Määramine

Probleem

Kas probleem on prioriteetne?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Koostatava ravijuhendi (RJ) jaoks kaardistati ja hinnati AGREE II instumendiga kolm Euroopa- või rahvusvahelise erialaorganisatsiooni poolt koostatud RJ-t, et leida teaduslik tõendusmaterjal töörühma poolt püstitatud kliinilistele küsimustele vastamiseks ja soovituste andmiseks. AGREE II hinnangute alusel olid kaasamiseks piisava kvaliteediga kaks juhendit:

1) Ühendkuningriigi (NICE) juhend: Attention deficit hyperactivity disorder: diagnosis and management NICE guideline Published: 14 March 2018;

2) Ameerika (AAP) juhend: Wolraich ML, Hagan JF Jr, Allan C, Chan E, Davison D, Earls M et al (2019) Clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents. Pediatrics.

3) Kanada ravijuhendit CADDRA 2020 ei kaasatud puuduliku metoodika tõttu.

NICE 2018

Täiskasvanutel ravimite kombineerimise kohta ravijuhendis info puudub.

AAP 2019

Täiskasvanutel ravimite kombineerimise kohta ravijuhendis info puudub.

CADDRA 2020 (käesolev ravijuhend otsustas mitte kaasata Kanada ATH ravijuhist eelkõige puuduliku metoodika tõttu)

Teise valiku ravimeid, nagu nt atomoksetiin, guanfatsiin ja lühikese/keskmise toimeajaga psühhostimulandid võib kasutada kombinatsioonis esmavaliku ravimitega, et suurendada esmavaliku ravimite ebaoptimaalset ravivastust.

Atüüpilised antipsühhootikumid (nt bupropioon, klonidiin, imipramiin ja modafiniil) on ained, mida kasutatakse tavaliselt ATH-ga kaasnevate haiguste korral, sageli kombinatsioonis teiste ainetega.

ATH ravimite kombineerimine võib olla vajalik, kui patsiendil esinevad nt meeleolu-, une- või ärevushäired. Enne kombineerimist peab arst uurima erinevate raviainete koostoimeid, sest mõnel ravimil võib olla lisatoime, mistõttu ei pruugi olla võimalik ravimeid kombineerida (nt rahustav toime). Ravimite kombineerimisel on vajalik spetsiaalne jälgimine või kontsultatsioon. Health Canada on ATH täiendavaks raviks heaks kiitnud ainult pikatoimelise guanfatsiini koos psühhostimulantidega, kuid siiski kasutatakse kliinilised praktikas sageli teisi kombinatsioone (nt atomoksetiin ja psühhostimulandid).

Soovitud mõju

Kui suur on eeldatav soovitud mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Tühine

Väike

keskmine

Suur

Varieerub

Ei oska öelda

Bahn jt 2021. a retrospektiivses uuringusse (Bahn GH, 2021) kaasati 929 osaleja 2-74 eluaastase osaleja andmed. Uuritavate hulka kuulusid ATH diagnoosiga patsiendid, kes käisid Kyung Hee ülikooli haigla (Korea) ambulatoorses kliinikus kaks või enam visiiti 2009. aasta jaanuarist kuni 2019. aasta detsembrini. Autorid uurisid vanust, sugu, ravimeid, ravisoostumust ja kombineeritud ravimite kasutamise põhjust. Patsiendid olid jaotatud nelja gruppi: ravi ainult atomoksetiiniga (ATX), ravi ainult metüülfenidaadiga (kiire toimega, pika toimega või osmootse vabanemisega) (MPH), mõlema ravimiga kokku puutunud kuid kasutanud eraldi (SEP) ning viimaseks kombinatsioonid (atomoksetiin+metüülfenidaat) (COM). Patsient loeti ravile allunuks (1) kui ta külastas haiglat kümme või enam korda või järjest kuus kuud, ja (2) ravimite omamise suhe ≥ 0,8.

929 patsiendist 229 (24,7%) olid naised. ATX-i rühm hõlmas 146 (15,7%) patsienti, MPH-rühm 627 (67,5%), SEP-rühm 106 (11,4%) ja COM-rühm 50 (5,4%) patsienti. Vanust hinnati ATH esmakordse diagnoosimise kuupäeva alusel. Katsealused jaotati kahte rühma: üle ja alla 18-aastased. Alla 18-aastaste grupis inimesi 692 (74,5%) ja üle 18-aastaste grupis 237.

Andmed esitatud kogu grupi kohta. Ravimi järgimise mõju analüüsimisel näitasid monoteraapiate rühmad oluliselt suuremat ravimi kasutamise katkestamise riskisuhet kui rühm COM ja SEP.

Võrdlusgrupiks ATX ja MPH ehk HR=1,

HR(COM)=0,39 95% CI (0,27-0,57), p＜ 0.0001,

HR(SEP)=0,57 95% CI (0,45-0,73), p＜ 0.0001

Koostoimete osas oli COM grupis ravist kinnipidamine naistel oluliselt parem kui meestel.

Mehed võrdlusgrupiks ehk HR(M)=1, HR(N)=0,19 95% CI(0,05-0,7).

(Bahn GH, 2021)Kombineeritud ravimid olid selles uuringus ravi sageduse ja kestuse osas oluliselt tõhusamad ATH-ravi pikaajaliseks järgimiseks võrreldes monoteraapiaga. Seda tulemust ei saa üldistada ATH ravile, kuid on siiski võib arvata, et kombineeritud ravi on efektiivne mõnedel patsientidel, kellel monoteraapiaga sümptomid piisavalt ei allunud.

(Clemow DB, 2015) 2015.a. avaldatud retrospektiivne 2-keskuseline haigusjuhtude ülevaade (chart review), kuhu kaasati peroodist 2011-2013.a. ATH diagnoosiga al 6-aastased lapsed ja täiskasvanud (keskmine vanus 25 aastat). Patsiendid võisid eelnevalt olla saanud mõnda ATH ravimit ning neil võis olla kaasuv psüühikahäire. Patsiendid jaotati 2 kohorti: monoteraapia ATMX-ga vs kombinatsioonteraapia ATMX+ pikatoimeline stimulant. I vahehindamine toimus 50-100 päeva pärast kaasamist ning keskmine uuringu aeg monoteraapia grupis oli 35,1 nädalat ning kombinatsioonravi grupis 41,1 nädalat. Keskmine atomoksetiini doos oli mõlemas rühmas soovitatust (1,2–1,4 mg/kg/die) madalam. Muuhulgas analüüsiti alagruppe, sh täiskasvanuid eraldi (monoteraapia n = 43 ja kombinatsioonrühm n = 69), ning valiku nihke (selection bias) minimaliseerimiseks kasutati "propensity stratification" meetodit.

Leiti, et täiskasvanute ATMX monoteraapia ja kombinatsioonrühma vahel puudus haigussümptomite raskusastme (CGI-S) osas erinevus (vähimruutude keskmine (least squares mean difference) = 0,115; 95% CI −0,250 - 0,481; p = 0,5322) ning puudus ka erinevus ADHD kogusümptomite osas (vähimruutude keskmine erinevus (least squares mean difference) = 5,819; 95% CI −12,2 - 23,83; p = 0,5223.

Toime efektiivsuse kohta ei ole tõendusmaterjali. Väga madal tõendus on vaid ravi katkestamise kohta.

Soovimatu mõju

Kui suur on eeldatav soovimatu mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Suur

keskmine

Väike

Tühine

Varieerub

Ei oska öelda

Roesch jt 2013. aasta (Roesch B, 2013) avatud, randomiseeritud, kolme perioodiline DDI (drug-drug interactions) uuringus osalesid terved täiskasvanud vanuses 18-45-aastat (keskmine vanus 30,5 (SD 7,41). Mehi 33 (78,6%) ja naisi 9. Ravimiteks prolongeeritud vabanemisega guanfatsiini ja lisdeksamfetamiin dimesülaat. 1. raviperioodi 1. päeval määrati katsealused juhuslikult ühte kuuest võimalikust ravijärjestusest (st ABC, ACB, BAC, BCA, CAB, CBA - fig 1). Iga uuringu kolme raviperioodi jooksul manustati katsealustele üks kolmest ravirežiimist: raviskeem A koosnes ühest 4 mg GXR-i annusest; raviskeem B koosnes ühest 50 mg LDX annusest; raviskeem C koosnes GXR (4 mg) ja LDX (50 mg) ühekordsete annuste koosmanustamisest. Katsealused olid igal raviperioodil (st päevast -1 kuni 4. päevani) piiratud kliiniliste uuringute keskusega. Selle uuringu koguaeg oli 12 päeva. Vähemalt 7-päevased washout periods? eraldasid raviperioode.

Katsealused jäeti uuringust välja, kui neil oli praegune või korduv haigus, mis võis mõjutada kliinilisi või laboratoorseid hinnanguid: anamneesis krambihäired, teadaolevate südamehäirete, minestuse, südamejuhtehäirete, treeninguga seotud südamesündmuste või kliiniliselt olulise bradükardia anamneesis või esinemine, anamneesis kontrollitud või kontrollimatu hüpertensioon või puhkeasendis SBP üle 139 mmHg või DBP üle 89 mmHg ja uurija hinnangul sümptomaatiline või kliiniliselt oluline ortostaatiline hüpotensioon.

Guanfatsiini, lisdeksamfetamiini ja d-amfetamiini taset mõõdeti plasmas, mis saadi enne annustamist (30 minuti jooksul pärast manustamist) kogutud vereproovidest ja 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12, 24, , 48 ja 72 tundi pärast ravi.

Kõrvaltoimed (Treatment-Emergent Adverse Events)

GXR üksi - 7 patsiendil (17,5 %), pearinglus 5,0 %, posturaalne pearinglus 10,0 %, peavalu 7,5 %

LDX üksi - 8 patsiendil (19,5 %), pearinglus 7,3 %, posturaalne pearinglus 2,4 %, peavalu 4,9 %

GXR+LDX - 10 patsiendil (24,4 %), pearinglus 7,3 %, posturaalne pearinglus 0 %, peavalu 7,3 %

Enamus kõrvaltoimeid olid leebed (mild), kõrvaltoimete tõttu uuringu katkestamist ei olnud. LDX ja GXR koosmanustamisel olid elulistele näitajatele sarnased efektid kui LXD üksi manustamisel - tagasihoidlik pulsisageduse tõus, tagasihoidlik süstoolse ja diastoolse vererõhu tõus. GXR üksi manustamisel tagasihoidlik pulsisageduse langus, mis hakkas normaliseeruma pärast 6 h, tagasihoidlik süstoolse ja diastoolse vererõhu langus 12 tunniks. Kliiniliselt olulisi muutusi EKG-s ei täheldatud, kahel patsiendil esines EKG-s muutuseid - muutuva asukohaga aktsioonipotentsiaali teke kojas (wandering atrial pacemaker) 2 h pärast LDX manustamist, supraventrikulaarne arütmia 2h pärast GXR ja LDX koosmanustamist. Mõlemad asümptomaatilised, lahenesid spontaanselt, loeti leebeteks.

Roesch 2013. a (Roesch B, 2013) avatud, randomiseeritud, ühekeskuseline (single-centre), kolme perioodiline ristuva ravimite ja ravimite koostoimeuuring viidi läbi 18. maist kuni 6. juulini 2009. Terved täiskasvanud vanuses 20-43-aastat (keskmine vanus 30,8 (SD 6,28), mehi 29 (76,3%) ja naisi 9) said ravimiteks GXR-i (guanfatsiin) ühekordseid annuseid (Intuniv; Shire Development LLC, Wayne, PA, USA) 4 mg, pikendatud vabanemisega MPH (metüülfenidaat) (Concerta; McNeil Pediatrics, Titusville, NJ, USA) 36 mg ja GXR 4 mg ja MPH kombinatsioon 36 mg.

Uuringust väljajätmise kriteeriumid hõlmasid praegust või korduvat haigust (nagu südame-veresoonkonna, neerude, maksa või seedetrakti haigused, pahaloomulised kasvajad või muud seisundid), mis võivad mõjutada kliinilisi või laboratoorseid hinnanguid või uuritavate ainete toimet, imendumist või dispositsiooni. Südamehaigused, sealhulgas anamneesis hüpertensioon või teadaolev südame äkksurma või ventrikulaarne arütmia perekonna ajalugu, olid samuti välistavad. Muud välistamiskriteeriumid hõlmasid mis tahes ravimite praegust kasutamist (välja arvatud hormoonasendusravi või hormonaalsed rasestumisvastased vahendid), tubaka kasutamist mis tahes kujul, rutiinset rohkem kui 2 ühiku kofeiini tarbimist päevas või meditsiinilise või psühhiaatrilise häire olemasolu.

Uuritavad isikud määrati juhuslikult ühte kuuest manustamisjärjestusest, millest igaüks koosnes kolmest raviperioodist, mida eraldas vähemalt 7-päevane wash-out period. Katsealustele määrati vahetult enne annustamiseelset farmakokineetilist verevõttu pärast sobivuse kindlakstegemist 4-kohaline randomiseerimisnumber, mis algas 1001-st. Vähemalt kuus isikut tuli randomiseerida igasse kuuest võimalikust ravijärjestusest ( 1: GXR, MPH, GXR + MPH; 2: GXR, GXR + MPH, MPH; 3: MPH, GXR, GXR + MPH; 4: MPH, GXR + MPH, GXR; 5: GXR + MPH, GXR, MPH; 6: GXR + MPH, MPH, GXR ).

Kõrvaltoimed (Treatment-Emergent Adverse Events)

GXR üksi - peavalu 5,4 %, pearinglus 2,7 %, posturaalne pearinglus 8,1 %

MPH üksi - peavalu 10,5 %, pearinglus 5,3 %, posturaalne pearinglus 0 %

GXR+MPH - peavalu 8,1%, pearinglus 2,7 %, posturaalne pearinglus 0%

Enamus kõrvaltoimeid olid leebed (mild), kõrvaltoimete tõttu uuringu katkestamist ei olnud. Olulisi erinevusi kõrvaltoimete osas uuringugruppide vahel ei olnud. Esines üks tõsine kuid leebe raskusega kõrvaltoime (ortostaatiline sünkoop) patsiendil 2 h pärast GXR üksi manustamist. GXR üksi manustamisel tagasihoidlik pulsisageduse langus, mis hakkas normaliseeruma pärast 6 h, tagasihoidlik vererõhu langus. MPH üksi manustamisel - tagasihoidlik pulsisageduse tõus, väike vererõhu tõus. GXR ja MPH koosmanustamisel pulsisageduse muutuste ja vererõhu muutuste suur varieeruvus. Kliiniliselt olulisi muutusi EKG-s ei avaldunud. Kahel patsiendil esines EKG-s muutuseid - ühel muutuva asukohaga aktsioonipotentsiaali teke kojas (wandering atrial pacemaker) ning teisel supraventrikulaarsed ekstratsüstolid 2 h pärast GXR ja MPH koosmanustamist. Mõlemad lahenesid spontaanselt, loeti leebeteks.

Leiti, et 191 patsiendist katkestas ravi monoteraapia rühmas 35,4% patsientidest ning kombinatsioonrühmas 29,4%. Uuringu lõpuks esines kõrvaltoimeid 44%-il patsientidest. Sagedasemad kõrvaltoimed olid gastrointestinaalsed (iiveldus), psüühilised (depressioon, ärevus, ärrituvus, insomnia). Uuringu keskel esines ärrituvust monoteraapia rühmas oluliselt sagedamini (13,3% vs 0%), kuid erinevus kadus uuringu lõpuks ära.

Tegemist tervete täiskasvanutega, rühmad on väiksed, statistilist olulisust ei saa hinnata, uuringud olid väga madala tõendatusega.

Tõendatuse kindlus

Kui kindel võib kokkuvõttes olla sekkumise mõju tõendatuses?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Uuringuid täiskasvanute kombinatsioonravi kohta on väga vähe. Rohkem uuringuid on tehtud laste kohta.

Tulemused ei ole väga hästi ülekandavad selle ravijuhendi konteksti.

Väärtushinnangud

Kas see, kuivõrd inimesed (inimeste erinevad alarühmad) peamisi tulemusi väärtustavad, varieerub või kui ebakindlad me nende hinnangutes oleme?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

oluline ebakindlus või varieeruvus

võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus

oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub

oluline ebakindlus või varieeruvus puudub

Väärtushinnanguid kajastavaid artikleid eraldi ei otsitud.

Kui inimene tuleb abi otsima, siis ta on tõenäoliselt avatud erinevatele ravivõimalusetele, st inimene võib olla valmis kaaluma kombinatsioonravi.

Mõjude tasakaal

Kas sekkumise soovitud ja soovimatu mõju vahekord viitab sekkumise või võrdlus(tegevuse) ülekaalule?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

Ei oska öelda

Soovitud mõju puhul ei ole uuringutes töörühma huvitanud tulemusnäitajaid, st ei ole ole uuritud ravimite efektiivsust.

Soovimatu mõju osas on esitatud uuritavatel kõrvaltoimete osakaalud, aga statistilist olulisust hinnata ei saa.

Uuringute tulemused ei ole väga hästi ülekandavad selle ravijuhendi konteksti. Kuna tõendust on vähe, ei saa hästi hinnata soovitud ja soovimatut mõju.

Samas ei ole olemasolevas tõendusmaterjalis järeldatud, kombinatsioonraviga esineks oluline soovimatu mõju.

Oluline on, et enne 18. a saamist kasutatud raviskeemiga oleks võimalik jätkata täiskasvanuks saades.

Vajaminevad ressursid

Kui suur on ressursivajadus (kulud)?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

suur kulu

keskmine kulu

mittearvestatav kulu ja sääst

keskmine sääst

suur sääst

Varieerub

Ei oska öelda

Kaasatud uuringutes ei ole ressursivajadusi käsitletud.

Atomoksetiin

Strattera caps 60 mg N28 - 130.60€ (täishinnaga)

Atominex 10 mg caps N56 - 25,52€ (täishinnaga), 8,25€ (75% soodustus), 4,8€ (90% soodustusega),

Atominex 25 mg caps N56 - 63,82€ (täishinnaga), 17,83€ (75% soodustusega), 8,63€ (90% soodustusega),

Atominex 40 mg caps N56 - 82,95€ (täishinnaga), 22,61€ (75% soodustusega), 10,54€ (90% soodustusega),

Atominex 60 mg caps N56 - 83,07€ (täishinnaga), 22,64€ (75% soodustusega), 10,56€ (90% soodustusega)

Guanfatsiin

Intuniv prolong tbl 1 mg N28 - 87,79€ (täishinnaga),

Intuniv prolong tbl 2 mg N28 - 91,37€ (täishinnaga),

Intuniv prolong tbl 3 mg N28 - 101,65€ (täishinnaga)

Vaja soodusravimite nimekirja lisada.

Klonidiin

Chlophazolin tbl 150 mcg N50 (RT) - 2,86€ (täishinnaga)

Clophelin tbl 0,15 mg N50 - 8,56€ (täishinnaga)

Clonidin-Ratiopharm tbl 75 mcg N100 (RT) - 11,48€ (täishinnaga)

Loetelus vaid lühitoimelised, müügiluba ei ole. Pikatoimelisele klonidiinile ei ole müügiluba, aga oleks vaja.

Töörühm hindab, et pikas perspektiivis kaasneb ravimite kasutamisega sääst.

Patsientide seisukohalt võivad küll ravimid kallid olla, kuid elukvaliteedi paranemine kaalub selle üle. Madalama sissetulekuga inimesed ei suuda kallimaid ravimeid osta, kuigi need võivad olla nende puhul tõhusamad.

Oluline on, et enne 18. a saamist kasutatud raviskeemiga oleks võimalik jätkata täiskasvanuks saades.

Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Milline on ressursivajaduse (kulude) tõendatusse aste?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Ressursikulu osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud.

Kulutõhusus

Kas sekkumise kulutõhusus soosib sekkumist või võrdlust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

kaasatud uuringud puuduvad

Kulutõhususe osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud.

Võrdsed võimalused

Kuivõrd sekkumine mõjutab tervisevõimaluste võrdsust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

vähendab võrdsust

tõenäoliselt vähendab võrdsust

tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust

tõenäoliselt suurendab võrdsust

suurendab võrdsust

Varieerub

Ei oska öelda

Tervisevõimaluste võrdsuse osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud.

Oluline on, et enne 18. a saamist kasutatud raviskeemiga oleks võimalik jätkata täiskasvanuks saades.

Vastuvõetavus

Kas sekkumine on huvitatud osapooltele vastuvõetav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Vastuvõetavuse osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud.

Teostatavus

Kas sekkumine on teostatav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Teostatavuse osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud.

Hinnangute kokkuvõte

	Hinnang
Probleem	Ei	Pigem ei	Pigem jah	jah	Varieerub	Ei oska öelda
Soovitud mõju	Tühine	Väike	keskmine	Suur	Varieerub	Ei oska öelda
Soovimatu mõju	Suur	keskmine	Väike	Tühine	Varieerub	Ei oska öelda
Tõendatuse kindlus	Väga madal	madal	keskmine	väga	kaasatud uuringud puuduvad
Väärtushinnangud	oluline ebakindlus või varieeruvus	võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus	oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub	oluline ebakindlus või varieeruvus puudub
Mõjude tasakaal	soosib võrdlust	pigem soosib võrdlust	ei soosi sekkumist ega võrdlust	pigem soosib sekkumist	soosib sekkumist	Varieerub	Ei oska öelda
Vajaminevad ressursid	suur kulu	keskmine kulu	mittearvestatav kulu ja sääst	keskmine sääst	suur sääst	Varieerub	Ei oska öelda
Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus	Väga madal	madal	keskmine	väga	kaasatud uuringud puuduvad
Kulutõhusus	soosib võrdlust	pigem soosib võrdlust	ei soosi sekkumist ega võrdlust	pigem soosib sekkumist	soosib sekkumist	Varieerub	kaasatud uuringud puuduvad
Võrdsed võimalused	vähendab võrdsust	tõenäoliselt vähendab võrdsust	tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust	tõenäoliselt suurendab võrdsust	suurendab võrdsust	Varieerub	Ei oska öelda
Vastuvõetavus	Ei	Pigem ei	Pigem jah	jah	Varieerub	Ei oska öelda
Teostatavus	Ei	Pigem ei	Pigem jah	jah	Varieerub	Ei oska öelda

Kokkuvõte

Soovitus

31. ATH diagnoosiga täiskasvanul võite kasutada kombinatsioonravi, kui monoteraapiaga ei ole ATH sümptomid piisavalt leevenenud

või ravimid ei ole talutavad.

Nõrk positiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste

Kaalutlused alamrühmade osas

Rakenduskaalutlused

Jälgimine ja hindamine

Edasiste/täpsustavate uuringute vajadus

Kasutatud kirjandus

1. Pharmacokinetics of coadministered guanfacine extended release and lisdexamfetamine dimesylate. Drugs R D; 2013

2. Atomoxetine monotherapy compared with combination therapy for the treatment of ADHD: a retrospective chart review study. Expert Rev Neurother; 2015

3. Pharmacokinetics of coadministration of guanfacine extended release and methylphenidate extended release. Drugs R D; 2013

4. Combined Medication with Stimulants and Non-stimulants for Attention-deficit/hyperactivity Disorder. Clin Psychopharmacol Neurosci; 2021

Küsimus
Kas ATH diagnoosiga täiskasvanutel kasutada ravimite kombinatsiooni kesknärvisüsteemi stimulant + atomoksetiin või muud kombinatsiooni parema ravitulemuse saamiseks?
Sihtrühm:	ATH diagnoosiga täiskasvanutel
Sekkumine:	sotsiaalvõrgustiku põhine lähenemine
Võrdlus:	standardravi/kohapõhine testimine/võrdlusgrupp puudub
Peamised tulemusnäitajad:	Ravimikasutuse järgimine - metüülfenidaat ja atomoksetiin vs nende kombinatsioon Ravimikasutuse järgimine - metüülfenidaat ja atomoksetiin vs nende kombinatsioon (mehed vs naised) Prolongeeritud vabanemisega guanfatsiini ja lisdeksamfetamiin dimesülaadi kõrvaltoimed Prolongeeritud vabanemisega guanfatsiini ja prolongeeritud vabanemisega metüülfenidaadi kõrvaltoimed Ravimi efektiivsus (ATMX+ pikatoimeline stimulant) Kõrvaltoimed (ATMX+ pikatoimeline stimulant) (järelkontroll: vahemik 35,1 nädalat kuni 41,1 nädalat; hinnatud millega:: Adult ADHD questionnaire; Clinical Global Impressions–Severity)
Taust:	<div data-contents="true"><div class="" data-block="true" data-editor="fces0" data-offset-key="a8ach-0-0"><div data-offset-key="a8ach-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="a8ach-0-0"><span data-text="true">ATH ravis psühhostimulantide ja mittestimulantide kombineerimise kohta täiskasvanute seas on tõenduspõhist infot vähe, seda nii võimalike kõrvaltoimete kui ka raviefektiivsuse puhul.</span></span></div></div></div>

Probleem Kas probleem on prioriteetne?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Ei Pigem ei Pigem jah jah Varieerub Ei oska öelda	Koostatava ravijuhendi (RJ) jaoks kaardistati ja hinnati AGREE II instumendiga kolm Euroopa- või rahvusvahelise erialaorganisatsiooni poolt koostatud RJ-t, et leida teaduslik tõendusmaterjal töörühma poolt püstitatud kliinilistele küsimustele vastamiseks ja soovituste andmiseks. AGREE II hinnangute alusel olid kaasamiseks piisava kvaliteediga kaks juhendit: 1) Ühendkuningriigi (NICE) juhend: Attention deficit hyperactivity disorder: diagnosis and management NICE guideline Published: 14 March 2018; 2) Ameerika (AAP) juhend: Wolraich ML, Hagan JF Jr, Allan C, Chan E, Davison D, Earls M et al (2019) Clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents. Pediatrics. 3) Kanada ravijuhendit CADDRA 2020 ei kaasatud puuduliku metoodika tõttu. NICE 2018 Täiskasvanutel ravimite kombineerimise kohta ravijuhendis info puudub. AAP 2019 Täiskasvanutel ravimite kombineerimise kohta ravijuhendis info puudub. CADDRA 2020 (käesolev ravijuhend otsustas mitte kaasata Kanada ATH ravijuhist eelkõige puuduliku metoodika tõttu) Teise valiku ravimeid, nagu nt atomoksetiin, guanfatsiin ja lühikese/keskmise toimeajaga psühhostimulandid võib kasutada kombinatsioonis esmavaliku ravimitega, et suurendada esmavaliku ravimite ebaoptimaalset ravivastust. Atüüpilised antipsühhootikumid (nt bupropioon, klonidiin, imipramiin ja modafiniil) on ained, mida kasutatakse tavaliselt ATH-ga kaasnevate haiguste korral, sageli kombinatsioonis teiste ainetega. ATH ravimite kombineerimine võib olla vajalik, kui patsiendil esinevad nt meeleolu-, une- või ärevushäired. Enne kombineerimist peab arst uurima erinevate raviainete koostoimeid, sest mõnel ravimil võib olla lisatoime, mistõttu ei pruugi olla võimalik ravimeid kombineerida (nt rahustav toime). Ravimite kombineerimisel on vajalik spetsiaalne jälgimine või kontsultatsioon. Health Canada on ATH täiendavaks raviks heaks kiitnud ainult pikatoimelise guanfatsiini koos psühhostimulantidega, kuid siiski kasutatakse kliinilised praktikas sageli teisi kombinatsioone (nt atomoksetiin ja psühhostimulandid).
Soovitud mõju Kui suur on eeldatav soovitud mõju?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Tühine Väike keskmine Suur Varieerub Ei oska öelda	Bahn jt 2021. a retrospektiivses uuringusse (Bahn GH, 2021) kaasati 929 osaleja 2-74 eluaastase osaleja andmed. Uuritavate hulka kuulusid ATH diagnoosiga patsiendid, kes käisid Kyung Hee ülikooli haigla (Korea) ambulatoorses kliinikus kaks või enam visiiti 2009. aasta jaanuarist kuni 2019. aasta detsembrini. Autorid uurisid vanust, sugu, ravimeid, ravisoostumust ja kombineeritud ravimite kasutamise põhjust. Patsiendid olid jaotatud nelja gruppi: ravi ainult atomoksetiiniga (ATX), ravi ainult metüülfenidaadiga (kiire toimega, pika toimega või osmootse vabanemisega) (MPH), mõlema ravimiga kokku puutunud kuid kasutanud eraldi (SEP) ning viimaseks kombinatsioonid (atomoksetiin+metüülfenidaat) (COM). Patsient loeti ravile allunuks (1) kui ta külastas haiglat kümme või enam korda või järjest kuus kuud, ja (2) ravimite omamise suhe ≥ 0,8. 929 patsiendist 229 (24,7%) olid naised. ATX-i rühm hõlmas 146 (15,7%) patsienti, MPH-rühm 627 (67,5%), SEP-rühm 106 (11,4%) ja COM-rühm 50 (5,4%) patsienti. Vanust hinnati ATH esmakordse diagnoosimise kuupäeva alusel. Katsealused jaotati kahte rühma: üle ja alla 18-aastased. Alla 18-aastaste grupis inimesi 692 (74,5%) ja üle 18-aastaste grupis 237. Andmed esitatud kogu grupi kohta. Ravimi järgimise mõju analüüsimisel näitasid monoteraapiate rühmad oluliselt suuremat ravimi kasutamise katkestamise riskisuhet kui rühm COM ja SEP. Võrdlusgrupiks ATX ja MPH ehk HR=1, HR(COM)=0,39 95% CI (0,27-0,57), p＜ 0.0001, HR(SEP)=0,57 95% CI (0,45-0,73), p＜ 0.0001 Koostoimete osas oli COM grupis ravist kinnipidamine naistel oluliselt parem kui meestel. Mehed võrdlusgrupiks ehk HR(M)=1, HR(N)=0,19 95% CI(0,05-0,7). (Bahn GH, 2021)Kombineeritud ravimid olid selles uuringus ravi sageduse ja kestuse osas oluliselt tõhusamad ATH-ravi pikaajaliseks järgimiseks võrreldes monoteraapiaga. Seda tulemust ei saa üldistada ATH ravile, kuid on siiski võib arvata, et kombineeritud ravi on efektiivne mõnedel patsientidel, kellel monoteraapiaga sümptomid piisavalt ei allunud. (Clemow DB, 2015) 2015.a. avaldatud retrospektiivne 2-keskuseline haigusjuhtude ülevaade (chart review), kuhu kaasati peroodist 2011-2013.a. ATH diagnoosiga al 6-aastased lapsed ja täiskasvanud (keskmine vanus 25 aastat). Patsiendid võisid eelnevalt olla saanud mõnda ATH ravimit ning neil võis olla kaasuv psüühikahäire. Patsiendid jaotati 2 kohorti: monoteraapia ATMX-ga vs kombinatsioonteraapia ATMX+ pikatoimeline stimulant. I vahehindamine toimus 50-100 päeva pärast kaasamist ning keskmine uuringu aeg monoteraapia grupis oli 35,1 nädalat ning kombinatsioonravi grupis 41,1 nädalat. Keskmine atomoksetiini doos oli mõlemas rühmas soovitatust (1,2–1,4 mg/kg/die) madalam. Muuhulgas analüüsiti alagruppe, sh täiskasvanuid eraldi (monoteraapia n = 43 ja kombinatsioonrühm n = 69), ning valiku nihke (selection bias) minimaliseerimiseks kasutati "propensity stratification" meetodit. Leiti, et täiskasvanute ATMX monoteraapia ja kombinatsioonrühma vahel puudus haigussümptomite raskusastme (CGI-S) osas erinevus (vähimruutude keskmine (least squares mean difference) = 0,115; 95% CI −0,250 - 0,481; p = 0,5322) ning puudus ka erinevus ADHD kogusümptomite osas (vähimruutude keskmine erinevus (least squares mean difference) = 5,819; 95% CI −12,2 - 23,83; p = 0,5223.	Toime efektiivsuse kohta ei ole tõendusmaterjali. Väga madal tõendus on vaid ravi katkestamise kohta.
Soovimatu mõju Kui suur on eeldatav soovimatu mõju?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Suur keskmine Väike Tühine Varieerub Ei oska öelda	Roesch jt 2013. aasta (Roesch B, 2013) avatud, randomiseeritud, kolme perioodiline DDI (drug-drug interactions) uuringus osalesid terved täiskasvanud vanuses 18-45-aastat (keskmine vanus 30,5 (SD 7,41). Mehi 33 (78,6%) ja naisi 9. Ravimiteks prolongeeritud vabanemisega guanfatsiini ja lisdeksamfetamiin dimesülaat. 1. raviperioodi 1. päeval määrati katsealused juhuslikult ühte kuuest võimalikust ravijärjestusest (st ABC, ACB, BAC, BCA, CAB, CBA - fig 1). Iga uuringu kolme raviperioodi jooksul manustati katsealustele üks kolmest ravirežiimist: raviskeem A koosnes ühest 4 mg GXR-i annusest; raviskeem B koosnes ühest 50 mg LDX annusest; raviskeem C koosnes GXR (4 mg) ja LDX (50 mg) ühekordsete annuste koosmanustamisest. Katsealused olid igal raviperioodil (st päevast -1 kuni 4. päevani) piiratud kliiniliste uuringute keskusega. Selle uuringu koguaeg oli 12 päeva. Vähemalt 7-päevased washout periods? eraldasid raviperioode. Katsealused jäeti uuringust välja, kui neil oli praegune või korduv haigus, mis võis mõjutada kliinilisi või laboratoorseid hinnanguid: anamneesis krambihäired, teadaolevate südamehäirete, minestuse, südamejuhtehäirete, treeninguga seotud südamesündmuste või kliiniliselt olulise bradükardia anamneesis või esinemine, anamneesis kontrollitud või kontrollimatu hüpertensioon või puhkeasendis SBP üle 139 mmHg või DBP üle 89 mmHg ja uurija hinnangul sümptomaatiline või kliiniliselt oluline ortostaatiline hüpotensioon. Guanfatsiini, lisdeksamfetamiini ja d-amfetamiini taset mõõdeti plasmas, mis saadi enne annustamist (30 minuti jooksul pärast manustamist) kogutud vereproovidest ja 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12, 24, , 48 ja 72 tundi pärast ravi. Kõrvaltoimed (Treatment-Emergent Adverse Events) GXR üksi - 7 patsiendil (17,5 %), pearinglus 5,0 %, posturaalne pearinglus 10,0 %, peavalu 7,5 % LDX üksi - 8 patsiendil (19,5 %), pearinglus 7,3 %, posturaalne pearinglus 2,4 %, peavalu 4,9 % GXR+LDX - 10 patsiendil (24,4 %), pearinglus 7,3 %, posturaalne pearinglus 0 %, peavalu 7,3 % Enamus kõrvaltoimeid olid leebed (mild), kõrvaltoimete tõttu uuringu katkestamist ei olnud. LDX ja GXR koosmanustamisel olid elulistele näitajatele sarnased efektid kui LXD üksi manustamisel - tagasihoidlik pulsisageduse tõus, tagasihoidlik süstoolse ja diastoolse vererõhu tõus. GXR üksi manustamisel tagasihoidlik pulsisageduse langus, mis hakkas normaliseeruma pärast 6 h, tagasihoidlik süstoolse ja diastoolse vererõhu langus 12 tunniks. Kliiniliselt olulisi muutusi EKG-s ei täheldatud, kahel patsiendil esines EKG-s muutuseid - muutuva asukohaga aktsioonipotentsiaali teke kojas (wandering atrial pacemaker) 2 h pärast LDX manustamist, supraventrikulaarne arütmia 2h pärast GXR ja LDX koosmanustamist. Mõlemad asümptomaatilised, lahenesid spontaanselt, loeti leebeteks. Roesch 2013. a (Roesch B, 2013) avatud, randomiseeritud, ühekeskuseline (single-centre), kolme perioodiline ristuva ravimite ja ravimite koostoimeuuring viidi läbi 18. maist kuni 6. juulini 2009. Terved täiskasvanud vanuses 20-43-aastat (keskmine vanus 30,8 (SD 6,28), mehi 29 (76,3%) ja naisi 9) said ravimiteks GXR-i (guanfatsiin) ühekordseid annuseid (Intuniv; Shire Development LLC, Wayne, PA, USA) 4 mg, pikendatud vabanemisega MPH (metüülfenidaat) (Concerta; McNeil Pediatrics, Titusville, NJ, USA) 36 mg ja GXR 4 mg ja MPH kombinatsioon 36 mg. Uuringust väljajätmise kriteeriumid hõlmasid praegust või korduvat haigust (nagu südame-veresoonkonna, neerude, maksa või seedetrakti haigused, pahaloomulised kasvajad või muud seisundid), mis võivad mõjutada kliinilisi või laboratoorseid hinnanguid või uuritavate ainete toimet, imendumist või dispositsiooni. Südamehaigused, sealhulgas anamneesis hüpertensioon või teadaolev südame äkksurma või ventrikulaarne arütmia perekonna ajalugu, olid samuti välistavad. Muud välistamiskriteeriumid hõlmasid mis tahes ravimite praegust kasutamist (välja arvatud hormoonasendusravi või hormonaalsed rasestumisvastased vahendid), tubaka kasutamist mis tahes kujul, rutiinset rohkem kui 2 ühiku kofeiini tarbimist päevas või meditsiinilise või psühhiaatrilise häire olemasolu. Uuritavad isikud määrati juhuslikult ühte kuuest manustamisjärjestusest, millest igaüks koosnes kolmest raviperioodist, mida eraldas vähemalt 7-päevane wash-out period. Katsealustele määrati vahetult enne annustamiseelset farmakokineetilist verevõttu pärast sobivuse kindlakstegemist 4-kohaline randomiseerimisnumber, mis algas 1001-st. Vähemalt kuus isikut tuli randomiseerida igasse kuuest võimalikust ravijärjestusest ( 1: GXR, MPH, GXR + MPH; 2: GXR, GXR + MPH, MPH; 3: MPH, GXR, GXR + MPH; 4: MPH, GXR + MPH, GXR; 5: GXR + MPH, GXR, MPH; 6: GXR + MPH, MPH, GXR ). Kõrvaltoimed (Treatment-Emergent Adverse Events) GXR üksi - peavalu 5,4 %, pearinglus 2,7 %, posturaalne pearinglus 8,1 % MPH üksi - peavalu 10,5 %, pearinglus 5,3 %, posturaalne pearinglus 0 % GXR+MPH - peavalu 8,1%, pearinglus 2,7 %, posturaalne pearinglus 0% Enamus kõrvaltoimeid olid leebed (mild), kõrvaltoimete tõttu uuringu katkestamist ei olnud. Olulisi erinevusi kõrvaltoimete osas uuringugruppide vahel ei olnud. Esines üks tõsine kuid leebe raskusega kõrvaltoime (ortostaatiline sünkoop) patsiendil 2 h pärast GXR üksi manustamist. GXR üksi manustamisel tagasihoidlik pulsisageduse langus, mis hakkas normaliseeruma pärast 6 h, tagasihoidlik vererõhu langus. MPH üksi manustamisel - tagasihoidlik pulsisageduse tõus, väike vererõhu tõus. GXR ja MPH koosmanustamisel pulsisageduse muutuste ja vererõhu muutuste suur varieeruvus. Kliiniliselt olulisi muutusi EKG-s ei avaldunud. Kahel patsiendil esines EKG-s muutuseid - ühel muutuva asukohaga aktsioonipotentsiaali teke kojas (wandering atrial pacemaker) ning teisel supraventrikulaarsed ekstratsüstolid 2 h pärast GXR ja MPH koosmanustamist. Mõlemad lahenesid spontaanselt, loeti leebeteks. (Clemow DB, 2015) 2015.a. avaldatud retrospektiivne 2-keskuseline haigusjuhtude ülevaade (chart review), kuhu kaasati peroodist 2011-2013.a. ATH diagnoosiga al 6-aastased lapsed ja täiskasvanud (keskmine vanus 25 aastat). Patsiendid võisid eelnevalt olla saanud mõnda ATH ravimit ning neil võis olla kaasuv psüühikahäire. Patsiendid jaotati 2 kohorti: monoteraapia ATMX-ga vs kombinatsioonteraapia ATMX+ pikatoimeline stimulant. I vahehindamine toimus 50-100 päeva pärast kaasamist ning keskmine uuringu aeg monoteraapia grupis oli 35,1 nädalat ning kombinatsioonravi grupis 41,1 nädalat. Keskmine atomoksetiini doos oli mõlemas rühmas soovitatust (1,2–1,4 mg/kg/die) madalam. Muuhulgas analüüsiti alagruppe, sh täiskasvanuid eraldi (monoteraapia n = 43 ja kombinatsioonrühm n = 69), ning valiku nihke (selection bias) minimaliseerimiseks kasutati "propensity stratification" meetodit. Leiti, et 191 patsiendist katkestas ravi monoteraapia rühmas 35,4% patsientidest ning kombinatsioonrühmas 29,4%. Uuringu lõpuks esines kõrvaltoimeid 44%-il patsientidest. Sagedasemad kõrvaltoimed olid gastrointestinaalsed (iiveldus), psüühilised (depressioon, ärevus, ärrituvus, insomnia). Uuringu keskel esines ärrituvust monoteraapia rühmas oluliselt sagedamini (13,3% vs 0%), kuid erinevus kadus uuringu lõpuks ära.	Tegemist tervete täiskasvanutega, rühmad on väiksed, statistilist olulisust ei saa hinnata, uuringud olid väga madala tõendatusega.
Tõendatuse kindlus Kui kindel võib kokkuvõttes olla sekkumise mõju tõendatuses?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Väga madal madal keskmine väga kaasatud uuringud puuduvad	Uuringuid täiskasvanute kombinatsioonravi kohta on väga vähe. Rohkem uuringuid on tehtud laste kohta.	Tulemused ei ole väga hästi ülekandavad selle ravijuhendi konteksti.
Väärtushinnangud Kas see, kuivõrd inimesed (inimeste erinevad alarühmad) peamisi tulemusi väärtustavad, varieerub või kui ebakindlad me nende hinnangutes oleme?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
oluline ebakindlus või varieeruvus võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub oluline ebakindlus või varieeruvus puudub	Väärtushinnanguid kajastavaid artikleid eraldi ei otsitud.	Kui inimene tuleb abi otsima, siis ta on tõenäoliselt avatud erinevatele ravivõimalusetele, st inimene võib olla valmis kaaluma kombinatsioonravi.
Mõjude tasakaal Kas sekkumise soovitud ja soovimatu mõju vahekord viitab sekkumise või võrdlus(tegevuse) ülekaalule?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
soosib võrdlust pigem soosib võrdlust ei soosi sekkumist ega võrdlust pigem soosib sekkumist soosib sekkumist Varieerub Ei oska öelda	Soovitud mõju puhul ei ole uuringutes töörühma huvitanud tulemusnäitajaid, st ei ole ole uuritud ravimite efektiivsust. Soovimatu mõju osas on esitatud uuritavatel kõrvaltoimete osakaalud, aga statistilist olulisust hinnata ei saa.	Uuringute tulemused ei ole väga hästi ülekandavad selle ravijuhendi konteksti. Kuna tõendust on vähe, ei saa hästi hinnata soovitud ja soovimatut mõju. Samas ei ole olemasolevas tõendusmaterjalis järeldatud, kombinatsioonraviga esineks oluline soovimatu mõju. Oluline on, et enne 18. a saamist kasutatud raviskeemiga oleks võimalik jätkata täiskasvanuks saades.
Vajaminevad ressursid Kui suur on ressursivajadus (kulud)?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
suur kulu keskmine kulu mittearvestatav kulu ja sääst keskmine sääst suur sääst Varieerub Ei oska öelda	Kaasatud uuringutes ei ole ressursivajadusi käsitletud.	Atomoksetiin Strattera caps 60 mg N28 - 130.60€ (täishinnaga) Atominex 10 mg caps N56 - 25,52€ (täishinnaga), 8,25€ (75% soodustus), 4,8€ (90% soodustusega), Atominex 25 mg caps N56 - 63,82€ (täishinnaga), 17,83€ (75% soodustusega), 8,63€ (90% soodustusega), Atominex 40 mg caps N56 - 82,95€ (täishinnaga), 22,61€ (75% soodustusega), 10,54€ (90% soodustusega), Atominex 60 mg caps N56 - 83,07€ (täishinnaga), 22,64€ (75% soodustusega), 10,56€ (90% soodustusega) Guanfatsiin Intuniv prolong tbl 1 mg N28 - 87,79€ (täishinnaga), Intuniv prolong tbl 2 mg N28 - 91,37€ (täishinnaga), Intuniv prolong tbl 3 mg N28 - 101,65€ (täishinnaga) Vaja soodusravimite nimekirja lisada. Klonidiin Chlophazolin tbl 150 mcg N50 (RT) - 2,86€ (täishinnaga) Clophelin tbl 0,15 mg N50 - 8,56€ (täishinnaga) Clonidin-Ratiopharm tbl 75 mcg N100 (RT) - 11,48€ (täishinnaga) Loetelus vaid lühitoimelised, müügiluba ei ole. Pikatoimelisele klonidiinile ei ole müügiluba, aga oleks vaja. Töörühm hindab, et pikas perspektiivis kaasneb ravimite kasutamisega sääst. Patsientide seisukohalt võivad küll ravimid kallid olla, kuid elukvaliteedi paranemine kaalub selle üle. Madalama sissetulekuga inimesed ei suuda kallimaid ravimeid osta, kuigi need võivad olla nende puhul tõhusamad. Oluline on, et enne 18. a saamist kasutatud raviskeemiga oleks võimalik jätkata täiskasvanuks saades.
Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus Milline on ressursivajaduse (kulude) tõendatusse aste?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Väga madal madal keskmine väga kaasatud uuringud puuduvad	Ressursikulu osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud.
Kulutõhusus Kas sekkumise kulutõhusus soosib sekkumist või võrdlust?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
soosib võrdlust pigem soosib võrdlust ei soosi sekkumist ega võrdlust pigem soosib sekkumist soosib sekkumist Varieerub kaasatud uuringud puuduvad	Kulutõhususe osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud.
Võrdsed võimalused Kuivõrd sekkumine mõjutab tervisevõimaluste võrdsust?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
vähendab võrdsust tõenäoliselt vähendab võrdsust tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust tõenäoliselt suurendab võrdsust suurendab võrdsust Varieerub Ei oska öelda	Tervisevõimaluste võrdsuse osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud.	Oluline on, et enne 18. a saamist kasutatud raviskeemiga oleks võimalik jätkata täiskasvanuks saades.
Vastuvõetavus Kas sekkumine on huvitatud osapooltele vastuvõetav?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Ei Pigem ei Pigem jah jah Varieerub Ei oska öelda	Vastuvõetavuse osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud.
Teostatavus Kas sekkumine on teostatav?
Hinnang	Uurimistöö tõendid	Täiendavad kaalutlused
Ei Pigem ei Pigem jah jah Varieerub Ei oska öelda	Teostatavuse osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud.

Küsimus

Määramine

Probleem

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Soovitud mõju

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Soovimatu mõju

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Tõendatuse kindlus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väärtushinnangud

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Mõjude tasakaal

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Vajaminevad ressursid

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Kulutõhusus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Võrdsed võimalused

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Vastuvõetavus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Teostatavus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Hinnangute kokkuvõte

Soovituse tüüp

Kokkuvõte

Soovitus

Kaalutlused alamrühmade osas

Rakenduskaalutlused

Jälgimine ja hindamine

Edasiste/täpsustavate uuringute vajadus

Kasutatud kirjandus