Määramine

Probleem

Kas probleem on prioriteetne?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Epilepsiaga fertiilses eas naised kasutavad sarnaselt tervete naistega erinevaid rasestumisvastaseid meetodeid - hormonaalset kontratseptsiooni, emakasiseseid vahendeid, barjäärimeetodit või kombinatsioone eelnimetatutest. Hormonaalsed vahendid võivad olla kombineeritud suukaudsed kontratseptiivid, ainult gestageeni sisaldavad pillid, intramuskulaarselt manustatavad ravimid, implantaadid, transdermaalsed plaastrid, hormooni sisaldavad emakasisesed vahendid ja vaginaalrõngad. Suurem osa epilepsiaga naisi kasutab epilepsia raviks antikonvulsante. Teatud antikonvulsandid vähendavad hormonaalsete kontratseptiivide toimet, mille tulemuseks võib olla soovimatu rasestumine. Mõned hormonaalsed kontratseptiivid võivad mõjutada teatud antikonvulsantide taset seerumis, mistõttu võib suureneda epileptiliste hoogude tõenäosus. (Gaffield ME, 2011)

On leitud, et peaaegu pooled (46%) epilepsiadiagnoosiga fertiilses eas naistest kasutavad kontratseptiive, millel võivad olla kliiniliselt olulised koostoimed antikonvulsantidega (Herzog AG, 2016).

Koostatava epilepsia käsitluse fertiilses eas naistel ja rasedatel ravijuhendi (RJ) jaoks kaardistati ja hinnati AGREE II instrumendiga viis Euroopa või rahvusvahelise erialaorganisatsiooni poolt koostatud RJ-t, et leida töörühma poolt püstitatud kliiniliste küsimustega haakuvad soovitused ja nende aluseks olev teaduslik tõendusmaterjal. Antikonvulsantide ning kontratseptiivide koostoimet on käsitletud kolmes rahvusvahelises ravijuhendis:

1) National Institute for Health and Excellence (NICE). Epilepsies: diagnosis and management. 2012, viimane uuendus 2021.

2) Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Epilepsy in Pregnancy. Green-top Guideline. 2016, viimane uuendus 2018.

3) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Diagnosis and management of epilepsy in adults. 2015, viimane uuendus 2018.

Soovitud mõju

Kui suur on eeldatav soovitud mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Tühine

Väike

keskmine

Suur

Varieerub

Ei oska öelda

Antikonvulsandid jaotatakse vastavalt nende farmakokineetilistele parameetritele maksaensüüme indutseerivateks või mitteindutseerivateks. Esimesed neist indutseerivad tsütokroom P450 ensüüme, UDP-glükuronüültransferaasi ensüüme või mõlemaid, kiirendades seeläbi suguhormoonide metabolismi, mille tagajärjeks on nii östrogeenide kui gestageenide taseme langus. (Reimers A, 2016)

Rasestumisvastase meetodi valik sõltub eelkõige naise poolt kasutatavast antikonvulsandist, täpsemalt ravimi(te) mõjust maksaensüümidele (Gaffield ME, 2011). Vt tabel 1.

Süstemaatilises ülevaates, kuhu olid kaasatud terved naised, kes kasutasid kombineeritud suukaudseid kontratseptiive ei leitud muutusi hormoonide tasemes levetiratsetaami, gabapentiini, zonisamiidi, vigabatriini ja tiagabiini kasutamisel, seega ei ole nende ravimite vahel kliiniliselt olulist mõju ning sellest tulenevaid soovimatut rasedust või hoogude esinemise tõusu. (Gaffield ME, 2011)

Topiramaat ei avaldanud mõju suukaudsetele kontratseptiividele (noretisteroon ja etünüülöstradiool) annustes vähem kui 200mg päevas. Suuremaid topiramaadi annuseid (200-800mg päevas) kasutanutel täheldati mõõdukat etünüülöstradiooli kliirensi kasvu. (Doose DR, 2003)

Tervetel vabatahtlikel läbiviidud farmakokineetika uuringud ei näidanud kliiniliselt olulist koosmõju lakosamiidi (Cawello W, 2013), brivaratsetaami, esogabiini (Crean CS, 2013) ja kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide vahel.

Võib eeldada, et lamotrigiini võib kasutada koos ainult gestageene sisaldavaid pille, implantaate, süsteid või levonorgestreeri sisaldavaid emakasiseseid vahendeid, kuna puuduvad andmed, et lamotrigiini kontsentratsioon väheneks neil naistel, kes kasutavad eelnimetatud kontratseptsiooni meetodeid. (Gaffield ME, 2011)

Soovitud mõju suuruse hindamine on selle teema puhul keeruline -- ei saa kindlalt eelistada hormonaalset kontratseptiivi, sest eelistus sõltub kasutatavast ravimist ja selle koosmõjust rasestumisvastase vahendiga. Seega märkis töörühm soovitud mõju varieeruvaks.

Soovimatu mõju

Kui suur on eeldatav soovimatu mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Suur

keskmine

Väike

Tühine

Varieerub

Ei oska öelda

Veebipõhisesse uuringusse kaasati epilepsiaga naisi (n = 1144), kellel uuriti epilepsiahoogude esinemist ning hinnati seda vastavalt erinevate nende poolt kasutatud rasestumisvastastele meetoditele ja antikonvulsantidele. Rohkem naistest raporteeris hoogudest hormonaalsete kui mittehormonaalsete meetoditega (366/1300, 28.2% vs 137/1412, 9,7%; p = 0,0001). Kõige suurem risk hoogude tekkeks hormonaalsete meetodite kasutajatel oli valproaati (RR = 2.80 (1,69–4.66), p = 0,0001) ja ensüüme indutseerivate antikonvulsante (RR = 1,56 (1,04–2,33), p = 0,03) saavatel naistel. (Herzog AG, 2016)

Ka varasemad andmed näitavad, et eeldatav suukaudse kontratseptsiooni ebaõnnestumise risk on 3 korda suurem (3,1 100 naise eluaasta kohta) ensüüme indutseerivaid antikonvulsante kasutavatel naistel võrreldes tavapopulatsiooniga (Zupanc ML, 2006, Beghi E, 2002). Tervetel vabatahtlikel läbiviidud farmakokineetika uuringus eslikarbasepiiniga täheldati nii etünüülöstradiooli kui levonorgestreeli biosaadavuse vähenemist. (Falcãoa A, 2013)

Süstemaatilises ülevaates, kuhu olid kaasatud epilepsiat põdevad naised, kes kasutasid kombineeritud suukaudseid kontratseptiive, leiti, et nii etünüülöstradiooli kui levonorgestreeli tase vähenes naistel, kes kasutasid karbamasepiini, okskarbasepiini ja felbamaati. Samas ülevaates raporteeriti planeerimata rasedustest naistel, kes samaaegselt kasutasid fenütoiini ja kombineeritud kontratseptiive (n = 4), hormoonspiraali (n=1) või levonorgestreeli sisaldavat implantaati (n = 1) (Gaffield ME, 2011). Ka karbamasepiini puhul on teada soovimatu rasestumine levonorgestreeli sisaldavat implantaati kasutanud naisel (Gaffield ME, 2011). Samasse ülevaatesse on kaasatud allikas, kus raporteeriti kahe soovimatu raseduse tekkest naistel, kes kasutasid samaaegselt primidooni ja kombineeritud suukaudseid kontratseptiive (Gaffield ME, 2011). Soovimatutest rasedustest (n=44) on raporteeritud erinevate antikonvulsantide kombinatsioonide (primidoon+fenütoiin; fenütoiin+karbamasepiin; fenütoiin+fenobarbitaal) ja kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide kasutamisel (Gaffield ME, 2011). Randomiseeritud uuringus täheldati karbamasepiini ja suukaudsete kombineeritud kontratseptiivide samaaegsel kasutamisel karbamasepiini grupis lisaks etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli taseme vähenemisele ka veritsuse esinemist ning ovulatsiooni tekke tõusu (Davis AR, 2011).

Kuigi lamotrigiin pole ensüüme indutseeriv antikonvulsant, võivad ka selle kasutamisel tekkida koos kombineeritud suukaudsete kontratseptiividega (KOK) tekkida koostoimed, kuna kontratseptiivid võivad indutseerida UGT1A4 ensüümi kaudu lamotrigiini metabolismi. Epilepsiaga naistel, kes kasutasid KOK ja lamotrigiini, vähenes kooskasutamisel lamotrigiini kliirens: 126 L/24 h (KOK kasutajad) vs. 49 L/24 h (KOK mittekasutajad), p = 0,001. Samuti raporteeriti hoogude tekkest KOKi kasutajate hulgas (Wegner I, 2009). 2020. aastal läbiviidud prospektiivses kontrollgrupiga uuringus lamotrigiini ja KOK kasutavatel epilepsiaga naistel leiti, et lamotrigiini tase erines oluliselt aktiivse ja inaktiivse pillide kasutamise faasis (p= 0,004), erinevus oli nii drospirenooni (p = 0,018) kui levonorgestreeli (p = 0,068) kasutajatel, aga mitte gestodeeni (p= 0,593) kasutajatel. Autorite hinnangul võivad selle põhjuseks olla erisused erinevate gestageeni põlvkondade farmakokineetikas (Rauchenzauner M, 2020).

Ei leitud uuringud kannabidiooli koostoimete kohta kontratseptiividega. On teada, et kannabidiool inhibeerib ensüüme UGT1A9 ja UGT2B7. Nimetatud ensüümid on aga etünüülöstradiooli substraadiks ja seetõttu võivad esineda koostoimed, kui neid ravimeid samaaegselt manustada (Kocis PT, 2020).

Oluline on arvestada sellega, et ensüümi indutseeriv toime võib kesta 14–28 päeva pärast antikonvulsandi lõpetamist (Brodie MJ, 2013).

Soovimatu mõju suuruse hindamine on selle teema puhul keeruline -- ei saa kindlalt eelistada hormonaalset kontratseptiivi, sest eelistus sõltub kasutatavast ravimist ja selle koosmõjust rasestumisvastase vahendiga. Seega märkis töörühm soovimatu mõju varieeruvaks.

Tõendatuse kindlus

Kui kindel võib kokkuvõttes olla sekkumise mõju tõendatuses?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Antikonvulsantide ja kontratseptiivide koosmõju on hinnatud jälgimisuuringutes, mis on viidud läbi ühes või mitmes keskuses. Andmed antikonvulsandi ja kontratseptiivide koosmõjust põhinevad enamasti väga väikese uuritavate hulgaga jälgimisuuringutest tervetel vabatahtlikel (Cawello W, 2013, Falcãoa A, 2013, Stockis A, 2014, Stockis A, 2013). Vähem on uuemaid andmeid epilepsiaga naistel läbiviidud uuringutest (Rauchenzauner M, 2020).

Kirjanduses ei ole publitseeritud ühtegi meta-analüüsi, mis hindaks antiepileptilisel ravil olevate fertiilses eas naistel antikonvulsantide ja kontratseptiivide koosmõju tulemusena kas epileptiliste hoogude sageduse kasvu või soovimatut rasedust.

Antud kliinilise küsimuse kontekstis oli tõendusmaterjal väga madala kvaliteediga.

Väärtushinnangud

Kas see, kuivõrd inimesed (inimeste erinevad alarühmad) peamisi tulemusi väärtustavad, varieerub või kui ebakindlad me nende hinnangutes oleme?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

oluline ebakindlus või varieeruvus

võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus

oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub

oluline ebakindlus või varieeruvus puudub

Eraldi süstemaatilist otsingut uuringute kohta, mis käsitlevad epilepsia diagnoosiga naiste väärtushinnanguid seoses peamiste tulemusnäitajatega, ei tehtud. Läbiviidud süstemaatilise otsingu käigus väärtushinnanguid käsitlevaid uuringuid ei leitud

Kui patsient kasutab ensüüme indutseerivaid antikonvulsante, siis tema rasestumisvastaste vahendite valik on tunduvalt väiksem. Samas patsiendile on tähtis, et ei oleks raseduse ajal hoogusid ja et ta ei rasestuks, kui seda parajasti ei soovi, seega võiks olla patsient valmis teatavaks piiranguks rasestumisvastaste vahendite valikus.

Mõjude tasakaal

Kas sekkumise soovitud ja soovimatu mõju vahekord viitab sekkumise või võrdlus(tegevuse) ülekaalule?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

Ei oska öelda

Omavahel sobiva antikonvulsandi ja kontratseptiivi kasutamine aitab epilepsia diagnoosiga tüdrukul või naisel hoida ära soovimatu raseduse ja vähendada epileptiliste hoogude tekke tõenäosust.

Vajaminevad ressursid

Kui suur on ressursivajadus (kulud)?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

suur kulu

keskmine kulu

mittearvestatav kulu ja sääst

keskmine sääst

suur sääst

Varieerub

Ei oska öelda

Ressursse analüüsivaid uuringuid ei otsitud.

Töörühm arvas, et kontratseptiividega, sh SOS-vahenditega kättesaadavusega probleeme ei tohiks olla. Praktilisest aspektist ei ole emakasisene vahend kiireim meetod.

Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Milline on ressursivajaduse (kulude) tõendatusse aste?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Ei tehtud eraldi süstemaatilist otsingut leidmaks uuringuid, mis käsitlevad ressursivajadust. Läbiviidud süstemaatilise otsingu käigus ressursivajadusi käsitlevaid uuringuid ei leitud.

Kulutõhusus

Kas sekkumise kulutõhusus soosib sekkumist või võrdlust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

kaasatud uuringud puuduvad

Ei tehtud eraldi süstemaatilist otsingut leidmaks uuringuid, mis käsitlevad kulutõhusust. Läbiviidud süstemaatilise otsingu käigus kulutõhusust käsitlevaid uuringuid ei leitud.

Võrdsed võimalused

Kuivõrd sekkumine mõjutab tervisevõimaluste võrdsust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

vähendab võrdsust

tõenäoliselt vähendab võrdsust

tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust

tõenäoliselt suurendab võrdsust

suurendab võrdsust

Varieerub

Ei oska öelda

Ei tehtud eraldi süstemaatilist otsingut leidmaks uuringuid, mis käsitlevad võrdseid võimalusi. Läbiviidud süstemaatilise otsingu käigus tervisevõimaluste võrdsust käsitlevaid uuringuid ei leitud.

Vastuvõetavus

Kas sekkumine on huvitatud osapooltele vastuvõetav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Ei tehtud eraldi süstemaatilist otsingut leidmaks uuringuid, mis käsitlevad antud küsimuse vastuvõetavust erinevatel osapooltel. Läbiviidud süstemaatilise otsingu käigus erinevate osapoolte hinnangut käsitlevaid uuringuid ei leitud.

Teostatavus

Kas sekkumine on teostatav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Hädaabi rasestumisvastase vahendina emakasisese vahendi paigaldamine ei ole niivõrd lihtne, kui määrata tüdrule või naisele suukaudne vahend. Samas on valik olemas ja mõlemad on teostatavad.

Hinnangute kokkuvõte

	Hinnang
Probleem	Ei	Pigem ei	Pigem jah	jah	Varieerub	Ei oska öelda
Soovitud mõju	Tühine	Väike	keskmine	Suur	Varieerub	Ei oska öelda
Soovimatu mõju	Suur	keskmine	Väike	Tühine	Varieerub	Ei oska öelda
Tõendatuse kindlus	Väga madal	madal	keskmine	väga	kaasatud uuringud puuduvad
Väärtushinnangud	oluline ebakindlus või varieeruvus	võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus	oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub	oluline ebakindlus või varieeruvus puudub
Mõjude tasakaal	soosib võrdlust	pigem soosib võrdlust	ei soosi sekkumist ega võrdlust	pigem soosib sekkumist	soosib sekkumist	Varieerub	Ei oska öelda
Vajaminevad ressursid	suur kulu	keskmine kulu	mittearvestatav kulu ja sääst	keskmine sääst	suur sääst	Varieerub	Ei oska öelda
Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus	Väga madal	madal	keskmine	väga	kaasatud uuringud puuduvad
Kulutõhusus	soosib võrdlust	pigem soosib võrdlust	ei soosi sekkumist ega võrdlust	pigem soosib sekkumist	soosib sekkumist	Varieerub	kaasatud uuringud puuduvad
Võrdsed võimalused	vähendab võrdsust	tõenäoliselt vähendab võrdsust	tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust	tõenäoliselt suurendab võrdsust	suurendab võrdsust	Varieerub	Ei oska öelda
Vastuvõetavus	Ei	Pigem ei	Pigem jah	jah	Varieerub	Ei oska öelda
Teostatavus	Ei	Pigem ei	Pigem jah	jah	Varieerub	Ei oska öelda

Kokkuvõte

Soovitus

6. Epilepsia diagnoosiga tüdrukule või naisele, kes kasutab ensüüme indutseerivat epilepsiaravimit, soovitage järgmisi rasestumisvastaseid vahendeid:

• emakasisene vahend (nii vasega kui ka levonorgestreeli sisaldavad);

• medroksüprogesteroonatsetaadi süstid.

Tugev positiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste

Kaalutlused alamrühmade osas

Rakenduskaalutlused

Jälgimine ja hindamine

Edasiste/täpsustavate uuringute vajadus

Kasutatud kirjandus

1. The use of hormonal contraception among women taking anticonvulsant therapy. Contraception; 2011

2. RESt-1 Group. Morbidity and accidents in patients with epilepsy: results of a European cohort study. Epilepsia; 2002

3. Pharmacodynamic and pharmacokinetic evaluation of coadministration of lacosamide and an oral contraceptive (levonorgestrel plus ethinylestradiol) in healthy female volunteers. Epilepsia; 2013

4. Effect of eslicarbazepine acetate on the pharmacokinetics of a combined ethinylestradiol/levonorgestrel oral contraceptive in healthy women. Epilepsy Research; 2013

5. Contraception for women with epilepsy: counseling, choises, and concerns. Open Access J Contracept; 2016

6. Carbamazepine co-administration with an oral contraceptive: effects on steroid pharmacokinetics, ovulation, and bleeding. Epilepsia; 2011

7. Interaction between brivaracetam (100 mg/day) and a combination oral contraceptive: A randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Epilepsia; 2014

8. Bidirectional interaction between oral contraception and lamotrigine in women with epilepsy – Role of progestins. Seizure: European Journal of Epilepsy; 2020

9. Lamotrigine kinetics within the menstrual cycle, after menopause, and with oral contraceptives. Neurology; 2009

10. Contraceptive practices of women with epilepsy: findings of the epilepsy birth control registry. Epilepsia; 2016

11. Differential impact of contraceptive methods on seizures varies by antiepileptic drug category: Findings of the Epilepsy Birth Control Registry. Epilepsy and Behaviour; 2016

12. The effect of ezogabine on the pharmacokinetics of an oral contraceptive agent. Int. Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics; 2013

13. Antiepileptic drugs and hormonal contraceptives in adolescent women with epilepsy. Neurology; 2006

14. Effect of topiramate or carbamazepine on the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing norethindrone and ethinyl estradiol in healthy obese and nonobese female subjects. Epilepsia; 2003

15. Effect of Brivaracetam (400 mg/day) on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of a Combination Oral Contraceptive in Healthy Women. Journal of Clinical Pharmacology; 2013

16. Enzyme induction with antiepileptic drugs: Cause for concern?. Epilepsia; 2013

17. Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol Drug-Drug Interaction. Med Cannabis Cannabinoids; 2020

Küsimus

Sihtrühm:	fertiilses eas epilepsia diagnoosiga tüdruk või naine, kes kasutab antikonvulsanti
Sekkumine:	sotsiaalvõrgustiku põhine lähenemine
Võrdlus:	standardravi/kohapõhine testimine/võrdlusgrupp puudub
Peamised tulemusnäitajad:	Epilepsiahoogude sagedus: hormonaalsed vs mittehormonaalsed meetodid Epilepsiahoogude sagedus: rasestumisvastase meetodi valik (katkestatud suguühe, barjäärimeetod, hormonaalne, ESV, steriliseerimine) Epilepsiahoogude sagedus: hormonaalne / mittehormonaalne meetod vs ensüüme mitte indutseerivad antiepileptikumid (levetiratsetaam, zonisamiid, gabapentiin, topiramaat (≤200 mg ööpäevas), lakosamiid, klobasaam, pregabaliin, tiagabiin) Epilepsiahoogude sagedus: hormonaalne / mittehormonaalne meetod vs ensüüme indutseerivad antieptileptikumid (fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin, okskarbasepiin, topiramaat (>200 mg ööpäevas) Epilepsiahoogude sagedus: hormonaalne / mittehormonaalne meetod vs lamotrigiin Epilepsiahoogude sagedus: hormonaalne / mittehormonaalne meetod vs valproaat Kliiniliselt oluline koosmõju: Esogabiin vs kombineeritud hormonaalne kontratseptiiv Kliiniliselt oluline koosmõju: Lakosamiid vs kombineeritud hormonaalne kontratseptiiv Kliiniliselt oluline koosmõju: Eslikarbasepiin vs kombineeritud hormonaalne kontratseptiiv Kliiniliselt oluline koosmõju: Brivaratsetaam (400mg) vs kombineeritud hormonaalne kontratseptiiv Kliiniliselt oluline koosmõju: Brivaratsetaam (100mg) vs kombineeritud hormonaalne kontratseptiiv Kliiniliselt oluline koosmõju: Lamotrigiin vs progestiine sisaldavad kontratseptiivid Koosmõju: naatriumvalproaat ja kontratseptiivid Koosmõju: karbamasepiin ja kontratseptiivid Koosmõju: okskarbasepiin ja kontratseptiivid Koosmõju: fenütoiin ja kontratseptiivid Koosmõju: topiramaat ja kontratseptiivid
Kontekst:	Kas fertiilses eas epilepsia diagnoosiga tüdrukul või naisel, kes kasutab antikonvulsanti, tuleks määrata kombineeritud hormonaalne kontratseptiiv või muu kontratseptiiv soovimatu koosmõju vähendamiseks?
Taust:	<div data-contents="true"><div class="" data-block="true" data-editor="3ais8" data-offset-key="3dkvu-0-0"><div data-offset-key="3dkvu-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="3dkvu-0-0"><span data-text="true">Epilepsia diagnoosiga fertiilses eas naisi tuleb nõustada sobiva rasestumisvastase meetodi valikul. Nõustamine võiks eelistatult toimuda enne aktiivse seksuaalelu algust. Teatud epilepsiaravimid vähendavad hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite toimet ja selle tulemuseks võib olla soovimatu rasestumine. Osa hormonaalsetest rasestumisvastastest vahenditest võib vähendada teatud epilepsiaravimite taset seerumis, mistõttu võib suureneda epileptiliste hoogude tõenäosus (49). On leitud, et suukaudsete rasestumisvastaste vahendite eeldatav ebaõnnestumisrisk on kolm korda suurem (3,1 100 naise eluaasta kohta) ensüüme indutseerivaid epilepsiaravimeid kasutavate naiste seas kui tavarahvastikus (50, 51). Epilepsiaravimid jaotatakse nende farmakokineetiliste parameetrite põhjal maksaensüüme indutseerivateks või mitteindutseerivateks (52). Jaotus on esitatud tabelis 1. Rasestumisvastase vahendi valik sõltub eelkõige naise kasutatavast epilepsiaravimist (49).</span></span></div></div></div>

Probleem Kas probleem on prioriteetne?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Ei Pigem ei Pigem jah jah Varieerub Ei oska öelda	Epilepsiaga fertiilses eas naised kasutavad sarnaselt tervete naistega erinevaid rasestumisvastaseid meetodeid - hormonaalset kontratseptsiooni, emakasiseseid vahendeid, barjäärimeetodit või kombinatsioone eelnimetatutest. Hormonaalsed vahendid võivad olla kombineeritud suukaudsed kontratseptiivid, ainult gestageeni sisaldavad pillid, intramuskulaarselt manustatavad ravimid, implantaadid, transdermaalsed plaastrid, hormooni sisaldavad emakasisesed vahendid ja vaginaalrõngad. Suurem osa epilepsiaga naisi kasutab epilepsia raviks antikonvulsante. Teatud antikonvulsandid vähendavad hormonaalsete kontratseptiivide toimet, mille tulemuseks võib olla soovimatu rasestumine. Mõned hormonaalsed kontratseptiivid võivad mõjutada teatud antikonvulsantide taset seerumis, mistõttu võib suureneda epileptiliste hoogude tõenäosus. (Gaffield ME, 2011) On leitud, et peaaegu pooled (46%) epilepsiadiagnoosiga fertiilses eas naistest kasutavad kontratseptiive, millel võivad olla kliiniliselt olulised koostoimed antikonvulsantidega (Herzog AG, 2016). Koostatava epilepsia käsitluse fertiilses eas naistel ja rasedatel ravijuhendi (RJ) jaoks kaardistati ja hinnati AGREE II instrumendiga viis Euroopa või rahvusvahelise erialaorganisatsiooni poolt koostatud RJ-t, et leida töörühma poolt püstitatud kliiniliste küsimustega haakuvad soovitused ja nende aluseks olev teaduslik tõendusmaterjal. Antikonvulsantide ning kontratseptiivide koostoimet on käsitletud kolmes rahvusvahelises ravijuhendis: 1) National Institute for Health and Excellence (NICE). Epilepsies: diagnosis and management. 2012, viimane uuendus 2021. 2) Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG). Epilepsy in Pregnancy. Green-top Guideline. 2016, viimane uuendus 2018. 3) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Diagnosis and management of epilepsy in adults. 2015, viimane uuendus 2018.
Soovitud mõju Kui suur on eeldatav soovitud mõju?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Tühine Väike keskmine Suur Varieerub Ei oska öelda	Antikonvulsandid jaotatakse vastavalt nende farmakokineetilistele parameetritele maksaensüüme indutseerivateks või mitteindutseerivateks. Esimesed neist indutseerivad tsütokroom P450 ensüüme, UDP-glükuronüültransferaasi ensüüme või mõlemaid, kiirendades seeläbi suguhormoonide metabolismi, mille tagajärjeks on nii östrogeenide kui gestageenide taseme langus. (Reimers A, 2016) Rasestumisvastase meetodi valik sõltub eelkõige naise poolt kasutatavast antikonvulsandist, täpsemalt ravimi(te) mõjust maksaensüümidele (Gaffield ME, 2011). Vt tabel 1. Süstemaatilises ülevaates, kuhu olid kaasatud terved naised, kes kasutasid kombineeritud suukaudseid kontratseptiive ei leitud muutusi hormoonide tasemes levetiratsetaami, gabapentiini, zonisamiidi, vigabatriini ja tiagabiini kasutamisel, seega ei ole nende ravimite vahel kliiniliselt olulist mõju ning sellest tulenevaid soovimatut rasedust või hoogude esinemise tõusu. (Gaffield ME, 2011) Topiramaat ei avaldanud mõju suukaudsetele kontratseptiividele (noretisteroon ja etünüülöstradiool) annustes vähem kui 200mg päevas. Suuremaid topiramaadi annuseid (200-800mg päevas) kasutanutel täheldati mõõdukat etünüülöstradiooli kliirensi kasvu. (Doose DR, 2003) Tervetel vabatahtlikel läbiviidud farmakokineetika uuringud ei näidanud kliiniliselt olulist koosmõju lakosamiidi (Cawello W, 2013), brivaratsetaami, esogabiini (Crean CS, 2013) ja kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide vahel. Võib eeldada, et lamotrigiini võib kasutada koos ainult gestageene sisaldavaid pille, implantaate, süsteid või levonorgestreeri sisaldavaid emakasiseseid vahendeid, kuna puuduvad andmed, et lamotrigiini kontsentratsioon väheneks neil naistel, kes kasutavad eelnimetatud kontratseptsiooni meetodeid. (Gaffield ME, 2011)	Soovitud mõju suuruse hindamine on selle teema puhul keeruline -- ei saa kindlalt eelistada hormonaalset kontratseptiivi, sest eelistus sõltub kasutatavast ravimist ja selle koosmõjust rasestumisvastase vahendiga. Seega märkis töörühm soovitud mõju varieeruvaks.
Soovimatu mõju Kui suur on eeldatav soovimatu mõju?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Suur keskmine Väike Tühine Varieerub Ei oska öelda	Veebipõhisesse uuringusse kaasati epilepsiaga naisi (n = 1144), kellel uuriti epilepsiahoogude esinemist ning hinnati seda vastavalt erinevate nende poolt kasutatud rasestumisvastastele meetoditele ja antikonvulsantidele. Rohkem naistest raporteeris hoogudest hormonaalsete kui mittehormonaalsete meetoditega (366/1300, 28.2% vs 137/1412, 9,7%; p = 0,0001). Kõige suurem risk hoogude tekkeks hormonaalsete meetodite kasutajatel oli valproaati (RR = 2.80 (1,69–4.66), p = 0,0001) ja ensüüme indutseerivate antikonvulsante (RR = 1,56 (1,04–2,33), p = 0,03) saavatel naistel. (Herzog AG, 2016) Ka varasemad andmed näitavad, et eeldatav suukaudse kontratseptsiooni ebaõnnestumise risk on 3 korda suurem (3,1 100 naise eluaasta kohta) ensüüme indutseerivaid antikonvulsante kasutavatel naistel võrreldes tavapopulatsiooniga (Zupanc ML, 2006, Beghi E, 2002). Tervetel vabatahtlikel läbiviidud farmakokineetika uuringus eslikarbasepiiniga täheldati nii etünüülöstradiooli kui levonorgestreeli biosaadavuse vähenemist. (Falcãoa A, 2013) Süstemaatilises ülevaates, kuhu olid kaasatud epilepsiat põdevad naised, kes kasutasid kombineeritud suukaudseid kontratseptiive, leiti, et nii etünüülöstradiooli kui levonorgestreeli tase vähenes naistel, kes kasutasid karbamasepiini, okskarbasepiini ja felbamaati. Samas ülevaates raporteeriti planeerimata rasedustest naistel, kes samaaegselt kasutasid fenütoiini ja kombineeritud kontratseptiive (n = 4), hormoonspiraali (n=1) või levonorgestreeli sisaldavat implantaati (n = 1) (Gaffield ME, 2011). Ka karbamasepiini puhul on teada soovimatu rasestumine levonorgestreeli sisaldavat implantaati kasutanud naisel (Gaffield ME, 2011). Samasse ülevaatesse on kaasatud allikas, kus raporteeriti kahe soovimatu raseduse tekkest naistel, kes kasutasid samaaegselt primidooni ja kombineeritud suukaudseid kontratseptiive (Gaffield ME, 2011). Soovimatutest rasedustest (n=44) on raporteeritud erinevate antikonvulsantide kombinatsioonide (primidoon+fenütoiin; fenütoiin+karbamasepiin; fenütoiin+fenobarbitaal) ja kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide kasutamisel (Gaffield ME, 2011). Randomiseeritud uuringus täheldati karbamasepiini ja suukaudsete kombineeritud kontratseptiivide samaaegsel kasutamisel karbamasepiini grupis lisaks etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli taseme vähenemisele ka veritsuse esinemist ning ovulatsiooni tekke tõusu (Davis AR, 2011). Topiramaat ei avaldanud mõju suukaudsetele kontratseptiividele (noretisteroon ja etünüülöstradiool) annustes vähem kui 200mg päevas. Suuremaid topiramaadi annuseid (200-800mg päevas) kasutanutel täheldati mõõdukat etünüülöstradiooli kliirensi kasvu, mis võib viia kontratseptsiooni ebaõnnestumiseni ja kaasa tuua soovimatu rasestumise. (Doose DR, 2003) Kuigi lamotrigiin pole ensüüme indutseeriv antikonvulsant, võivad ka selle kasutamisel tekkida koos kombineeritud suukaudsete kontratseptiividega (KOK) tekkida koostoimed, kuna kontratseptiivid võivad indutseerida UGT1A4 ensüümi kaudu lamotrigiini metabolismi. Epilepsiaga naistel, kes kasutasid KOK ja lamotrigiini, vähenes kooskasutamisel lamotrigiini kliirens: 126 L/24 h (KOK kasutajad) vs. 49 L/24 h (KOK mittekasutajad), p = 0,001. Samuti raporteeriti hoogude tekkest KOKi kasutajate hulgas (Wegner I, 2009). 2020. aastal läbiviidud prospektiivses kontrollgrupiga uuringus lamotrigiini ja KOK kasutavatel epilepsiaga naistel leiti, et lamotrigiini tase erines oluliselt aktiivse ja inaktiivse pillide kasutamise faasis (p= 0,004), erinevus oli nii drospirenooni (p = 0,018) kui levonorgestreeli (p = 0,068) kasutajatel, aga mitte gestodeeni (p= 0,593) kasutajatel. Autorite hinnangul võivad selle põhjuseks olla erisused erinevate gestageeni põlvkondade farmakokineetikas (Rauchenzauner M, 2020). Ei leitud uuringud kannabidiooli koostoimete kohta kontratseptiividega. On teada, et kannabidiool inhibeerib ensüüme UGT1A9 ja UGT2B7. Nimetatud ensüümid on aga etünüülöstradiooli substraadiks ja seetõttu võivad esineda koostoimed, kui neid ravimeid samaaegselt manustada (Kocis PT, 2020). Oluline on arvestada sellega, et ensüümi indutseeriv toime võib kesta 14–28 päeva pärast antikonvulsandi lõpetamist (Brodie MJ, 2013).	Soovimatu mõju suuruse hindamine on selle teema puhul keeruline -- ei saa kindlalt eelistada hormonaalset kontratseptiivi, sest eelistus sõltub kasutatavast ravimist ja selle koosmõjust rasestumisvastase vahendiga. Seega märkis töörühm soovimatu mõju varieeruvaks.
Tõendatuse kindlus Kui kindel võib kokkuvõttes olla sekkumise mõju tõendatuses?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Väga madal madal keskmine väga kaasatud uuringud puuduvad	Antikonvulsantide ja kontratseptiivide koosmõju on hinnatud jälgimisuuringutes, mis on viidud läbi ühes või mitmes keskuses. Andmed antikonvulsandi ja kontratseptiivide koosmõjust põhinevad enamasti väga väikese uuritavate hulgaga jälgimisuuringutest tervetel vabatahtlikel (Cawello W, 2013, Falcãoa A, 2013, Stockis A, 2014, Stockis A, 2013). Vähem on uuemaid andmeid epilepsiaga naistel läbiviidud uuringutest (Rauchenzauner M, 2020). Kirjanduses ei ole publitseeritud ühtegi meta-analüüsi, mis hindaks antiepileptilisel ravil olevate fertiilses eas naistel antikonvulsantide ja kontratseptiivide koosmõju tulemusena kas epileptiliste hoogude sageduse kasvu või soovimatut rasedust. Antud kliinilise küsimuse kontekstis oli tõendusmaterjal väga madala kvaliteediga.
Väärtushinnangud Kas see, kuivõrd inimesed (inimeste erinevad alarühmad) peamisi tulemusi väärtustavad, varieerub või kui ebakindlad me nende hinnangutes oleme?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
oluline ebakindlus või varieeruvus võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub oluline ebakindlus või varieeruvus puudub	Eraldi süstemaatilist otsingut uuringute kohta, mis käsitlevad epilepsia diagnoosiga naiste väärtushinnanguid seoses peamiste tulemusnäitajatega, ei tehtud. Läbiviidud süstemaatilise otsingu käigus väärtushinnanguid käsitlevaid uuringuid ei leitud	Kui patsient kasutab ensüüme indutseerivaid antikonvulsante, siis tema rasestumisvastaste vahendite valik on tunduvalt väiksem. Samas patsiendile on tähtis, et ei oleks raseduse ajal hoogusid ja et ta ei rasestuks, kui seda parajasti ei soovi, seega võiks olla patsient valmis teatavaks piiranguks rasestumisvastaste vahendite valikus.
Mõjude tasakaal Kas sekkumise soovitud ja soovimatu mõju vahekord viitab sekkumise või võrdlus(tegevuse) ülekaalule?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
soosib võrdlust pigem soosib võrdlust ei soosi sekkumist ega võrdlust pigem soosib sekkumist soosib sekkumist Varieerub Ei oska öelda	Omavahel sobiva antikonvulsandi ja kontratseptiivi kasutamine aitab epilepsia diagnoosiga tüdrukul või naisel hoida ära soovimatu raseduse ja vähendada epileptiliste hoogude tekke tõenäosust.
Vajaminevad ressursid Kui suur on ressursivajadus (kulud)?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
suur kulu keskmine kulu mittearvestatav kulu ja sääst keskmine sääst suur sääst Varieerub Ei oska öelda	Ressursse analüüsivaid uuringuid ei otsitud.	Töörühm arvas, et kontratseptiividega, sh SOS-vahenditega kättesaadavusega probleeme ei tohiks olla. Praktilisest aspektist ei ole emakasisene vahend kiireim meetod.
Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus Milline on ressursivajaduse (kulude) tõendatusse aste?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Väga madal madal keskmine väga kaasatud uuringud puuduvad	Ei tehtud eraldi süstemaatilist otsingut leidmaks uuringuid, mis käsitlevad ressursivajadust. Läbiviidud süstemaatilise otsingu käigus ressursivajadusi käsitlevaid uuringuid ei leitud.
Kulutõhusus Kas sekkumise kulutõhusus soosib sekkumist või võrdlust?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
soosib võrdlust pigem soosib võrdlust ei soosi sekkumist ega võrdlust pigem soosib sekkumist soosib sekkumist Varieerub kaasatud uuringud puuduvad	Ei tehtud eraldi süstemaatilist otsingut leidmaks uuringuid, mis käsitlevad kulutõhusust. Läbiviidud süstemaatilise otsingu käigus kulutõhusust käsitlevaid uuringuid ei leitud.
Võrdsed võimalused Kuivõrd sekkumine mõjutab tervisevõimaluste võrdsust?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
vähendab võrdsust tõenäoliselt vähendab võrdsust tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust tõenäoliselt suurendab võrdsust suurendab võrdsust Varieerub Ei oska öelda	Ei tehtud eraldi süstemaatilist otsingut leidmaks uuringuid, mis käsitlevad võrdseid võimalusi. Läbiviidud süstemaatilise otsingu käigus tervisevõimaluste võrdsust käsitlevaid uuringuid ei leitud.
Vastuvõetavus Kas sekkumine on huvitatud osapooltele vastuvõetav?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Ei Pigem ei Pigem jah jah Varieerub Ei oska öelda	Ei tehtud eraldi süstemaatilist otsingut leidmaks uuringuid, mis käsitlevad antud küsimuse vastuvõetavust erinevatel osapooltel. Läbiviidud süstemaatilise otsingu käigus erinevate osapoolte hinnangut käsitlevaid uuringuid ei leitud.
Teostatavus Kas sekkumine on teostatav?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Ei Pigem ei Pigem jah jah Varieerub Ei oska öelda	Ei tehtud eraldi süstemaatilist otsingut leidmaks uuringuid, mis käsitlevad antud küsimuse vastuvõetavust erinevatel osapooltel. Läbiviidud süstemaatilise otsingu käigus erinevate osapoolte hinnangut käsitlevaid uuringuid ei leitud.	Hädaabi rasestumisvastase vahendina emakasisese vahendi paigaldamine ei ole niivõrd lihtne, kui määrata tüdrule või naisele suukaudne vahend. Samas on valik olemas ja mõlemad on teostatavad.

Küsimus

Määramine

Probleem

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Soovitud mõju

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Soovimatu mõju

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Tõendatuse kindlus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väärtushinnangud

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Mõjude tasakaal

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Vajaminevad ressursid

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Kulutõhusus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Võrdsed võimalused

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Vastuvõetavus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Teostatavus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Hinnangute kokkuvõte

Soovituse tüüp

Kokkuvõte

Soovitus

Kaalutlused alamrühmade osas

Rakenduskaalutlused

Jälgimine ja hindamine

Edasiste/täpsustavate uuringute vajadus

Kasutatud kirjandus