, kõne hilinemise ning aktiivsus- ja tähelepanuhäire tekke riski võrreldes mitteeksponeeritud lastega (Veroniki AA, 2017).

Karbamasepiini kasutamine ei suurenda raseduse katkemise, enneaegse sünnituse ja üsasisese kasvupeetuse riski võrreldes lamotrigiini ja levetiratsetaami kasutamisega (Veroniki AA, 2017).
Karbamasepiini kasutamine fertiilses eas naistel ei suurenda polütsüstiliste munasarjade, seksuaalse düsfunktsiooni ja infertiilsuse riski (Sukumaran SC, 2010, Viswanathan LG, 2016, Svalheim S, 2009).
Karbamasepiini kasutamise (37,3%, n = 59) puhul esines statistiliselt harvemini menstruaaltsükli häireid kui valproaadi puhul (62%, n = 21) (p = 0,045) (Svalheim S, 2003). Karbamasepiini kasutamisel ei esinenud sagedamini menstruaaltsükli häireid, kuid uuringu valim oli väike ja puudus kontrollrühm (Bosak M, 2018).

Topiramaat
Topiramaadile eksponeeritud lastel ei leitud suuremat laste vaimse alaarengu ja laste psühhomotoorsete häirete tekke riski võrreldes mitteeksponeeritud lastega (Veroniki AA, 2017). Uuringuid laste autismi/düspraksia, kõne hilinemise ning aktiivsus- ja tähelepanuhäire kohta ei leitud. Andmed lapse sünnijärgse intensiivravivajaduse kohta puuduvad.

Topiramaadi kasutamine ei suurenda enneaegse sünnituse riski võrreldes lamotrigiini ja levetiratsetaamiga. Topiramaadi kasutamine ei suurenda üsasisese kasvupeetuse ja raseduse katkemise riski võrreldes levetiratsetaamiga, kuid kui võrrelda lamotrigiiniga, siis see risk suureneb. (Veroniki AA, 2017).

Topiramaadi kasutamine fertiilses eas naistel ei suurenda infertiilsuse riski (Sukumaran SC, 2010). Topiramaadi kasutamisel ei esinenud sagedamini menstruaaltsükli häireid, kuid uuringu valim oli väike ja puudus kontrollrühm (Bosak M, 2018). Andmeid PCOSi kohta ei leitud.
Etosuksimiid
Etosuksimiidi kasutamisel ei esinenud sagedamini menstruaaltsükli häireid, kuid uuringu valim oli väike ja puudus kontrollrühm (Bosak M, 2018). Teiste tulemusnäitajate soovitud mõju kohta uuringuid ei leitud.

Fenobarbitaal
Fenobarbitaalile eksponeeritud lastel ei leitud suuremat riski laste vaimse alaarengu, psühhomotoorsete häirete, kõne hilinemise ning aktiivsus- ja tähelepanuhäire tekkeks võrreldes mitteeksponeeritud lastega; võrdlust lamotrigiiniga ei leitud (Veroniki AA, 2017). Autismi/düspraksia kohta andmed puuduvad.

Fenobarbitaali kasutamine ei suurenda raseduse katkemise ja enneaegse sünnituse riski võrreldes lamotrigiini ja levetiratsetaamiga (Veroniki AA, 2017, Veiby G, 2014). Võrreldes levetiratsetaamiga ei suurenda fenobarbitaali kasutamine üsasisese kasvupeetuse riski (Veroniki AA, 2017). Andmed madala Apgari hinde (e 7 või vähem punkti), lapse sünnijärgse intensiivravivajaduse ja vastsündinu peaümbermõõdu kohta puuduvad.
Selle ravimi kasutamisel ei esinenud sagedamini menstruaaltsükli häireid, kuid uuringu valim oli väike ja puudus kontrollrühm (Bosak M, 2018). Teiste reproduktiivse süsteemi tulemusnäitajate soovitud mõju kohta andmeid ei leitud.

Fenütoiin
In utero fenütoiinile eksponeeritud väikeste laste närvisüsteemi arengutase ja koolilaste intelligentsuse tase ei olnud statistiliselt erinev võrreldes lamotrigiinile eksponeeritud lastega (vastavalt MD = -7,00; 95% CI -14,48–0,48 ja MD = 1,00; 95% CI -3,87–5,87) (Bromley R, 2014, Veroniki AA, 2017).

Fenutoiinile eksponeeritud lastel ei esine suuremat laste vaimse alaarengu, autismi/düspraksia, psühhomotoorsete häirete ning aktiivsus- ja tähelepanuhäire tekkeks riski võrreldes mitteeksponeeritud lastega; võrdlust lamotrigiiniga ei leitud (Veroniki AA, 2017).

Uuringuid laste autismi/düspraksia, kõne hilinemise ning aktiivsus- ja tähelepanuhäire kohta ei leitud. Fenütoiini kasutamine ei suurenda raseduse katkemise, enneaegse sünnituse ja üsasisese kasvupeetuse riski võrreldes lamotrigiini ja levetiratsetaamiga (Veroniki AA, 2017). Madala Apgari hinde (e 7 või vähem punkti), lapse sünnijärgse intensiivravivajaduse ja vastsündinu peaümbermõõdu kohta andmed puuduvad.

Valproaadile ekponeeritud naistel esines sagedamini PCOS kui fenütoiinile ekponeeritud naistel (Hu X, 2011).
Selle ravimi kasutamisel ei esinenud sagedamini menstruaaltsükli häireid, kuid uuringu valim oli väike ja puudus kontrollrühm (Bosak M, 2018). Teiste reproduktiivse süsteemi tulemusnäitajate soovitud mõju kohta andmeid ei leitud.

Primidoon
In utero primidoonile eksponeeritud vastsündinutel ei leitud suuremat riski suurte kaasasündinud malformatsioonide tekkeks võrreldes kontrollrühmaga (Veroniki AA, 2017). Samuti ei ole leitud statistiliselt olulist seost laste vaimse alaarengu ja primidoonile eksponeerituse vahel võrreldes kontrollrühmaga; võrdlust lamotrigiiniga ei leitud (Veroniki AA, 2017).
Primidooni kasutamine ei suurenda enneaegse sünnituse ja üsasisese kasvupeetuse riski võrreldes lamotrigiini ja levetiratsetaamiga. (Veroniki AA, 2017).
Valproaadile ekponeeritud naistel esines sagedamini PCOS kui primidoonile ekponeeritud naistel (Hu X, 2011). Selle ravimi kasutamisel ei esinenud sagedamini menstruaaltsükli häireid, kuid uuringu valim oli väike ja puudus kontrollrühm (Bosak M, 2018). Teiste tulemusnäitajate soovitud mõju kohta andmeid ei leitud.

Oksakarbasepiin
In utero okskarbsepiinile eksponeeritud vastsündinutel ei leitud suuremat riski suurte kaasasündinud malformatsioonide tekkeks võrreldes lamotrigiinile või levetiratsetaamile eksponeeritud lastega (Weston J, 2016, Veroniki AA, 2017).
Okskarbasepiini kasutamine ei suurenda riski raseduse katkemiseks, enneaegseks sünnituseks, üsasiseseks kasvupeetuseks võrreldes lamotrigiini ja levetiratsetaamiga. Samuti ei suurenda riski madalaks Apgari hindeks (e 7 või vähem punkti) (Christensen J, 2015, Veroniki AA, 2017).

Valproaadile ekponeeritud naistel esines sagedamini PCOS kui okskarbasepinile ekponeeritud naistel (Hu X, 2011).
Okskarbasepiini kasutamine fertiilses eas naistel ei tõsta infertiilsuse tekke riski (Sukumaran SC, 2010). Selle ravimi kasutamisel ei esinenud sagedamini menstruaaltsükli häireid, kuid uuringu valim oli väike ja puudus kontrollrühm (Bosak M, 2018). Teiste tulemusnäitajate soovitud mõju kohta andmeid ei leitud.

Gabapentiin
In utero gabaapentiinile eksponeeritud vastsündinutel ei leitud suuremat riski suurte kaasasündinud malformatsioonide tekkeks võrreldes lamotrigiinile või levetiratsetaamile eksponeeritud lastega (Weston J, 2016, Veroniki AA, 2017).

Gabapentiinile eksponeeritud lastel ei esinenud suuremat laste vaimse alaarengu ja psühhomotoorsete häirete tekke riski võrreldes mitteeksponeeritud lastega; võrdlust lamotrigiiniga ei leitud (Veroniki AA, 2017).

Selle ravimi kasutamisel ei esinenud sagedamini menstruaaltsükli häireid, kuid uuringu valim oli väike ja puudus kontrollrühm (Bosak M, 2018). Teiste tulemusnäitajate soovitud mõju kohta andmeid ei leitud.

Zonisamiid
In utero zonisamiidile eksponeeritud vastsündinutel ei ole leitud suuremat riski suurte kaasasündinud malformatsioonide tekkeks võrreldes lamotrigiinile eksponeeritud lastega (Weston J, 2016, Veroniki AA, 2017).
Teiste tulemusnäitajate soovitud mõju kohta andmeid ei leitud.

Klobasaam
In utero klobasaamile eksponeeritud vastsündinutel ei ole leitud suuremat riskiga suurte kaasasündinud malformatsioonide tekkeks võrreldes kontrollrühmaga (Veroniki AA, 2017). Samuti ei ole leitud statistiliselt olulist seost laste vaimse alaarengu, psühhomotoorsete häirete ja klobasaamile eksponeerituse vahel võrreldes kontrollrühmga. Raseduse katkemise ning klobasaamile eksponeerituse vahel ei esinenud negatiivset seost võrreldes lamotrigiini või levetiratsetaamiga, (Veroniki AA, 2017). Selle ravimi kasutamisel ei esinenud sagedamini menstruaaltsükli häireid, kuid uuringu valim oli väike ja puudus kontrollrühm (Bosak M, 2018). Teiste tulemusnäitajate soovitud mõju kohta andmeid ei leitud.
Klonasepaam
Klonasepaamile eksponeeritud lastel ei leitud suuremat laste autismi/düspraksiaa ja laste psühhomotoorsete häirete tekke riski võrreldes mitteeksponeeritud lastega (Veroniki AA, 2017). Klonasepaami kasutamine ei suurenda riski madalaks Apgari hindeks (e 7 või vähem punkti) (Christensen J, 2015).

Valproaadile ekponeeritud naistel esines sagedamini PCOS kui klonasepaamile ekponeeritud naistel (Hu X, 2011).

Klonasepaami kasutamine fertiilses eas naistel ei tõsta infertiilsuse tekke riski (Sukumaran SC, 2010). Teiste tulemusnäitajate soovitud mõju kohta andmeid ei leitud.

Lakosamiid
Lakosamiid litsenseeriti Euroopas 2008. aastal (Singh KP, 2019). Hea kvaliteediga kliinilisi uuringuid ei ole. Pubmedist leiti prospektiivne uuring, kus kokku reporteeriti kolm lakosamiidile eksponeeritud rasedust. Kõik vastusündinud olid sündinud ajalisena ning neil puudusid suured ja väiksed kaasasündinud malformatsioonid. Keskmine Apgar hinne 1. ja 5. minutil oli vastavalt 9 ja 10 punkti. Vastsündinute arengutähised olid eakohased (jälgimine 18–36 kuu jooksul) (Lattanzi S, 2017).
Rottide ja küülikute loomauuringutes ei leitud lakosamiidi teratogeenset toimet, kuid esines embrüotoksilisus küülikutel ja rottidel, kui ema kasutas toksilise doosi 400mg/kg (maksimaalne soovitav annus inimesel) (Singh KP, 2019). Selle ravimi kasutamisel ei esinenud sagedamini menstruaaltsükli häired, kuid uuringu valim oli väike ja puudus kontrollrühm (Bosak M, 2018).
Eslikarbasepiin
2018. aasta Costa et al. andmebaasidel põhinevas uuringus leiti 79 rasedust, kus ema oli saanud eslikarbasepiini. 79 rasedusest esines 5 rasedust, kus lootel olid suured kaasasündinud malformatsioonid. Neist 2 ei olnud seotud eslikarbasepiiniga, 3 juhtumit võisid olla seotud, aga kindlat seost ei ole (Costa R, 2018) .
Brivaratsetaam Brivaratsetaam litsenseeriti Euroopas 2016. aastal (Singh KP, 2019). Adekvaatseid häid kliinilisi uuringuid ei ole leitud. Retrospektiivselt on uuritud kolme patsienti, kes on tarvitanud brivaratsetaami raseduse ajal (ühel oli kohe alguses brivaratsetaam, ühel vahetatud 6. nädalal valproaat brivaratsetaamile, ühel oli lisatud 20. nädalal lamotrigiin) Kõik kolm last olid sündinud komplikatsioonideta, ei esinenud suuri kaasasündinud malformatsioone, keskmine Apgar hinne oli 1. ja 5. minutil 9 ja 9 punkti, kuid 2-l lapsel olid väiksed malformatsioonid (vt soovimatu mõju) (Paolii SL, 2020).

Loomauuringud ei näidanud brivaratsetaami teratogeensust rottidel ja küülikutel. Brivaratsetaam annuses 0, 150, 300 ja 600 mg/kg/päev ei näidanud teratogeenset toimet rottidel (Singh KP, 2019).

Polüteraapia
Levetiratsetaami või karbamasepiini sisaldavale polüteraapiale eksponeerimine ei olnud statistiliselt sagedamini seotud enneaegse sünniga võrreldes lamotrigiini sisaldava polüteraapiaga (n = 87/346, OR 1,0, 95% CI 0,4–2,7 ja n = 167/336, OR 1,7, 95% CI 0,9–3,3)(Margulis AV, 2019).
Valproaati sisaldavale polüteraapiale eksponeerimine ei olnud statistiliselt sagedamini seotud loote üsasisese kasvupeetusega võrreldes lamotrigiini sisaldava polüteraapiaga (n = 116/302, OR 2,6, 95% CI 0,6–11,0)(Margulis AV, 2019)

Soovimatu mõju

Kui suur on eeldatav soovimatu mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Suur

keskmine

Väike

Tühine

Varieerub

Ei oska öelda


Lamotrigiin
Veroniki et al. võrgustiku metaanalüüsist leiti statistiliselt oluline seos in utero lamotrigiinile eksponeerituse ja laste autismi/düspraksia vahel (n = 254, OR = 8,88; 95% CrI 1,28–112,00), kuid selle uuringu tõendatuse aste oli väga madal (Veroniki AA, 2017).

Levetiratsetaam
Ei leitud andmeid levetiratsetaami kasutamise soovimatu mõju kohta.

Valproaat
In utero valproaadile eksponeeritud vastsündinutel esinesid statistiliselt sagedamini suured kaasasündinud malformatsioonid võrreldes lamotrigiinile või levetiratsetaamile eksponeeritud lastega (vastavalt RR = 3,56; 95% CI 2,77–4,58 ja RR = 5,82; 95% CI 3,13–10,81). Malformatsioonide tekke risk sõltus valproaadi annusest raseduse ajal. Võrreldes lamotrigiinraviga esinevad valproaatraviga sagedamini suurtest kaasasündinud väärarengutest neuraaltorudefektid, kardiaalsed ja skeleti/jäsemete väärarengud. Võrreldes levetiratsetaamraviga esinevad eelmistele lisaks sagedamini kraniofatsiaalsed defektid (Weston J, 2016).
In utero valproaadile eksponeeritud väikeste laste närvisüsteemi arengutase ja koolilaste intelligentsuse tase oli statistiliselt madalam võrreldes lamotrigiinile ekponeeritud lastega (vastavalt MD = -12,00; 95% CI -20,31–-3,69 ja MD = -10,80; 95% CI -14,42–-7,17). Valproaadile eksponeeritud väikeste laste keskmine arengutase Bayley skaala järgi oli 85 (kokku 28 last). Lamotrigiinile eksponeeritud laste keskmine arengutase oli 97 (kokku 57 last). Koolilaste rühmas oli valproaadile eksponeeritud 74 last, lamotrigiinile 84 last (Bromley R, 2014). Kui võrrelda levetiratsetaami ja valproaadi mõju väikeste laste arengutasemele Griffithsi testi järgi, siis keskmine arengutase oli statistiliselt kõrgem levetiratsetaamile eksponeerimisel kui valproaadile. Keskmine erinevus oli 12,03; 95% CI 6,24–17,82 (Bromley R, 2014).
Veroniki et al. võrgustiku metaanalüüsis uuriti kokku 140 inimest 4-st kohortuuringust. Valproaadile eksponeeritus oli seotud suurema lapse vaimse alaarengu tekke riskiga kui lamotrigiinile eksponeeritus (OR = 0,13; 95% CrI 0,01–0,57) (Veroniki AA, 2017). Võrgustiku metaanalüüs leiti samuti suurem risk autismi/düspraksia (n = 249, OR = 17,29; 95% CrI 2,40–217,60), psühhomotoorsete häirete (n = 331, OR = 4,16; 95% CrI 2,04–8,75) ja kõne hilinemise (n = 173, OR = 7,95; 95% CrI 1,50–49,13) tekkeks võrreldes kontrollrühmaga (Veroniki AA, 2017).
Võrgustiku metaanalüüs leiti suurem risk raseduse katkemiseks valproaadi kasutamise rühmas võrreldes kontrollrühmaga (n = 2904, OR = 1,83; 95% CrI 1,04–3,45). NB! Samas uuringus kaob tavametaanalüüsis (otsevõrdluses) statistiliselt oluline seos ära (n = 2904, OR = 1,63; 95% Crl 0,73–3,66) (Veroniki AA, 2017).
Valproaadile eksponeeritud uuritavatel esines statistiliselt sagedamini madalat Apgari hinnet (7 või vähem punkti) (RR = 1,85; 95% CI 1,04–3,30) võrreldes kontrollrühmaga (Christensen J, 2015). Valproaadile eksponeeritud lastel oli peaümbermõõt keskmiselt 0,2 standardhälve (SD) võrra väiksem (n = 931/2059, z-skoor -0,2, 95% CI -0,2–-0,1) võrreldes lamotrigiinile eksponeeritud rühmaga. Mikrotsefaalia risk ei erinenud lamotrigiinile eksponeerimise riskist (Margulis AV, 2019).

Andmed vastsündinu sünnijärgse intensiivravivajaduse kohta on väga piiratud ning uuringu valim oli liiga väike, et teha järeldusi (kokku vajas intensiivravi 17 last 127-st, neist 5 oli valproaadile eksponeeritud) (Viinikainen K, 2006).

Pikaajalisel valproaadi kasutamisel esinesid statistiliselt sagedamini menstruaaltsükli häired (p = 0,02), PCOS (p = 0,001) ja hirsutism (p = 0,06) võrreldes lamotrigiini kasutatajatega. Samuti võib valproaat soodustada kaalu tõusu (p = 0,03), mis omakorda soodutab PCOSi ja menstruaaltsükli häirete teket (Sidhu H.S, 2018). Samuti oli elussündide/aborteerumata raseduste suhe statistiliselt kõrgem lamotrigiini tarvitajatel (41/46, 89,1%) kui valproaadi tarvitajatel (19/30, 63,3%) (RR = 1,41; 95% CI 1,05–1,88, p = 0,02) (MacEachern, 2019).

Ühes metaanalüüsis esines statistiliselt sagedamini PCOS valproaadi kasutamisel võrreldes teiste AERide (karbamasepiin, lamotrigiin, fenütoiin, klonasepaam, okskarbasepiin, primidoon) kasutamisel (p < 0,05, OR = 3,04; 95% CI 2,09–4,43) (Hu X, 2011). Antud metaanalüüsi probleemiks oli PCOSi kindla definitsiooni puudumine tol ajal. Lisaks esines lamotrigiini kasutamisel statistiliselt harvemini hüperandrogenism või ovulatoorne düsfunktsioon (OR = 0,516; 95% CI 0,311–0,856, p = 0,010) kui valproaadi kasutamisel. PCOS (hüperandrogenism + ovulatoorne düsfunktsioon) tekkis 2%-l lamotrigiini kasutajatest ja 9%-l valroaadi kasutajatest (p = 0,007). Valproaadi negatiivne mõju tekkis sagedamini, kui ravi valproaadiga alustati enne 26. eluaastat (Morrell MJ, 2008). Valproaadi kasutamise (62%, n = 21) puhul esines statistiliselt sagedamini menstruaaltsükli häireid kui karbamasepiini puhul (37,2%, n = 59) (p = 0,045) (Svalheim S, 2003).

Karbamasepiin
In utero karbamasepiinile eksponeeritud vastsündinutel esinesid statistiliselt sagedamini suured kaasasündinud malformatsioonid võrreldes lamotrigiinile või levetiratsetaamile eksponeeritud lastega (vastavalt RR = 1,34; 95% CI 1,01–1,76 ja RR 1,84; 95% CI 1,03- 3,29). Kõigi uuringute tulemused olid eraldi vaadates statistiliselt mitteolulised. Kindlaid malformatsioonide tüüpe ei ole eristatud. (Weston J, 2016)

Karbamasepiinile eksponeeritud uuritavatel esines statistiliselt sagedamini madala Apgari hinne (7 või vähem punkti) (RR = 1,86; 95% CI 1,01–3,42) võrreldes kontrollrühmaga (Christensen J, 2015). Andmed vastsündinu sünnijärgse intensiivravivajaduse kohta on väga piiratud ning valim oli liiga väike, et teha järeldusi (kokku vajas intensiivravi 17 last 127-st, neist 6 oli karbamasepiinile eksponeeritud lastel) (Viinikainen K, 2006).

Ühes Norra prospektiivses kohortuuringus oli vastsündinute peaümbermõõt statistiliselt väiksem karbamasepiinile ekponeeritud lastel kui mitteeksponeeritud lastel (n = 61, keskmine peaümbermõõt 34,7 cm, p = 0,01) (Farmen, 2015). Teises suuremas Norra kohortuuringus esines statistiilselt sagedamini mikrotsefaalia risk karbamasepiinile eksponeeritud lastel (n = 783, OR = 2,0; 95% CI ja p-väärtus ei ole toodud) võrreldes kontrollrühmaga (Veiby G, 2014). Karbamasepiinile eksponeeritud lastel oli peaümbermõõt keskmiselt 0,2 SD võrra väiksem (n = 1883/2096, z-skoor -0,2, 95% CI -0,3–-0,1) võrreldes lamotrigiinile eksponeeritud rühmaga (Margulis AV, 2019).

PCOS esines statistiliselt sagedamini karbamasepiini tarvitajatel (44%) kui levetiratsetaami tarvitamisel (16%) (n = 50/50, p = 0,02) (Ogunjimi L, 2020).

Topiramaat
In utero topiramaadile eksponeeritud vastsündinutel esinesid statistiliselt sagedamini suured kaasasündinud malformatsioonid võrreldes lamotrigiinile või levetiratsetaamile eksponeeritud lastega (lamotrigiin/levetiratsetaam vs topiramaat RR = 0,56; 95% CI 0,34–0,94/ RR = 0,50; 95% CI 0,26 –0,97). Võrreldes lamotrigiinraviga esinevad valproaatraviga sagedamini suurtest kaasasündinud väärarengutest skeleti/jäsemete väärarengud. Levetiratsetaamraviga võrdlemisel esinesid valproaatraviga sagedamini kraniofatsiaalsed efektid. (Weston J, 2016)

Võrgustiku metaanalüüsis leiti suurem risk raseduse katkemiseks topiramaadi kasutamise rühmas võrreldes kontrollrühmaga (n = 2, OR = 23,58; 95% CrI 1,18–549,60). NB! Samas uuringus ei olnud tavametaanalüüsi (otsevõrdlust) võimalik teostada) (Veroniki AA, 2017),

Topiramaadile eksponeeritud uuritavatel esines statistiliselt sagedamini madal Apgari hinne (7 või vähem punkti) (RR = 2,97; 95% CI 1,26–7,01) võrreldes kontrollrühmaga (Christensen J, 2015).
Topiramaadi kasutamine raseduse ajal tõstab statistiliselt oluliselt üsasisese kasvupeetuse (vs lamotrigiin, n = 2827, OR = 2,91; 95% CrI 1,67–4,97) ja väiksema peaümbermõõdu riski (NB! n = 3, keskmine peaümbermõõt oli 33cm, MD = 2,3 cm kontrollrühmaga) (Veroniki AA, 2017, Farmen, 2015). Topiramaadirühmas oli peaümbermõõt keskmiselt 1,5 cm (n = 90; 95% CI 1,1–1,9 cm, p < 0,001) võrra väiksem kui kontrollrühmas. Samuti esines topiramaadirühmas kõrgem risk mikrotsefaalia tekkeks võrreldes kontrollrühmaga (11,4 vs. 2,4%; OR = 4,8; 95%CI 2,5–9,3) (Veiby G, 2014).
Ei leitud uuringuid, mis uuriks seost epilepsiaga naistel seksuaalse düsfunktsiooni ja topiramaadi kasutamise vahel. Chen L W-H süstemaatilises ülevaates, kus uuriti seksuaalse düsfunktsiooni esinemist topiramaadi kasutajatel (peamiselt migreeniga naised või epilepsiaga mehed), leiti kolme vaatlusuuringu põhjal, et topiramaadi tarvitamisel võivad tekkida libiido langus ja anorgasmia (viimane sagedamini naistel) (Chen L W-H, 2017).

Etosuksimiid
Võrgustiku metaanalüüsis uuriti kokku 3517 inimest 3-st kohortuuringust, kui võrreldi lamotrigiiniga ning 471 inimest 3-st kohortuuringust, kui võrreldi levetiratsetaamiga. Lamotrigiinile või levetiratsetaamile eksponeeritus oli seotud väiksema riskiga suurte kaasasündinud malformatsioonide tekkeks kui etosuksimiidile eksponeerimine (vastavalt n = 3517, OR = 0,31; 95% CrI 0,14–0,78 ja n = 471, OR = 0,24; 95% CrI 0,09–0,66). NB! Samas uuringus kaob tavametaanalüüsis statistiliselt oluline seos ära. (Veroniki AA, 2017).
Teiste tulemusnäitajate soovimatu mõju kohta uuringuid ei leitud.

Fenobarbitaal
In utero fenobarbitaalile eksponeeritud vastsündinutel esinesid statistiliselt sagedamini suured kaasasündinud malformatsioonid võrreldes lamotrigiinile või levetiratsetaamile eksponeeritud lastega (lamotrigiin/levetiratsetaam vs fenobarbitaal: RR = 0,32; 95% CI 0,17–0,61/ RR = 0,43; 95% CI 0,20–0,96). Võrreldes lamotrigiinraviga esinevad fenobarbitaalraviga sagedamini suurtest kaasasündinud väärarengutest kardiaalsed ja orofatsiaalsed väärarengud. Võrreldes lamotrigiinraviga esinevad fenobarbitaalraviga sagedami kardiaalsed ja kraniofatsiaalsed väärarengud (Weston J, 2016).
Fenobarbitaali kasutamine raseduse ajal tõstab statistiliselt oluliselt üsasisese kasvupeetuse riski (lamotrigiin vs fenobarbitaal: n = 953, OR = 0,48; 95% CrI 0,26–0,88) (Veroniki AA, 2017).
Naised olid sagedamini infertiilsed, kui tarvitasid mono/polüteraapiat fenobarbitaaliga (n = 50, p = 0,002, OR = 1,43; 95% CI 1,09– 1,87) võrreldes fenobarbitaalile mitteeksponeeritud naistega (Sukumaran SC, 2010).
Fenütoiin
In utero fenütoiinile eksponeeritud vastsündinutel esinesid statistiliselt sagedamini suured kaasasündinud malformatsioonid võrreldes lamotrigiinile või levetiratsetaamile eksponeeritud lastega (lamotrigiin/levetiratsetaam vs fenütoiin: RR = 0,53; 95% CI 0,34–0,84 / RR = 0,49; 95% CI 0,29–0,92). Võrreldes lamotrigiinraviga esinevad fenütoiinraviga sagedamini suurtest kaasasündinud väärarengutest skeleti/jäseme väärarengud. Kindlaid malformatsioonide tüüpe ei ole eristatud levetiratsetaamraviga võrdlemisel (Weston J, 2016).
Teiste reproduktiivse süsteemi tulemusnäitajate soovimatud mõju kohta andmeid ei leitud.

Primidoon
Võrgustiku metaanalüüsis leiti suurem risk raseduse katkemiseks valproaadi kasutamise rühmas võrreldes kontrollrühmaga (n = 301, OR = 2,81; 95% CrI 1,21–6,28) (Veroniki AA, 2017).

Okskarbasepiin
Veroniki et al. võrgustiku metaanalüüsi leiti statistiliselt oluline seos in utero okskarbasepiini eksponeerituse ja laste autismi/düspraksia vahel (n = puudub, OR = 13,51; 95% CI 1,28–221,40), kuid selle uuringu tõendatuse aste oli väga mädal (Veroniki AA, 2017).
Andmed vastsündinu sünnijärgse intensiivravivajaduse kohta on väga piiratud ning valim oli liiga väike, et teha järeldusi (kokku vajas intensiivravi 17 last 127-st, neist 2 oli okskarbasepiinile eksponeeritud last) (Viinikainen K, 2006).
Gabapentiin
Tulemusnäitajate soovimatu mõju kohta uuringuid ei leitud.

Zonisamiid
Tulemusnäitajate soovimatu mõju kohta uuringuid ei leitud.
Klobasaam
Klobasaami kasutamine raseduse ajal tõstab statistiliselt oluliselt enneaegse sünnituse riski (vs lamotrigiin: n = 918, OR = 3,27; 95% CrI 1,31–7,77). NB! Sama uuringu tavametaanalüüsis kaob statistiliselt oluline seos ära: OR 1,69 (95% CI 0,52–4,80). Sarnane statistiliselt oluline seos esineb ka levetiratsetaami võrdlemisel klobasaamiga (n = 956, OR = 0,25; 95% CrI 0,07–0,85, kuid seos kaob tavametaanalüüsi puhul). Klobasaami kasutamine raseduse ajal tõstab statistiliselt oluliselt üsasisese kasvupeetuse riski(vs lamotrigiin: n = 885, OR = 4,97; 95% CrI 1,74–12,78) (Veroniki AA, 2017).
Teiste tulemusnäitajate soovimatu mõju kohta uuringuid ei leitud.

Klonasepaam
Tulemusnäitajate soovimatu mõju kohta uuringuid ei leitud.

Lakosamiid
Rottide ja küülikute loomauuringutest ei ole leitud lakosamiidi teratogeenset toimet, kuid esines embrüotoksilisus küülikutel ja rottidel, kui ema kasutas toksilise doosi 400mg/kg (maksimaalne soovitav annus inimesel). Lisaks esinesid kanaembrüotel sagedamini kasvupeetus ja kaasasündinud malformatsioonid sõltuvalt lakosamiidi annusest. Kasvupeetus esines, kui manustati ravimit alaterapeutilises annuses ja malformatsioonid esinesid, kui ravimit manustati ületerapeutilises annuses. Sarnane annusest sõltuv tendents kasvupeetuse ja kaasasündinud malformatsioonide tekkeks esines ka sebrakalade emrüotel (Singh KP, 2019).

Eslikarbasepiin
Loomauuringutest on leitud eslikarbasepiinile eksponeeritud hiirte, rottide ja küülikute uuringud. Organogeneesi ajal eksponeerimine tõstis riski hiirtel kaasasündinud malformatsioonide (kõigi annuste puhul), rottidel skeleti väärarengute ning küülikutel kasvupeetuse tekkeks. Lisaks esines püsiv kehakaalu langus rottide ja küülikute järglastel. Seetõttu tuleks eslikarbasepiini kasutada raseduse ajal ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikku ohtu lootele (Singh KP, 2019).

Brivaratsetaam
2-l lapsel kolmest oli kokku 3 väiksest kaasasündinud malformatsiooni (kongenitaalne dermaalne melanotsütoos + anküloglossia ning infantiilne hemangioom kehatüvel ja seljal) (Paolii SL, 2020).
Küülikutel esines embrüotoksilisus, kui nende emadel oli brivaratsetaami annus toksilises doosis (toksiline doos oli 8 korda kõrgem annus kui maksimaalne soovitav annus) (Singh KP, 2019)

Polüteraapia
Ühes prospektiivses kohortuuringusse kaasati 1441 lamotrigiiniga monoteraapiale ja 505 lamotrigiiniga polüteraapiale eksponeeritud rasedust. Ainult lamotrigiinile eksponeeritud vastsündinutel oli suurte kaasasündinud väärarengute esinemissagedus 1,9% (n = 1441), polüteraapia puhul oli 3,6% (n = 505). Võrreldes monoteraapiaga esinesid sagedamini suured kaasasündinud väärarengud lamotrigiiniga polüteraapia rühmas (n = 505; kohandatud OR = 1,7; 95% CI 0,9-3,1), kuid see ei olnud statistiliselt oluline. Malformatsioonide esinemissagedus sõltus lisatud epilepsiaravimist. Kui polüteraapia koosnes valproaadist ja lamotrigiinist, siis esinesid suured kaasasündinud malformatsioonid statistiliselt sagedamini (n = 55; OR = 5,0; 95% CI 1,5-14,0). Kui polüteraapia koosnes lamotrigiinile lisaks fenobarbitaalist või karbamasepiinist, siis suurte malformatsioonide tekke risk ei olnud statistiliselt kõrgem võrreldes monoteraapiaga (vastavalt n = 35, OR = 4,9; 95% CI 0,4-31,1 ja n = 99, OR = 3,4; 95% CI 0,7-16,0) (Holmes LB, 2011).
Ühes prospektiivses kohortuuringus on leitud, et suurte kaasasündinud malformatsioonide esinemissagedus oli levetiratsetaamiga monoteraapia rühmas väiksem võrreldes levetiratsetaamiga polüteraapia rühmaga (vastavalt 0,70%; 95% CI 0,19%–2,51% ja 6,47%; 95% CI 4,31%–9,60%). Malformatsioonide esinemissagedus sõltus lisatud epilepsiaravimist. Suured kaasasündinud väärarengud esinesid võrreldes "lamotrigiin + levetiratsetaam" polüteraapiaga (1,8%, 95% CI 0,5 -6,2) sagedamini polüteraapia "valproaat + levetiratsetaam" rühmas (6,9% (95% CI 1,9–22,0, RR = 1,41) ning polüteraapia "karbamasepiin + levetiratsetaam" rühmas (9,4% (95% CI 4,4–19,0, RR = 1,91). Kuid antud uuringu juures ei saanud leida suhtelise riski usaldusvahemikke (Mawhinney E, 2013).


Võrgustiku metanalüüsis võrreldi monoteraapia lamotrigiiniga ja erinevad polüteraapiad (kokku 12 erinevat kombinatsiooni/kolmikravi, mis sisaldasid karbamasepiini, fenobarbitaali, fenütoiini, valproaati, primidooni, klobasaami). Kõigi 12 võrdluste puhul esinesid suured kaasasündinud malformatsiooniga statistiliselt sagedamini polüteraapiale eksponeerimisel kui lamotrigiinile. Kuid oluline on märkida, et antud võrdlused olid teostatud võrgustiku metaanalüüsi abil ning ei olnud "päris" uuringuid nende polüteraapiate kohta (Veroniki AA, 2017). Lisaks teises metaanalüüs analüüsiti 59 uuringut, kus uuriti kokku 65533 epilepsiaga naiste rasedust ja 1 817 024 "tervet" naist (ehk ilma epilepsiata). Malformatsioonide tekke risk oli kõrgem polüteraapia puhul, mis sisaldas valproaati, fenobarbitaali või feütoiini. Malformatsioonide tekke risk oli kõrgem polüteraapia rühmas kui monoteraapias (kõigi uuringusse kaasatud monoteraapia rühmade (koond)esinemissagedus oli 10,12% (95%CI 1,96 - 18,28), polüteraapia rühmas 16,78% (95%Cl 0,51-33,05)). Kui ühe kindla AERi juurde lisati teist AERi, siis risk malformatsioonide tekkeks kahekordistus. Kõige kõrgem risk malformatsioonide tekkeks esines polüteraapial, kui lisaks valproaadile oli veel 2 AERi (25,00% (95% CI 5,97-44,03) (Meador K, 2008).

Andmed mõjust väikeste laste kognitiivsele funktsioonile varieerusid. Keskmine väikeste laste arengutase Griffithsi testi järgi ei olnud statistiliselt erinev monoteraaapia (analüüsi kaasati erinevate antiepileptikumide monoteraapiad) ja polüteraapia vahel (n= 168, MD 2,00; 95% CI -4,08– 8,08). Monoteraapia puhul oli keskmine väikeste laste arengutase Bayley testi järgi statistiliselt kõrgem kui polüteraapia puhul (n=433, MD 8,80; 95% CI 3,44–14,17). Samuti oli monoteraapia puhul IQ koolilastel statistiliselt kõrgem võrreldes polüteraapiale eksponeeritud koolilastega (n=267, MD 8,84; 95% CI 4,35–13,32). Kui uuriti koolilaste IQ-d eraldi valproaadiga ja valproaadita polüteraapia rühmades, siis leiti, et IQ oli madalam valproaadiga polüteraapia rühmas kui ilma valproaadita (MD -8,74; 95% CI -15,70– -1,78) (Bromley R, 2014).

Infertiilsuse (1 aasta jooksul ei rasestunud ja ei olnud anamneesis elussündi) levimus polüteraapia rühmas oli 24,8% (33/133), monoteraapia rühmas 19,9% (40/201) ja rühmas, kus epilepsiaga naine ei saanud AERi 13,9% (10/72). Polüteraapia rühmas esines rohkem infertiilsust võrreldes AERita rühmaga, kuid see seos ei olnud statistiliselt oluline (RR 1,79, 95% CI = 0,94‐3,11, P = 0,08). Uuringus ei ole eraldi toodud monoteraapia ja polüteraapia võrdlust (infot, kas see analüüs on üldse tehtud, ei leitud) (MacEachern DB, 2019)

Valproaati sisaldavale polüteraapiale eksponeerimisel esinesid statistiliselt sagedamini enneaegsed sünnid võrreldes lamotrigiini sisaldava polüteraapiaga (n = 115/299, OR 3,0; 95% CI 1,5–6,2)(Margulis AV, 2019)

Karbamasepiini sisaldavale polüteraapiale eksponeerimisel esines statistiliselt sagedamini loote üsasisene kasvupeetus võrreldes lamotrigiini sisaldava polüteraapiaga (n = 167/339, OR 4,2; 95% CI 1,2–14,4)(Margulis AV, 2019).

Karbamasepiini, levetiratsetaami või valproaati sisaldavale polüteraapiale eksponeeritud lastel oli peaümbermõõt sünnimomendil statistiliselt väiksem võrreldes rühmaga, kes olid eksponeeritud lamotrigiini sisaldava polüteraapiale (karbamasepiin+: z-skoor -0,6; 95% CI -0,8– -0,4), levetiratsetaam+ z-skoor -0,6; 95% CI -0,9– -0,3, valproaat+ z-skoor -0,5; 95% CI -0,7–-0,2. Mikrotsefaalia tekke risk ei olnud statistiliselt suurem üheski rühmas (Margulis AV, 2019).

Tõendatuse kindlus

Kui kindel võib kokkuvõttes olla sekkumise mõju tõendatuses?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Andmed põhinevad peamiselt viiel metaanaalüüsil, millest kaks olid Cochrane´i metaanalüüsid ning kaks võrgustiku (network) metaanalüüsid. Metaanalüüside ja teiste uuringute peamine uuringutüüp oli kohortuuring. Esinesid üksikud juht-kontrolluuringud ja randomiseeritud uuringuid. Sõltuvalt epilepsiaravimist varieerus valim oluliselt. Enamkasutatavate ravimite valimid olid pigem suured (nt valproaat, lamotrigiin jt), vähemlevinud ravimite valimid võisid olla väga väiksed, millega võis kaasneda oluline nihe.
Antud kliinilise alaküsimuse kontekstis varieerus tõendusmaterjali kvaliteet madalat väga madalani. Arvestades töörühma huvitavaid tulemusnäitajaid, hinnati valproaati käsitlenud uuringud madala ning lamotrigiini ja levetriratsetaami käsitlenud uuringud väga madala tõendatuse astmega uuringuteks.

Uuringute tõendatuse aste oli väga madal eelkõige uuringukavandite ning väikese valimi tõttu, mis omakorda põhjendab mõju ebatäpsust laiade usaldusvahemike näol. Samas ei saa järeldada, et tegemist oli kehvade uuringutega, sest saada kokku suurt valimit epilepsia diagnoosiga naistest, keda jälgida raseduse eelsest ajast kuni raseduse järgse ajani, ongi keeruline. Lisaks ei ole eetiline teha sellel sihtrühmal randomiseeritud kontrolluuringuid (mis oleks iseenesest juba kõrgema tõendatuse astmega), kus näiteks üks rühm noori naisi saab valproaati ja teine lamotrigiini.

Väärtushinnangud

Kas see, kuivõrd inimesed (inimeste erinevad alarühmad) peamisi tulemusi väärtustavad, varieerub või kui ebakindlad me nende hinnangutes oleme?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

oluline ebakindlus või varieeruvus

võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus

oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub

oluline ebakindlus või varieeruvus puudub

Eraldi süstemaatilist otsingut uuringute leidmiseks, mis käsitlevad kuivõrd inimesed peamiseid tulemeid/tulemusnäitajaid väärtustavad, ei tehtud. Läbiviidud süstemaatilise otsingu käigus väärtushinnanguid käsitlevaid uuringuid ei leitud.
Patsientide väärtushinnangud kasule ja kahjule võivad erineda (osad võivad hinnata hoovabadust, teised tahavad vältida ravimite kõrvaltoimeid, sh kahjulikku mõju lootele) ja elu jooksul muutuda (nt kui naine hakkab mõtlema pereplaneerimise peale).

Mõjude tasakaal

Kas sekkumise soovitud ja soovimatu mõju vahekord viitab sekkumise või võrdlus(tegevuse) ülekaalule?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

Ei oska öelda

Lamotrigiini ja levetiratsetaami kasutamine on eelistatud fertiilses eas naistel ja tüdrukutel ning rasedatel, kuna nende teratogeenne toime ja negatiivne toime reproduktiivsele süsteemile on väiksemad võrreldes teiste epilepsiaravimite kasutamisega.
Valproaadi kasutamise vältimine fertiilses eas tüdrukutel ja naistel ning rasedatel on õigustatud valproaadi suurema teratogeensuse ja negatiivse kaugmõju tõttu lootele ja lapsele võrreldes teiste epilepsiaravimite kasutamisega.
Teiste epilepsiaravimite puhul on vaja hinnata eraldi iga naise jaoks võimalikku kasu ja kahju.

Vajaminevad ressursid

Kui suur on ressursivajadus (kulud)?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

suur kulu

keskmine kulu

mittearvestatav kulu ja sääst

keskmine sääst

suur sääst

Varieerub

Ei oska öelda

Eraldi süstemaatilist otsingut uuringute leidmiseks, mis käsitlevad ressursivajadust, ei tehtud. Läbiviidud süstemaatilise otsingu käigus ressursivajadusi käsitlevaid uuringuid ei leitud.
Töörühm tõi välja, et uuemate epilepsiaravimite geneeriliste ravimite hinnad ei erine oluliselt vanematest ravimitest.

Hetkel on turul ainult üks lamotrigiini ravim, mitõttu võivad võimalikud lamotrigiini tarnehäired kaasa tuua ravimi kättesaadavuse probleeme.

Lamotrigiini ja levetiratsetaami esmavalikuna väljakirjutamisega kaasneb kulusid, kuid Haigekassa jaoks on see aktsepteeritav kulu arvestades võimalikku kaasnevat soovitud mõju.

Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Milline on ressursivajaduse (kulude) tõendatusse aste?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Ei tehtud eraldi süstemaatilist otsingut ressursivajadust käsitlevate uuringute leidmiseks. Läbiviidud süstemaatilise otsingu käigus ressursivajadusi käsitlevaid uuringuid ei leitud.

Kulutõhusus

Kas sekkumise kulutõhusus soosib sekkumist või võrdlust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

kaasatud uuringud puuduvad

Ei tehtud eraldi süstemaatilist otsingut kulutõhusust käsitlevate uuringute leidmiseks.

Võrdsed võimalused

Kuivõrd sekkumine mõjutab tervisevõimaluste võrdsust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

vähendab võrdsust

tõenäoliselt vähendab võrdsust

tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust

tõenäoliselt suurendab võrdsust

suurendab võrdsust

Varieerub

Ei oska öelda

Ei tehtud eraldi süstemaatilist otsingut võrdeid võimalusi käsitlevate uuringute leidmiseks.

Vastuvõetavus

Kas sekkumine on huvitatud osapooltele vastuvõetav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Ei tehtud eraldi süstemaatilist otsingut vastuvõetavust käsitlevate uuringute leidmiseks.

Teostatavus

Kas sekkumine on teostatav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Ei tehtud eraldi süstemaatilist otsingut teostatavust käsitlevate uuringute leidmiseks.
Lamotrigiini ja levetiratsetaami esmane väljakirjutamine soodustusega on piiratud Haigekassa poolt, kuna neid ravimeid tohib esmavalikuna määrata vaid teatud tingimustel.
Lamotrigiini esmase väljakirjutamise tingimuseks on kui vana põlvkonna ravimid on vastunäidustatud, ebaefektiivsed või põhjustavad olulisi kõrvaltoimeid.
Levetiratsetaami esmase väljakirjutamise tingimusteks on ravimrefraktaarne epilepsia, kui eelnev polüteraapia on osutunud ebaefektiivseks või
talumatuks ning muud uue põlvkonna ravimid
(va retigabiin) ei ole meditsiiniliselt sobivad (Eesti Haigekassa ravimite loetelu, 2020)

Töörühm arutas, et lisaks kahele eelnevale, on ka okskarbasepiinil esmase väljakirjutamise piirangud. Nimelt on võimalik okskarbasepiini esmase ravimine välja kirjutada, kui vana põlvkonna ravimid on vastunäidustatud, ebaefektiivsed või põhjustavad olulisi kõrvaltoimeid. Tõendusmaterjalis selgus, et okskarbasepiinil soovitud mõjud kaaluvad üle soovimatuid mõjud ning et seda ravimit võiks esmavalikuna välja kirjutada.

Hinnangute kokkuvõte

Hinnang

Probleem

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Soovitud mõju

Tühine

Väike

keskmine

Suur

Varieerub

Ei oska öelda

Soovimatu mõju

Suur

keskmine

Väike

Tühine

Varieerub

Ei oska öelda

Tõendatuse kindlus

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Väärtushinnangud

oluline ebakindlus või varieeruvus

võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus

oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub

oluline ebakindlus või varieeruvus puudub

Mõjude tasakaal

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

Ei oska öelda

Vajaminevad ressursid

suur kulu

keskmine kulu

mittearvestatav kulu ja sääst

keskmine sääst

suur sääst

Varieerub

Ei oska öelda

Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Kulutõhusus

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

kaasatud uuringud puuduvad

Võrdsed võimalused

vähendab võrdsust

tõenäoliselt vähendab võrdsust

tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust

tõenäoliselt suurendab võrdsust

suurendab võrdsust

Varieerub

Ei oska öelda

Vastuvõetavus

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Teostatavus

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Soovituse tüüp

Nõrk soovitus sekkumise poolt

Kokkuvõte

Soovitus

3. Fertiilses eas tüdruku või naise epilepsiaravis eelistage lamotrigiini või levetiratsetaami.
Nõrk positiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste

Kaalutlused alamrühmade osas

Rakenduskaalutlused

Jälgimine ja hindamine

Edasiste/täpsustavate uuringute vajadus

Kasutatud kirjandus

1. Outcomes in three cases after brivaracetam treatment during pregnancy. Acta Neurol Scand; 2020

2. Infertility, impaired fecundity, and live birth/pregnancy ratio in women with epilepsy in the USA : Findings of the Epilepsy Birth Control Registry. Epilepsia; 2019

3. Community-based, prospective, controlled study of obstetric and neonatal outcome of 179 pregnancies in women with epilepsy. Epilepsia; 2006

4. Polytherapy increases the risk of infertility in women with epilepsy. Neurology; 2010

5. Apgar-score in children prenatally exposed to antiepileptic drugs: a population-based cohort study. BMJ open; 2015

6. Lacosamide during pregnancy and breastfeeding. Neurol Neurochir Pol; 2017

7. Evaluate the effects of antiepileptic drugs on reproductive endocrine system in newly diagnosed female epileptic patients receiving either Valproate or Lamotrigine monotherapy: A prospective study. Epilepsy Research; 2018

8. Fetal growth restriction and birth defects with newer and older antiepileptic drugs during pregnancy. Journal of Neurology; 2014

9. Do women with epilepsy have increased frequency of menstrual disturbances?. Seizure; 2003

10. Topiramate-associated sexual dysfunction: A systematic review. Epilepsy & Behavior; 2017

11. Polycystic ovary syndrome in patients on antiepileptic drugs. Ann Indian Acad Neurol; 2016

12. Comparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: a systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Medicine; 2017

13. A meta-analysis of polycystic ovary syndrome in women taking valproate for epilepsy. Epilepsy Research; 2011

14. Polycystic ovarian syndrome in Nigerian women with epilepsy on carbamazepine/levetiracetam monotherapy. Acta Neurol Scand; 2020

15. Intrauterine growth retardation in foetuses of women with epilepsy. Seizure; 2015

16. Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child. Cochrane Database of Systematic Reviews; 2014

17. Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child. Cochrane Database of Systematic Reviews; 2016

18. Fetal Effects of Anticonvulsant Polytherapies. Different Risks From Different Drug Combinations. Arch Neurol; 2011

19. Menstrual disorders and their determinants among women with epilepsy. Neuropsychiatric Disease and Treatment; 2018

20. Teratogenic potential of third- generation antiepileptic drugs: Current status and research needs. Pharmacological Reports; 2019

21. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: A systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy research; 2008

22. Differential effects of levetiracetam, carbamazepine, and lamotrigine on reproductive endocrine function in adults. Epilepsy & Behavior; 2009

23. Levetiracetam in pregnancy: Results from the UK and Ireland epilepsy and pregnancy registers. Neurology; 2013

24. Hyperandrogenism, ovulatory dysfunction, and polycystic ovary syndrome with valproate versus lamotrigine. Annals of Neurology; 2008

25. Eslicarbazepine acetate exposure in pregnnt women with epilpsy. Seizure; 2018

26. Comparative safety of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breast feeding: a systematic review and network meta-analysis. BMJ Open; 2017

27. Relation of in-utero exposure to antiepileptic drugs to pregnancy duration and size at birth. PLOS ONE; 2019