Guideline Development Tool

Autor(id):

Küsimus: Kas ATH diagnoosiga täiskasvanutel kasutada ravimite kombinatsiooni kesknärvisüsteemi stimulant + atomoksetiin või muud kombinatsiooni parema ravitulemuse saamiseks?

Kontekst:

Bibliograafia:

Tõendatuse astme hinnang	Uuritavate arv	Mõju	Tõendatuse aste	Olulisus
Ravimikasutuse järgimine - metüülfenidaat ja atomoksetiin vs nende kombinatsioon
1¹	randomiseeritud uuringud	suur^a,^b,^c,^d	väike	suur^e,^f	suur^g	puudub	929 osalejat vanuses 2-74 eluaastat. Patsiendid olid jaotatud nelja gruppi: ravi ainult atomoksetiiniga (MPH), ravi ainult metüülfenidaadiga (kiire toimega, pika toimega või osmootse vabanemisega) (MPH), mõlema ravimiga kokku puutunud kuid kasutanud eraldi (SEP) ning viimaseks kombinatsioonid (atomoksetiin+metüülfenidaat) (COM). Patsient loeti ravile allunuks (1) kui ta külastas haiglat kümme või enam korda või järjest kuus kuud, ja (2) ravimite omamise suhe ≥ 0,8. ATX grupis 146 (15,7%), MPH grupis 627 (67,5%), SEP grupis 106 (11,4%) ja COM grupis 50 (5,4%) patsienti. Ravimi järgimise mõju analüüsimisel näitasid monoteraapiate rühmad oluliselt suuremat ravimi kasutamise katkestamise riskisuhet kui rühm COM ja SEP. Võrdlusgrupiks ATX ja MPH ehk HR=1, HR(COM)=0,39 95% CI (0,27-0,57), p＜ 0.0001, HR(SEP)=0,57 95% CI (0,45-0,73), p＜ 0.0001	⨁◯◯◯ Väga madal	KRIITILINE
Ravimikasutuse järgimine - metüülfenidaat ja atomoksetiin vs nende kombinatsioon (mehed vs naised)
1¹	randomiseeritud uuringud	suur^a,^b,^c,^d	väike	suur^e,^f	suur^g	puudub	929 osalejat vanuses 2-74 eluaastat. Patsiendid olid jaotatud nelja gruppi: ravi ainult atomoksetiiniga (MPH), ravi ainult metüülfenidaadiga (kiire toimega, pika toimega või osmootse vabanemisega) (MPH), mõlema ravimiga kokku puutunud kuid kasutanud eraldi (SEP) ning viimaseks kombinatsioonid (atomoksetiin+metüülfenidaat) (COM). Patsient loeti ravile allunuks (1) kui ta külastas haiglat kümme või enam korda või järjest kuus kuud, ja (2) ravimite omamise suhe ≥ 0,8. ATX grupis 146 (15,7%), MPH grupis 627 (67,5%), SEP grupis 106 (11,4%) ja COM grupis 50 (5,4%) patsienti. Koostoimete osas oli COM grupis ravist kinnipidamine naistel oluliselt parem kui meestel.Mehed võrdlusgrupiks ehk HR(M)=1, HR(N)=0,19 95% CI(0,05-0,7).	⨁◯◯◯ Väga madal	KRIITILINE
Prolongeeritud vabanemisega guanfatsiini ja lisdeksamfetamiin dimesülaadi kõrvaltoimed
1²	randomiseeritud uuringud	suur^h,^i,^j	väike	suur^k	suur^a,^l	puudub	42 tervet vabatahtlikku uuritavat vanuses 18-45, keskmine vanus 30,5 eluaastat. Kõrvaltoimed (Treatment-Emergent Adverse Events) GXR üksi - 7 patsiendil (17,5 %), pearinglus 5,0 %, posturaalne pearinglus 10,0 %, peavalu 7,5 % LDX üksi - 8 patsiendil (19,5 %), pearinglus 7,3 %, posturaalne pearinglus 2,4 %, peavalu 4,9 % GXR+LDX - 10 patsiendil (24,4 %), pearinglus 7,3 %, posturaalne pearinglus 0 %, peavalu 7,3 % Enamus kõrvaltoimeid olid leebed (mild), kõrvaltoimete tõttu uuringu katkestamist ei olnud. LDX ja GXR koosmanustamisel olid elulistele näitajatele sarnased efektid kui LXD üksi manustamisel - tagasihoidlik pulsisageduse tõus, tagasihoidlik süstoolse ja diastoolse vererõhu tõus. GXR üksi manustamisel tagasihoidlik pulsisageduse langus, mis hakkas normaliseeruma pärast 6 h, tagasihoidlik süstoolse ja diastoolse vererõhu langus 12 tunniks. Kliiniliselt olulisi muutusi EKG-s ei täheldatud, kahel patsiendil esines EKG-s muutuseid - muutuva asukohaga aktsioonipotentsiaali teke kojas (wandering atrial pacemaker) 2 h pärast LDX manustamist, supraventrikulaarne arütmia 2h pärast GXR ja LDX koosmanustamist. Mõlemad asümptomaatilised, lahenesid spontaanselt, loeti leebeteks.	⨁◯◯◯ Väga madal	KRIITILINE
Prolongeeritud vabanemisega guanfatsiini ja prolongeeritud vabanemisega metüülfenidaadi kõrvaltoimed
1³	randomiseeritud uuringud	suur^h,^i,^j	väike	suur^k	suur^a,^l	puudub	38 tervet vabatahtlikku uuritavat vanuses 20-43, keskmine vanus 30,8 eluaastat. Kõrvaltoimed (Treatment-Emergent Adverse Events) GXR üksi - peavalu 5,4 %, pearinglus 2,7 %, posturaalne pearinglus 8,1 % MPH üksi - peavalu 10,5 %, pearinglus 5,3 %, posturaalne pearinglus 0 % GXR+MPH - peavalu 8,1%, pearinglus 2,7 %, posturaalne pearinglus 0% Enamus kõrvaltoimeid olid leebed (mild), kõrvaltoimete tõttu uuringu katkestamist ei olnud. Olulisi erinevusi kõrvaltoimete osas uuringugruppide vahel ei olnud. Esines üks tõsine kuid leebe raskusega kõrvaltoime (ortostaatiline sünkoop) patsiendil 2 h pärast GXR üksi manustamist. GXR üksi manustamisel tagasihoidlik pulsisageduse langus, mis hakkas normaliseeruma pärast 6 h, tagasihoidlik vererõhu langus. MPH üksi manustamisel - tagasihoidlik pulsisageduse tõus, väike vererõhu tõus. GXR ja MPH koosmanustamisel pulsisageduse muutuste ja vererõhu muutuste suur varieeruvus. Kliiniliselt olulisi muutusi EKG-s ei avaldunud. Kahel patsiendil esines EKG-s muutuseid - ühel muutuva asukohaga aktsioonipotentsiaali teke kojas (wandering atrial pacemaker) ning teisel supraventrikulaarsed ekstratsüstolid 2 h pärast GXR ja MPH koosmanustamist. Mõlemad lahenesid spontaanselt, loeti leebeteks.	⨁◯◯◯ Väga madal
Ravimi efektiivsus (ATMX+ pikatoimeline stimulant) (järelkontroll: vahemik 35,1 nädalat kuni 41,1 nädalat; hinnatud millega:: Adult ADHD questionnaire; Clinical Global Impressions–Severity)
1⁴	jälgimisuuringud	väga suur^m	väike	suurⁿ	väga suur^o	puudub	2015.a. avaldatud retrospektiivne 2-keskuseline haigusjuhtude ülevaade (chart review), kuhu kaasati peroodist 2011-2013.a. ATH diagnoosiga al 6-aastased lapsed ja täiskasvanud (keskmine vanus 25 aastat). Patsiendid võisid eelnevalt olla saanud mõnda ATH ravimit ning neil võis olla kaasuv psüühikahäire. Patsiendid jaotati 2 kohorti: monoteraapia ATMX-ga vs kombinatsioonteraapia ATMX+ pikatoimeline stimulant. I vahehindamine toimus 50-100 päeva pärast kaasamist ning keskmine uuringu aeg monoteraapia grupis oli 35,1 nädalat ning kombinatsioonravi grupis 41,1 nädalat. Keskmine atomoksetiini doos oli mõlemas rühmas soovitatust (1,2–1,4 mg/kg/die) madalam. Muuhulgas analüüsiti alagruppe, sh täiskasvanuid eraldi (monoteraapia n = 43 ja kombinatsioonrühm n = 69), ning valiku nihke (selection bias) minimaliseerimiseks kasutati 'propensity stratification' meetodit. Leiti, et täiskasvanute ATMX monoteraapia ja kombinatsioonrühma vahel puudus haigussümptomite raskusastme (CGI-S) osas erinevus (vähimruutude keskmine (least squares mean difference) = 0,115; 95% CI −0,250 - 0,481; p = 0,5322) ning puudus ka erinevus ADHD kogusümptomite osas (vähimruutude keskmine erinevus (least squares mean difference) = 5,819; 95% CI −12,2 - 23,83; p = 0,5223.	⨁◯◯◯ Väga madal	CRITICAL
Kõrvaltoimed (ATMX+ pikatoimeline stimulant) (järelkontroll: vahemik 35,1 nädalat kuni 41,1 nädalat; hinnatud millega:: Adult ADHD questionnaire; Clinical Global Impressions–Severity)
1⁴	jälgimisuuringud	väga suur^m	väike	suurⁿ	väga suur^l	puudub	2015.a. avaldatud retrospektiivne 2-keskuseline haigusjuhtude ülevaade (chart review), kuhu kaasati peroodist 2011-2013.a. ATH diagnoosiga al 6-aastased lapsed ja täiskasvanud (keskmine vanus 25 aastat). Patsiendid võisid eelnevalt olla saanud mõnda ATH ravimit ning neil võis olla kaasuv psüühikahäire. Patsiendid jaotati 2 kohorti: monoteraapia ATMX-ga vs kombinatsioonteraapia ATMX+ pikatoimeline stimulant. I vahehindamine toimus 50-100 päeva pärast kaasamist ning keskmine uuringu aeg monoteraapia grupis oli 35,1 nädalat ning kombinatsioonravi grupis 41,1 nädalat. Keskmine atomoksetiini doos oli mõlemas rühmas soovitatust (1,2–1,4 mg/kg/die) madalam. Muuhulgas analüüsiti alagruppe, sh täiskasvanuid eraldi (monoteraapia n = 43 ja kombinatsioonrühm n = 69), ning valiku nihke (selection bias) minimaliseerimiseks kasutati 'propensity stratification' meetodit. Leiti, et 191 patsiendist katkestas ravi monoteraapia rühmas 35,4% patsientidest ning kombinatsioonrühmas 29,4%. Uuringu lõpuks esines kõrvaltoimeid 44%-il patsientidest. Sagedasemad kõrvaltoimed olid gastrointestinaalsed (iiveldus), psüühilised (depressioon, ärevus, ärrituvus, insomnia). Uuringu keskel esines ärrituvust monoteraapia rühmas oluliselt sagedamini (13,3% vs 0%), kuid erinevus kadus uuringu lõpuks ära.	⨁◯◯◯ Väga madal	KRIITILINE

Tõendatuse astme hinnang

Uuritavate arv

Mõju

Tõendatuse aste

Olulisus

Uuringute arv

Uuringukavand

Nihke tõenäosus

Tõenduse ebakõla

Tõenduse kaudsus

Tõenduse ebatäpsus

Muud kaalutlused

kesknärvisüsteemi stimulandid + atomoksetiin

muud kombinatsiooni

Suhteline
(95% CI)

Absoluutne
(95% CI)

Ravimikasutuse järgimine - metüülfenidaat ja atomoksetiin vs nende kombinatsioon

1¹

randomiseeritud uuringud

suur^a,^b,^c,^d

väike

suur^e,^f

suur^g

puudub

929 osalejat vanuses 2-74 eluaastat. Patsiendid olid jaotatud nelja gruppi: ravi ainult atomoksetiiniga (MPH), ravi ainult metüülfenidaadiga (kiire toimega, pika toimega või osmootse vabanemisega) (MPH), mõlema ravimiga kokku puutunud kuid kasutanud eraldi (SEP) ning viimaseks kombinatsioonid (atomoksetiin+metüülfenidaat) (COM). Patsient loeti ravile allunuks (1) kui ta külastas haiglat kümme või enam korda või järjest kuus kuud, ja (2) ravimite omamise suhe ≥ 0,8. ATX grupis 146 (15,7%), MPH grupis 627 (67,5%), SEP grupis 106 (11,4%) ja COM grupis 50 (5,4%) patsienti. Ravimi järgimise mõju analüüsimisel näitasid monoteraapiate rühmad oluliselt suuremat ravimi kasutamise katkestamise riskisuhet kui rühm COM ja SEP. Võrdlusgrupiks ATX ja MPH ehk HR=1, HR(COM)=0,39 95% CI (0,27-0,57), p＜ 0.0001, HR(SEP)=0,57 95% CI (0,45-0,73), p＜ 0.0001

⨁◯◯◯
Väga madal

KRIITILINE

Ravimikasutuse järgimine - metüülfenidaat ja atomoksetiin vs nende kombinatsioon (mehed vs naised)

1¹

randomiseeritud uuringud

suur^a,^b,^c,^d

väike

suur^e,^f

suur^g

puudub

929 osalejat vanuses 2-74 eluaastat. Patsiendid olid jaotatud nelja gruppi: ravi ainult atomoksetiiniga (MPH), ravi ainult metüülfenidaadiga (kiire toimega, pika toimega või osmootse vabanemisega) (MPH), mõlema ravimiga kokku puutunud kuid kasutanud eraldi (SEP) ning viimaseks kombinatsioonid (atomoksetiin+metüülfenidaat) (COM). Patsient loeti ravile allunuks (1) kui ta külastas haiglat kümme või enam korda või järjest kuus kuud, ja (2) ravimite omamise suhe ≥ 0,8. ATX grupis 146 (15,7%), MPH grupis 627 (67,5%), SEP grupis 106 (11,4%) ja COM grupis 50 (5,4%) patsienti. Koostoimete osas oli COM grupis ravist kinnipidamine naistel oluliselt parem kui meestel.Mehed võrdlusgrupiks ehk HR(M)=1, HR(N)=0,19 95% CI(0,05-0,7).

⨁◯◯◯
Väga madal

KRIITILINE

Prolongeeritud vabanemisega guanfatsiini ja lisdeksamfetamiin dimesülaadi kõrvaltoimed

1²

randomiseeritud uuringud

suur^h,^i,^j

väike

suur^k

suur^a,^l

puudub

42 tervet vabatahtlikku uuritavat vanuses 18-45, keskmine vanus 30,5 eluaastat. Kõrvaltoimed (Treatment-Emergent Adverse Events) GXR üksi - 7 patsiendil (17,5 %), pearinglus 5,0 %, posturaalne pearinglus 10,0 %, peavalu 7,5 % LDX üksi - 8 patsiendil (19,5 %), pearinglus 7,3 %, posturaalne pearinglus 2,4 %, peavalu 4,9 % GXR+LDX - 10 patsiendil (24,4 %), pearinglus 7,3 %, posturaalne pearinglus 0 %, peavalu 7,3 % Enamus kõrvaltoimeid olid leebed (mild), kõrvaltoimete tõttu uuringu katkestamist ei olnud. LDX ja GXR koosmanustamisel olid elulistele näitajatele sarnased efektid kui LXD üksi manustamisel - tagasihoidlik pulsisageduse tõus, tagasihoidlik süstoolse ja diastoolse vererõhu tõus. GXR üksi manustamisel tagasihoidlik pulsisageduse langus, mis hakkas normaliseeruma pärast 6 h, tagasihoidlik süstoolse ja diastoolse vererõhu langus 12 tunniks. Kliiniliselt olulisi muutusi EKG-s ei täheldatud, kahel patsiendil esines EKG-s muutuseid - muutuva asukohaga aktsioonipotentsiaali teke kojas (wandering atrial pacemaker) 2 h pärast LDX manustamist, supraventrikulaarne arütmia 2h pärast GXR ja LDX koosmanustamist. Mõlemad asümptomaatilised, lahenesid spontaanselt, loeti leebeteks.

⨁◯◯◯
Väga madal

KRIITILINE

Prolongeeritud vabanemisega guanfatsiini ja prolongeeritud vabanemisega metüülfenidaadi kõrvaltoimed

1³

randomiseeritud uuringud

suur^h,^i,^j

väike

suur^k

suur^a,^l

puudub

38 tervet vabatahtlikku uuritavat vanuses 20-43, keskmine vanus 30,8 eluaastat. Kõrvaltoimed (Treatment-Emergent Adverse Events) GXR üksi - peavalu 5,4 %, pearinglus 2,7 %, posturaalne pearinglus 8,1 % MPH üksi - peavalu 10,5 %, pearinglus 5,3 %, posturaalne pearinglus 0 % GXR+MPH - peavalu 8,1%, pearinglus 2,7 %, posturaalne pearinglus 0% Enamus kõrvaltoimeid olid leebed (mild), kõrvaltoimete tõttu uuringu katkestamist ei olnud. Olulisi erinevusi kõrvaltoimete osas uuringugruppide vahel ei olnud. Esines üks tõsine kuid leebe raskusega kõrvaltoime (ortostaatiline sünkoop) patsiendil 2 h pärast GXR üksi manustamist. GXR üksi manustamisel tagasihoidlik pulsisageduse langus, mis hakkas normaliseeruma pärast 6 h, tagasihoidlik vererõhu langus. MPH üksi manustamisel - tagasihoidlik pulsisageduse tõus, väike vererõhu tõus. GXR ja MPH koosmanustamisel pulsisageduse muutuste ja vererõhu muutuste suur varieeruvus. Kliiniliselt olulisi muutusi EKG-s ei avaldunud. Kahel patsiendil esines EKG-s muutuseid - ühel muutuva asukohaga aktsioonipotentsiaali teke kojas (wandering atrial pacemaker) ning teisel supraventrikulaarsed ekstratsüstolid 2 h pärast GXR ja MPH koosmanustamist. Mõlemad lahenesid spontaanselt, loeti leebeteks.

⨁◯◯◯
Väga madal

Ravimi efektiivsus (ATMX+ pikatoimeline stimulant) (järelkontroll: vahemik 35,1 nädalat kuni 41,1 nädalat; hinnatud millega:: Adult ADHD questionnaire; Clinical Global Impressions–Severity)

1⁴

jälgimisuuringud

väga suur^m

väike

suurⁿ

väga suur^o

puudub

2015.a. avaldatud retrospektiivne 2-keskuseline haigusjuhtude ülevaade (chart review), kuhu kaasati peroodist 2011-2013.a. ATH diagnoosiga al 6-aastased lapsed ja täiskasvanud (keskmine vanus 25 aastat). Patsiendid võisid eelnevalt olla saanud mõnda ATH ravimit ning neil võis olla kaasuv psüühikahäire. Patsiendid jaotati 2 kohorti: monoteraapia ATMX-ga vs kombinatsioonteraapia ATMX+ pikatoimeline stimulant. I vahehindamine toimus 50-100 päeva pärast kaasamist ning keskmine uuringu aeg monoteraapia grupis oli 35,1 nädalat ning kombinatsioonravi grupis 41,1 nädalat. Keskmine atomoksetiini doos oli mõlemas rühmas soovitatust (1,2–1,4 mg/kg/die) madalam. Muuhulgas analüüsiti alagruppe, sh täiskasvanuid eraldi (monoteraapia n = 43 ja kombinatsioonrühm n = 69), ning valiku nihke (selection bias) minimaliseerimiseks kasutati 'propensity stratification' meetodit. Leiti, et täiskasvanute ATMX monoteraapia ja kombinatsioonrühma vahel puudus haigussümptomite raskusastme (CGI-S) osas erinevus (vähimruutude keskmine (least squares mean difference) = 0,115; 95% CI −0,250 - 0,481; p = 0,5322) ning puudus ka erinevus ADHD kogusümptomite osas (vähimruutude keskmine erinevus (least squares mean difference) = 5,819; 95% CI −12,2 - 23,83; p = 0,5223.

⨁◯◯◯
Väga madal

CRITICAL

Kõrvaltoimed (ATMX+ pikatoimeline stimulant) (järelkontroll: vahemik 35,1 nädalat kuni 41,1 nädalat; hinnatud millega:: Adult ADHD questionnaire; Clinical Global Impressions–Severity)

1⁴

jälgimisuuringud

väga suur^m

väike

suurⁿ

väga suur^l

puudub

2015.a. avaldatud retrospektiivne 2-keskuseline haigusjuhtude ülevaade (chart review), kuhu kaasati peroodist 2011-2013.a. ATH diagnoosiga al 6-aastased lapsed ja täiskasvanud (keskmine vanus 25 aastat). Patsiendid võisid eelnevalt olla saanud mõnda ATH ravimit ning neil võis olla kaasuv psüühikahäire. Patsiendid jaotati 2 kohorti: monoteraapia ATMX-ga vs kombinatsioonteraapia ATMX+ pikatoimeline stimulant. I vahehindamine toimus 50-100 päeva pärast kaasamist ning keskmine uuringu aeg monoteraapia grupis oli 35,1 nädalat ning kombinatsioonravi grupis 41,1 nädalat. Keskmine atomoksetiini doos oli mõlemas rühmas soovitatust (1,2–1,4 mg/kg/die) madalam. Muuhulgas analüüsiti alagruppe, sh täiskasvanuid eraldi (monoteraapia n = 43 ja kombinatsioonrühm n = 69), ning valiku nihke (selection bias) minimaliseerimiseks kasutati 'propensity stratification' meetodit. Leiti, et 191 patsiendist katkestas ravi monoteraapia rühmas 35,4% patsientidest ning kombinatsioonrühmas 29,4%. Uuringu lõpuks esines kõrvaltoimeid 44%-il patsientidest. Sagedasemad kõrvaltoimed olid gastrointestinaalsed (iiveldus), psüühilised (depressioon, ärevus, ärrituvus, insomnia). Uuringu keskel esines ärrituvust monoteraapia rühmas oluliselt sagedamini (13,3% vs 0%), kuid erinevus kadus uuringu lõpuks ära.

⨁◯◯◯
Väga madal

KRIITILINE

a. Puudusid kontrollrühmad

b. Autorid ei kasutanud ühtegi objektiivset mõõtmisvahendit, et hinnata sümptomite muutusi või ravivastuse määrasid.

c. Autorid ei toonud eraldi välja, kas tegu oli lühi-, pika- või osmootse toimega metüülfenidaadiga.

d. Üle 18aastaste patsientide puhul võib uuringuperioodi jooksul HIRA standardite muutuste tõttu olla probleeme andmete stabiilsusega.

e. Artikkel ei uurinud ravimite efektiivsust ega kõrvaltoimeid.

f. Uuritavate seas alaealisi 692, mis moodustab 74,5% valimist.

g. Osade moodustatud gruppide valim üsna väike.

h. Pimendamata

i. Kohati jääb arusaamatuks, mitme patsiendi kohta andmed on esitatud, sest uuringus osalejaid näibolevat 42, kuid andmed ravimite manustamise kohta antud kuni 41 patsiendi kohta.

j. Uuring oli disainitud eeskätt preparaatide farmakokineetiliste koosmõjude mitte kliiniliste koosmõjude hindamiseks.

k. Ravimit manustati tervetele vabatahtlikele täiskasvanutele vanuses 18-45.

l. Väike valim, usaldusvahemikud puuduvad.

m. Avatud randomiseerimata uuring, kus alles andmeanalüüsis arvestati võimaliku valiku nihega (selection bias) kasutades 'propensity stratification' meetodit, mille tõttu jäeti 6 patsienti andmeanalüüsist välja.

n. Uuritavate keskmine vanus oli 25 aastat ning neil võis olla kaasuv psüühikahäire (sh autismispektri häire, intellektipuue, meeleoluhäire jne).

o. Väike valim. Lai usaldusvahemik.

1.Bahn GH, Seo K. Combined Medication with Stimulants and Non-stimulants for Attention-deficit/hyperactivity Disorder. Clin Psychopharmacol Neurosci; 2021.

2.Roesch B, Corcoran ME,Fetterolf J,et al. Pharmacokinetics of coadministered guanfacine extended release and lisdexamfetamine dimesylate. Drugs R D; 2013.

3.Roesch B, Corcoran M,Haffey M,et al. Pharmacokinetics of coadministration of guanfacine extended release and methylphenidate extended release. Drugs R D; 2013.

4.Clemow DB, Mason OW,Sarkis EH. Atomoxetine monotherapy compared with combination therapy for the treatment of ADHD: a retrospective chart review study. Expert Rev Neurother; 2015.

Selgitused

Viited