Määramine
ProbleemKas probleem on prioriteetne? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
2012.a. ülevaateartikkel stimulantravist ATH patsientidel järeldas, et ~91% saavutab metüülfenidaadi ja/või amfetamiinipreparaadiga ravivastuse (Hodgkins P, 2012)(kuigi tõenäoliselt kliinilises praktikas on ravivastusega patsientide hulk väiksem, kuna enamus uuringuid välistab komorbiidsete häiretega patsiente). Millest järeldub, et ülejäänud patsiendid vajavad ravivastuse saavutamiseks kas mitte-stimulante või erinevate ATH ravimiklasside kombineerimist. ATH ravimite omavahelise kombineerimise põhjuseks võivad olla lisaks ATH residuaalsümptomitele ka vajadus adresseerida kaasuvaid psüühilisi sümptomeid (emotsiooniregulatsiooni raskus; agressiivsus) või kaasuv psüühikahäire (käitumishäire, tikid, ärevus) või ennetada/kompenseerida kõrvaltoimeid. Enne teise ja kolmanda rea preparaatide väljakirjutamist ning ATH ravimite kombineerimist on vaja veenduda, et stimulante on kasutatud piisavas annuses ning on arvestatud nende farmakodünaamika ja -kineetika erisusi (st toimeaeg on tagatud kogu päevaks). Hiljutise kirjanduse ülevaate põhjal (Cortese S, 2021) on ATH ravimite omavahelise kombineerimise kohta piisavalt tõendatust ainult kombinatsioonide stimulant+ pikatoimeline klonidiin ja stimulant+ pikatoimeline guanfatsiin puhul. Stimulandi ja atomoksetiini kombineerimise kohta ei ole piisavalt tõendatust ja tuleb olla ettevaatlik (Cortese S, 2021). Koostatava ravijuhendi (RJ) jaoks kaardistati ja hinnati AGREE II instumendiga kolm Euroopa- või rahvusvahelise erialaorganisatsiooni poolt koostatud RJ-t, et leida teaduslik tõendusmaterjal töörühma poolt püstitatud kliinilistele küsimustele vastamiseks ja soovituste andmiseks. AGREE II hinnangute alusel olid kaasamiseks piisava kvaliteediga kaks juhendit: 1) Ühendkuningriigi (NICE) juhend: Attention deficit hyperactivity disorder: diagnosis and management NICE guideline Published: 14 March 2018; 2) Ameerika (AAP) juhend: Wolraich ML, Hagan JF Jr, Allan C, Chan E, Davison D, Earls M et al (2019) Clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents. Pediatrics. NICE_2018 ravijuhises antakse ATH diagnoosiga patsientidele ravimsoovitused ainult monoteraapiaks. Põhjuseks tuuakse piiratud tõendusmaterjal ATH ravimite kombineerimise tõhususe, ohutuse, vastuvõetavuse ja kulutõhususe kohta. Suur puudus on ravimikombinatsioonide pikaajaliste soovitud ja soovimatute mõjude kohta. AAP_2019 ravijuhises soovitatakse KAS (key action statement) 5a (4-5-aastaste), 5b (6-11-aastaste) ja 5c (12-17-aastaste) puhul kaaluda ATH ravimite kombineerimist juhtudel, kus stimulandi monoteraapia ei ole olnud piisavalt tõhus või on ilmnenud soovimatud kõrvaltoimed. Küllaldane tõendatus on olemas stimulandi kombineerimiseks pikatoimelise guanfatsiini ja klonidiiniga. Stimulandi ja atomoksetiini kombinatsiooni tõhususe ja ohtuse kohta on olemas vähem andmeid ning ei saa anda ametlikku soovitust, kuid senine tõendusmaterjal pigem soosib nende ravimite kombineerimist. APA_2019 ravijuhis näeb tulevikus vajadust läbi viia uuringuid ATH ravimite kombineerimise kohta hindamaks erinevate kombinatsioonide tõhusust ja kõrvaltoimeid (stimulant kombinatsioonis a-agonisti või SSRI või atomoksetiiniga). Käesolev ravijuhis otsustas mitte kaasata Kanada ATH ravijuhist eelkõige puuduliku metoodika tõttu. Peamiselt eksperthinnangutele rajanev CADDRA soovitab enne II ja III rea preparaatide ning ATH ravimite kombinatsioonide kasutusele võtmist hinnata: a) kas on proovitud kõiki olemasolevaid stimulante piisavas annuses ja piisava aja jooksul b) kas ravitoimete hindamisel on kasutatud konkreetsete ravieesmärkide seadmist ja mitmeallikalist hindamist c) kas on välja lülitatud komorbiidsed psüühikahäired ning ravitulemustele negatiivset mõju avaldavad psühhosotsiaalsed ja elustiili faktorid. Kui monoteraapiale puudub optimaalne ravivastus vähemalt ühe metüülfenidaadi ja ühe amfetamiini preparaadiga, siis võib kaaluda augmenteerimist. Süstemaatiliste uuringute andmed stimulandi ja pikatoimelise guanfatsiini kombinatsiooni tõhususe kohta on olemas 6-17-aastaste patsientide puhul. Kolmanda valikuna võib ATH ravile spetsialiseerunud ekspert ametliku näidustuseta (off-label) kaaluda stimulandi kombineerimist bupropiooni, klonidiini, modafiniili või imipramiiniga, kuid eelnevalt peab olema ülevaadatud varasem ravi, teostatud riskianalüüs ning hinnatud vastunäidustusi. |
|
Soovitud mõjuKui suur on eeldatav soovitud mõju? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
2021.a. 'Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology' ilmunud ülevaateartikkel (Baker M, 2021) kaasas perioodist 1987-2019 kokku 1 metaanalüüsi ja 38 kontrollitud uuringut, mis olid läbi viidud ATH diagnoosiga lastel ja noortel, kes said samal ajal kahte psühhotroopset ravimit ning kus hinnati ravimite tõhusust. Välja jäeti uuringud, mis keskendusid ainult kõrvaltoimetele. Autorid kahtlevad, kas neil õnnestus leida kõik asjakohased artiklid, sest esialgu mindi otsima psühhotroopsete ravimite kombineerimise uuringuid kõikide lapseea psüühikahäirete kohta ning alles hiljem filtreeriti sealt välja ainult ATH diagnoosiga lapsi käsitlevad uuringud. Kõige sagedasemaks ravimiks kombinatsioonides oli stimulant (37 uuringut 39-st), mida omakorda kombineeriti kõige rohkem a-agonistiga (16 uuringut) ning sageduselt järgmisena risperidooni ja atomoksetiiniga (n = 4). STIMULANT+ a-AGONIST (klonidiin/guanfatsiin) 2014.a. läbiviidud metaanalüüsi (Hirota T, 2014) kaasati 3 RCT-d, kus ATH suboptimaalse ravivastuse adresseerimiseks lisati stimulandile a-agonist (lühitoimeline klonidiin või pikatoimeline klonidiin või pikatoimeline guanfatsiin) või platseebo (Kollins SH, 2011, Hazell PL, 2003, Wilens TE, 2012). Ühes kaasatud uuringus kaasnes ATH-le käitumishäire (Hazell PL, 2003). Metaanalüüsi kaasati 726 last vanuses 6–17-aastat (keskmine vanus 10.4; keskmiselt 78,7% uuritavatest olid poisid) ning sekkumine kestis keskmiselt 7.7 nädalat. Tulemusena leiti, et ADHD-RS koguskoori osas oli a-agonistiga augmenteerimine parem kui platseebo (SMD = -0,36; 95% CI = -0,51 - (-0,21); p < 0,00001). Erinevate a-agonistide tõhususe vahel ei leitud olulist erinevust. Subgruppide analüüsil leiti, et CLON-XR (p = 0,002) and GXR (p = 0,0001) olid platseebost paremad, kuid CLON-IR oli platseeboga samaväärne. Samasuunalised muutused leiti, kui analüüsiti eraldi tähelepanupuudulikkuse ja hüperaktiivsuse sümptomite allumist sekkumisele. Kaudsel võrdlemisel a-agonistide monoteraapia mõju määra ning stimulant+ a-agonisti augmentatsiooni mõju määra selgus, et kombineeritud mõju määr (pooled effect size) oli stimulant+a-agonistiga augmenteerimisel (ES = -0,39) väiksem võrreldes a-agonisti monoteraapiaga (ES = -0,59)(p = 0,03). (Hirota T, 2014). Tegemist oli suhteliselt väiksemahulise metaanalüüsiga.  STIMULANT+ GUANFATSIIN Lisaks Hirota T, 2014 metaanalüüsi kaasatud ühele lühiajalisele RCT leiti tõendatust stimulandi ja guanfatsiini kombineerimise kohta veel 2-st väiksearvulisest topeltpimedast RCT-st. Sarnaselt Hirota T, 2014 metaanalüüsile leiti ATH sümptomite ja toimetuleku paranemist kombinatsioonrühmas, mis aga ei olnud alati parem stimulandi monoteraapia rühma tulemustest, küll aga guanfatsiini monoteraapia rühmatulemustest. Hirota T, 2014 metaanalüüsi kaasatud Wilens TE, 2012.a. mitmekeskuselise topeltpimeda 9-nädalane RCT (stimulant+ GXR[1-4mg/die]; stimulandile (amfetamiin või metüülfenidaat) osalise ravivastusega patsiendid; n = 461; kombinatsioonrühmas n = 303; 6-17-aastased lapsed) kogutud andmete teiseses analüüsis tuvastati (Cutler AJ, 2014), et stimulant+ GXR rühmas saavutasid patsiendid sagedamini remissiooni (defineeritud kui ADHD-RS-IV skoor <18) (GXR AM+ stimulant = 61,1%, GXR PM+ stimulant = 62,2% vs platseebo+ stimulant = 46,1%; vastavalt p = 0,01 ja p = 0,005). Wilens TE, 2012 andmetel rajanevas artiklis leiti (Findling RL, 2014), et stimulant+ GXR kombinatsioon parandas võrreldes stimulant+ platseebo olulisel määral tõrges-trotslikke sümptomeid (hinnatud Conners Parent Rating Scale - Revised põhjal) (ES = 0,36 - 0,39). Kolmandas Wilens TE, 2012 andmetel rajanevas artiklis kirjeldati (Wilens TE, 2017) kombinatsioonravi vs stimulant+ platseebo grupis oluliselt paremat hommikust ja õhtust funktsioneerimist mõõdetuna Conners’ Global Index–Parent skaalaga hommikul (GXR AM, platseebo kohandatud keskmine LS = -1,7; GXR PM = -2,6) ning õhtul (GXR AM = -2,4, GXR PM = -3,0; kõigi puhul p < 0,01). Vanema hinnatud BSFQ (Before-School Functioning Questionnaire) skoorid näitasid samuti hommikuse funktsioneerimise paranemist stimulant+ GXR rühmas (GXR AM, platseebo-kohandatud keskmine LS = -5,1; GXR PM = -4,7; mõlemal juhul p < 0,01). 2020.a. (JPM, 2020) Kanada ühekeskuselisse topeltpimedasse randomiseeritud 2-faasilisse (12+12 nädalat) ristuuringusse (crossover) kaasati 6-12-aastased suboptimaalse täidesaatva funktsioneerimisega (BRIEF-P; t > 0,65) ja ATH diagnoosiga lapsed (n = 50), kes said lisaks stimulandile (MPH või AMPH) juurde kas platseebot või pikatoimelist guanfatsiini. Keskmine GXR optimiseeritud doos oli 3,4mg ning ravisoostumus 100% (vs platseebol 95,8%). Ravimfirma (Shire Canada Inc) rahastatud uuring. Leiti, et stimulandi ja guanfatsiini kombineerimine parandas oluliselt BRIEF-P (keskmine LS = −3,0; 95% CI −5,9 -(−0,2); p = 0,0392), ADHD-RS-IV (keskmine LS = −6,9; 95% CI −9,8 -(−4,0); p < 0,0001), CGI-S (keskmine LS = −0,9; 95% CI −1,4 -(−0,4); p = 0,0007) ja CGI-I (keskmine LS = −0,7; 95% CI −1,2 -(−0,3); p = 0,003) punktisummasid, st täidesaatvaid funktsioone. McCracken JT, 2016 topeltpimedas 8-nädalases RCT uuringus otsiti tõendatust stimulandi ja a-agonisti kombinatsiooni võimalike sünergistlike toimete/ülemuslikkuse (superiority) kohta, st kaasamise eeltingimuseks ei olnud suboptimaalse ravivastus stimulandi või mõne muu ATH ravimiga. ATH diagnoosiga 7-14-aastased lapsed randomiseeriti alustuseks platseebo ja lühitoimelise guanfatsiini rühmadesse, misjärel mõne nädala pärast lisati juurde kas d-metüülfenidaat või platseebo. Mõlema faasi ravimidoose optimeeriti. Kaasati 207 last (GUAN[1-3mg/die] n = 68; pikatoimeline d-metüülfenidaat[5-20mg/die] n = 69; kombinatsioonirühm n = 70). Kõikides rühmades toimus ATH sümptomite paranemine: GUAN 46%, DMPH 44%, COMB 51% (p < 0,0001) võrreldes ravimieelse ajaga. ADHD-RS-IV koguskoor ja tähelepanupuudulikkuse skoor oli kombinatsioonirühmas parem kui guanfatsiini monoteraapia rühmas, kuid polnud parem d-metüülfenidaadi monoteraapiast. Muutusega kaasnes kombinatsioonrühmas suurem paranemine hinnatuna CGI-I abil (p = 0,01). Hüperaktiivsuse/impulsiivsuse alaskaala tulemus ei erinenud kombinatsioonirühma ja mõlema ravimi monoteraapia vahel. STIMULANT+ KLONIDIIN Lisaks Hirota T, 2014 metaanalüüsi kaasatud 2-le RCT-le leiti tõendatust stimulandi ja klonidiini kombineerimise kohta veel 1-st väiksearvulisest topeltpimedast RCT ning 2-st väiksearvulisest ATH+ komorbiidse häirega (tikid/käitumishäire) patsiente kaasavast randomiseeritud uuringust. Leiti, et kombinatsioonrühm võib olla parem ATH ja komorbiidse psüühikahäire ravis, kuid pole tõenäoliselt parem stimulandi monoteraapiast. Palumbo DR, 2008 kaasas 122 ATH diagnoosiga last (7-12-aastased) ning osalejad randomiseeriti 4 rühma: lühitoimeline klonidiin (n = 31), metüülfenidaat (n = 29), kombinatsioon (n = 32), platseebo (n = 30). Enne uuringut lõpetati käimasolev ATH ravi, st ei välistatud patsiente, kes olid varasemalt saanud ravi klonidiini või metüülfenidaadiga. Tegemist oli topeltpimeda RCT-ga. 4 nädalat optimiseeriti platseebo või klonidiini annust, seejärel 4 nädalat platseebo või metüülfenidaadi annust, misjärel jätkati fikseeritud optimaalsetes annustes veel 8 nädalat. Kokku kestis uuring 16 nädalat. Uuringust langes palju osalejaid välja, eriti platseeborühmast. Rühmades olid ravimiannused järgmised: CLO (0,24 +/- 0,11 mg/die); MPH (30,2 +/- 18,9 mg/die); kombinatsioonrühmas CLO (0,23 +/- 0,13 mg/die) ja MPH (25,4 +/- 18,2 mg/die). Uuringu lõpuks oli keskmine metüülfenidaadi päevane doos 0,76 +/- 0,54 mg/kg monoteraapia ja kombinatsioonrühmas. Õpetaja hinnangu (Conners Teachers Abbreviated Symptom Questionnaire) põhjal oli mõju määr erinevate rühmade vahel järgnev: MPH vs mitte-MPH ES = -0,49 (p = 0,008); CLO vs mitte-CLO ES = -0,24 (p = 0,19); MPH vs PBO ES = -0,41 (p = 0,12); CLO vs PBO ES = -0,17 (p = 0,52); COMB vs PBO ES = -0,73 (p = 0,005), st kombinatsioonrühm oli parem klonidiini monoteraapiast, aga mitte metüülfenidaadi monoteraapiast. Antud uuringu andmete teiseses analüüsis (Cannon M, 2009) leiti, et kõigis aktiivset ravimit saanud patsientide rühmades paranes elukvaliteet, kuid puudus erinevus monoteraapia ja kombinatsiooniteraapia rühmade vahel. 2002.a. avaldatud (Kurlan R, 2002) mitmekeskuseline 136 lapsega (7-14-aastased) topeltpime RCT, kuhu kaasati ATH ja krooniliste tikkidega (sh Tourette sündroom) patsiendid. Patsiendi jaotati 4 uuringurühma: CLO (n = 34), MPH (n = 37), kombineeritud CLO+ MPH (n = 33) ning platseebo (n = 32). CLO rühmades oli keskmine annus 0,25 - 0,28 mg/die. MPH rühmades oli keskmine annus 25,7 - 26,1 mg/die. Uuring kestis 16 nädalat plaani järgi: 1-4 ndl CLO/platseebo annuse tiitrimine, 5–8 ndl jätkati CLO/platseebo optimaalse annusega ning lisati MPH/platseebo koos annuse tiitrimisega, 9–16 ndl säilitusravi. Conners Abbreviated Symptom Questionnaire– Teacher küsimustiku põhjal toimus paranemine nii CLO (TE = 3,2 punkti; 95% CI 1,2 - 5,2; p = 0,002) vs mitte-CLO kui ka MPH rühmas (TE = 3,2 punkti; 95% CI 1,1 - 5,2; p = 0,003) vs mitte-MPH. Kõige suurem erinevus võrdluses platseeboga leidis aset kombinatsioonrühmas CLO+ MPH (TE = 6,3; 98,3% CI 2,8 - 9,8; p = 0,0001). CLO ja MPH kombineerimisel ei leitud statistilist interaktsiooni. USA 2000.a. avaldatud (Connor DF, 2000) 24 lapsega (6-16-aastased) üksikpime randomiseeritud pilootuuring, kuhu kaasati ATH diagnoosi ja agressiivse käitumishäirega patsiendid. Patsiendid jagunesid 3 uuringurühma: MPH (n = 8), CLO (n = 8), MPH+ CLO (n = 8). Puudus platseeborühm. Maksimaalne MPH annus oli 40mg/die ja CLO maksimaalne annus 0,3mg/die. Uuring kestis 3 kuud, esimesed 1 kuu toimus annuse tiitrimine. Uuringul ei olnud esmast tulemusnäitajat (primary outcome). Teostati arvukalt võrdluseid nii vanemate kui õpetajate hinnangute alusel ATH ja käitumishäire sümptomite, toimetuleku ning mõõdetud kognitiivse funktsioneerimise osas ning ei leitud uuringugruppide vahel olulisi erinevusi enamuste näitajate osas. STIMULANT+ ATOMOKSETIIN 2013.a. süstemaatilises ülevaates (Treuer T, 2013) tehti andmebaasides otsing 1990.a.-märts'2012.a. Otsiti uuringuid ATH diagnoosiga patsientidel, kellel kombineeriti stimulanti atomoksetiiniga. Leiti 14 uuringut, millest ravimi efektiivsust hinnati 3 prospektiivses (sh 1 topeltpime RCT, n = 25) ja 4 retrospektiivses uuringus. Uuringutes kaasati osalise ravivastusega patsiendid eelnevale stimulantravile või ATMX-le. Prospektiivsetes uuringutes olid lapsed vanuses 6-17-aastat, ca pooltel juhtudel kaasus käitumishäire, uuringud kestsid 2-10 nädalat, kaasati 25-62 last. Prospektiivsetes uuringutes olid ekvivalentdoosid >1, retrospektiivsetes uuringutes <1. Kõigis uuringutes (va topeltpime RCT) leiti, et ATMX+ stimulandi kombineerimisel paranes ATH sümptomite kontroll. Hilisemates 2015.a. avaldatud 2-s jälgimisuuringus ühes leiti kombinatsioonrühmas suuremat paranemist ATH sümptomite osas, teises aga mitte. (Calson GA, 2007) topeltpimedas RCT (n = 25) oli mõju määr ADHD-RS ja CGI-S skooride põhjal 10-nädalase uuringu lõpuks nii ATMX+platseebo (vastavalt ES = 1,2 ja ES = 1,3) ja ATMX+ MPH (vastavalt ES = 1,3 ja ES = 1,3) vahel statistiliselt ebaoluline. (Quintana H, 2007) mitte-kontrollitud prospektiivses uuringus (n = 62) ristitiitrimisega üleminekul stimulandilt (MPH või amfetamiin) atomoksetiinile leiti ADHD-RS punktisumma oluline paranemine 32,1 +/- 0,9 ---> 20,8 +/- 1,4 (p < 0,001) 2 nädala jooksul ning toimetuleku paranemine CGI-S alusel (not reported ---> 2,8 +/- 0,1) 2 nädala jooksul. (Wilens TE, 2009) 2. faasi avatud mitte-kontrollitud 3-nädalases uuringus osalesid 1. faasis atomoksetiinile osalise ravivastusega patsiendid (n = 50), kes said lisaks atomoksetiinile kuni 54mg OROS MPH. 3. nädala lõpuks leiti kombinatsioonrühmas 40% vähenemine ADHD-RS skoorides (21,14 +/- 9,9 ---> 12,8 +/- 9,7; p < 0,0001) ja CGI-S skooride põhjal ATH raskusastme vähenemine mõõdukalt kergele (3,7 +/- 0,6 ---> 2,7 +/- 0,1; p < 0,0001). Scott NG, 2010 (n = 285) retrospektiivses analüüsis (retrospective chart review, RCR) leiti, et oluliselt rohkem patsiente hea ravivastusega grupis võrreldes ebapiisava ravivastusega grupis sai lisaks atomoksetiinile raviks ka stimulanti (27% vs 15%; 95% CI 1,064–3,972; p = 0,0319). 2015.a. avatud mitte-kontrollitud Türgi jälgimisuuring (Ozbaran B, 2015), mis kaasas 2010-2014.a. jooksul 12 ATH diagnoosiga 7-17-aastast last, kellel eelnev ATH ravim oli olnud ebapiisava toimega või takistasid doosi tõstmist kõrvaltoimed. Keskmine jälgimisaeg oli 1 aasta. Pooltel juhtudel lisati metüülfenidaadile atomoksetiin ning pooltel juhtudel atomoksetiinile metüülfenidaat. 25%-il patsientidest kaasus kas käitumis- või ärevushäire. Keskmine CGI-S punktisumma monoteraapiaga oli 5,08 ning 1 aasta pärast kominatsioonteraapiaga alustamist 3,08 (MD = -2,980; p < 0,003). 75%-il patsientidest paranesid ATMX+ MPH kombinatsiooniga sümptomid 1a jooksul olulisel määral. CGI-I punktisumma oli 1a pärast kombinatsioonraviga alustamist 2,33 (hinnangu 'palju paranenud' ja 'natuke paranenud' vahepeal). 2015.a. avaldatud retrospektiivne 2-keskuseline haigusjuhtude ülevaade (chart review) (Clemow DB, 2015), kuhu kaasati peroodist 2011-2013.a. ATH diagnoosiga al 6-aastased lapsed ja täiskasvanud (keskmine vanus 25.aastat). Patsiendid võisid eelnevalt olla saanud mõnda ATH ravimit ning neil võis olla kaasuv psüühikahäire. Patsiendid jaotati 2 kohorti: monoteraapia ATMX-ga vs kombinatsioonteraapia ATMX+ pikatoimeline stimulant. Jälgimisaeg oli vähemalt 50-100 päeva. Keskmine atomoksetiini doos oli mõlemas rühmas soovitatust (1,2–1,4 mg/kg/die) madalam. Muuhulgas analüüsiti alagruppe, sh 6-17-aastaseid lapsi eraldi (monoteraapia n = 34 ja kombinatsioonrühm n = 37), ning valiku nihke (selection bias) minimaliseerimiseks kasutati 'propensity stratification' meetodit. Leiti, et 6-17-aastaste laste ATMX monoteraapia ja kombinatsioonrühma vahel puudus haigussümptomite raskusastme (CGI-S) osas erinevus (vähimruutude keskmine LS (mean least squares) = −0,217; 95 % CI −0,738 -(0,303); p = 0,4072). |
Algselt töörühm pani sekkumiseks (intervention) atomoksetiini, sest see on rohkem kasutusel. Tõendusmaterjali pigem kaldub guanfatsiini poole, sest uuringud on suuremad ja parema disainiga. Klonidiini puhul väiksemad uuringud. |
Soovimatu mõjuKui suur on eeldatav soovimatu mõju? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
STIMULANT+ a-AGONIST
2014.a. metaanalüüsi (Hirota T, 2014) põhjal esines kombinatsioonirühmas võrreldes monoteraapiaga rohkem kõrvaltoimeid (NNH = 10) ning sagemateks kõrvaltoimeteks olid somnolentsus, hüpotensioon, bradükardia. Ravikatkestamisi oli kõigis rühmades sama palju. (Baker M, 2021)(Hirota T, 2014) STIMULANT+ GUANFATSIIN Kõrvaltoimeid koges GXR rühmas ja platseebo rühmas vastavalt 85% ja 87% patsientidest. Registreeriti kerges kuni mõõdukas järgus kõrvaltoimeid mõlemas rühmas. Tõsiseid kõrvaltoimeid, sh surmajuhtumeid ei esinenud. Kõrvaltoimete tõttu ravikatkestajaid oli GXR ja PLB rühmas vastavalt 0% ja 8% patsientidest. Üle 5%-lise sagedusega esines GXR rühmas järgmisi kõrvaltoimeid: peavalu, kõhuvalu, väsimus, afektlabiilsus, gastroenteriit, unisus ja unehäired. Columbia Suicide Severity Rating Scale põhjal ei esinenud GXR rühmas suitsiidmõtteid ega suitsiidkavatsusi ühelgi korral. (JPM, 2020) (Cutler AJ, 2014) leidis, et GXR+ stimulandi kombinatsiooni kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks oli peavalud (21,2%) ja unisus (13,6%). Wilens TE, 2012 andmetel rajanevas artiklis (Wilens TE, 2017) toodi välja, et enamus stimulant+ GXR rühmas esinenud kõrvaltoimetest olid kerged ja mõõdukad. McCracken JT, 2016 uuringus ei leitud tõsiseid kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Kõik rühmad talusid ravimeid hästi. GUAN ravimirühmades esines rohkem sedatsiooni, unisust, letargiat ja väsimust. McCracken JT, 2016 teiseses andmeanalüüsis ja 1-aastases avatud säilitusfaasi uuringus (Sayer GR, 2016) leiti, et kombinatsioonrühmas tõusis diastoolne RR. Säilitusfaasis alandas guanfatsiin kombinatsioonrühmas pulsisagedust ning d-MPH toimel tõusnud RR langes tagasi algtasemele. Säilitusfaasis ei katkestatud ravi kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete tõttu. STIMULANT+ KLONIDIIN Palumbo DR, 2008 CLO rühmades leiti sagedamini sedatsiooni, mis enamasti taandus 6.-8. nädalaks. Palumbo DR, 2008 uuringu andmete alusel avaldatud Daviss WB, 2008 artiklis toodi välja, et CLO saavate patsientide hulgas esines sagedamini bradükardiat (17,5% vs 3,4%; p = 0,02), aga ei leitud erinevusid muudes EKG parameetrites. Keskmises ja raskes astmes kõrvaltoimeid oli rohkem CLO saavates rühmades (79,4% vs 49,2%; p = 0,0006), kuid need ei olnud uuringu katkestamise põhjusteks. Uuringus ei leitud olulist unisuse ja uimasuse suurenemist CLO monoteraapia ja CLO+ MPH rühmas. Post-hoc analüüsis leiti kombinatsioonrühmas PR intervalli pikenemist võrreldes ravimi-eelse ajaga (7,9% CLO+ MPH vs 4,4% CLO; p<0,05), mis oli aga kliiniliselt ebaoluline (ei täitunud I astme AV blokaadi kriteerium). 4 lapsel CLO+ MPH rühmast ja 2-l lapsel CLO rühmast ilmnes bradükardia. Kaalus ja pikkuses ei leitud erinevates rühmades erinevusi. (Connor DF, 2000) Erinevates uuringurühmades esines ravi foonil tikkide intensiivistumist sarnase sagedusega: MPH (20%), CLO (26%), platseebo (22%). Mõju tikkide raskusastme vähenemisele oli võrreldes platseeboga kõige suurem kombinatsioonrühmas, millele järgnes CLO ja kõige väiksem mõju oli MPH rühmas. Kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks oli sedatsioon (CLO rühmas raporteeris mõõdukat kuni rasket sedatsiooni 28% patsientidest). Kardiotoksilisust ei leitud (kuid uuringust välistati teadaoleva südamepatoloogiaga patsiendid). Ühel patsiendil kombinatsioonrühmas leiti 4. nädalal isorütmiline dissotsiatsioon (enne MPH alustamist) ning ta kõrvaldati uuringust. (Kurlan R, 2002) STIMULANT+ ATOMOKSETIIN Prospektiivsetes uuringutes (Calson GA, 2007)(Quintana H, 2007)(Hammerness P, 2009) ei esinenud tõsiseid kõrvaltoimeid, kuid 10 patsienti (ca 7,3 % patsientidest) katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu. (Carlson GA, 2007) ja (Hammerness P, 2009) uuringutes esines kombinatsioonrühmas kaalulangus -0,89kg ja -0,82kg vastavalt ning sagedamini esines unetust, isutust, ärrituvust ning vähem esines väsimust võrreldes ATMX monoteraapiaga. (Hammerness, 2009) kombinatsioonravi tulemusena suurenes oluliselt diastoolne RR 64,5 +/- 9,2 vs 67,3 +/- 7,8 mmHg. (Quintana H, 2007) leiti 2 nädala jooksul keskmise südamelöögisageduse (+6,2 +/- 10,4 x/min) ja diastoolse RR tõusu (+ 2,8 +/- 8,0 mmHg). (Carlson GA, 2007) uuringus leiti ATMX + OROS MPH vs ATMX + platseebo keskmist süstoolse RR tõusu: 2,1 +/- 11,2 vs 0,25 +/- 10,0 mmHg; diastoolse RR tõusu: 3,0 +/- 8,5 vs 1,83 +/- 7,5 mm Hg; südamelöögisageduse tõusu: 5,0 +/- 12,6 vs - 2,0 +/- 12,3 x/min. Kombinatsioonravil kirjeldati EKG-s RR intervalli pikenemist (Quintana H, 2007) ja PR intervalli pikendamist (Hammerness P, 2009) mõlemal juhul ühel korral. (Ozbaran B, 2015) kombinatsioonravi esimese aasta lõpuks tõsiseid kõrvaltoimeid ei esinenud. Sagedasteks kõrvaltoimeteks olid ärrituvus 41,6%, isutus 25%, südamepekslemine 16,7%, peavalu 8,3% ja uimasus 8,3%. Kõrvalekaldeid EKG-s (sh cQT ajas) ei esinenud. (Clemow DB, 2015) leiti, et 191 patsiendist katkestas ravi monoteraapia rühmas 35,4% ning kombinatsioonrühmas 29,4%. Sagedasemad kõrvaltoimed olid gastrointestinaalsed (iiveldus), psüühilised (depressioon, ärevus, ärrituvus, insomnia). Uuringu keskel esines ärrituvust monoteraapia rühmas oluliselt sagedamini (13,3% vs 0%), kuid erinevus kadus uuringu lõpuks ära. |
|
Tõendatuse kindlusKui kindel võib kokkuvõttes olla sekkumise mõju tõendatuses? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Leitud andmete tõendatus on enamasti kas väga madal või madal, va 1 lühiajaline metüülfenidaadi ja guanfatsiini kombinatsiooni uuring 207 lapsega (McCracken JT, 2016) ning 1 lühiajaline metüülfenidaadi ja klonidiini kombinatsioonuuring 122 lapsega (Palumbo DR, 2008, Cannon M, 2009), mis olid keskmise kvaliteediga RCT-d. |
Atomoksetiini uuringud väga madala tõendatuse astmega, metaanalüüsi tõendatus oli väga madal. Guanfatsiini kohta saab tõendatuse kokku võtta kui madal. Klonidiini kohta on tõendatus madal. |
VäärtushinnangudKas see, kuivõrd inimesed (inimeste erinevad alarühmad) peamisi tulemusi väärtustavad, varieerub või kui ebakindlad me nende hinnangutes oleme? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Väärtushinnanguid kajastavaid artikleid eraldi ei otsitud. |
Mõnele inimesele võib sobida just stimulandi kombinatsioon atomoksetiiniga, kuigi siin esitatud tõenduse puhul pigem efekt väiksem. |
Mõjude tasakaalKas sekkumise soovitud ja soovimatu mõju vahekord viitab sekkumise või võrdlus(tegevuse) ülekaalule? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Mitmes erinevas teineteisest sõltumatus randomiseeritud kontrollitud uuringus on leitud osalise ravivastusega patsientidel veidi paremat ATH sümptomite kontrolli ja toimetulekut igapäevaeluga stimulandi kombineerimiseks pikatoimelise guanfatsiini ja klonidiiniga (pikatoimelisel klonidiinil on lühitoimelise ees eelised) võrdluses stimulant+platseebo ja/või a-agonist+platseebo rühmaga. Kõrvaltoimed a-agonisti ja stimulandi kombineerimisel on enamasti kerged kuni mõõdukad ning võrreldevad monoteraapia rühmadega (va stimulant+ klonidiin rühmas on leitud bradükardiat ja EKG-s PR intervalli pikenemist). Kokkuvõttes on stimulandi ja pikatoimelise a-agonisti kombineerimise tõhususe kohta piisavalt tõendatust ning kõrvaltoimed ei ole tõsised. Stimulandi ja atomoksetiini kombinatsiooni tõhususe ja ohtuse kohta on olemas vähem andmeid (ainult 1 RCT, kus aga ei leitud kombinatsioonravi paremust monoteraapia ees) ning ka jälgimisuuringute tulemused stimulant+ atomoksetiin kombinatsiooni tõhususe kohta on vasturääkivad (kasuliku toime puudumine vs sümptomite kontrolli/toimetuleku paranemine). Stimulandi ja atomoksetiini kombineerimisel võib esineda vähest RR ja südamelöögisageduse tõusu. Kokkuvõttes ei saa välistada, et teatud patsientide puhul võib stimulandi ja atomoksetiini kombineerimine anda soodsat tulemit ning tõenäoliselt on ravikombinatsioon ohutu, kuid tõendatus ei ole piisav, et anda kindlat soovitust ning stimulant+ atomoksetiini kombinatsioonravi määramisel tuleb olla ettevaatlik. ATH kombinatsioonravi vajaduse korral paremaks ATH sümptomite kontrolliks ja toimetuleku paranemiseks tasub eelistada stimulant+ a-agonisti kombinatsiooni vs stimulant+ atomoksetiin kombinatsiooni ees. |
|
Vajaminevad ressursidKui suur on ressursivajadus (kulud)? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Eraldi vajaminevate ressursside uuringuid ei otsitud ning kaasatud uuringutes ressursivajaduse teemat ei käsitletud. |
Atomoksetiin Strattera caps 60 mg N28 - 130.60€ (täishinnaga) Atominex 10 mg caps N56 - 25,52€ (täishinnaga), 8,25€ (75% soodustus), 4,8€ (90% soodustusega), Atominex 25 mg caps N56 - 63,82€ (täishinnaga), 17,83€ (75% soodustusega), 8,63€ (90% soodustusega), Atominex 40 mg caps N56 - 82,95€ (täishinnaga), 22,61€ (75% soodustusega), 10,54€ (90% soodustusega), Atominex 60 mg caps N56 - 83,07€ (täishinnaga), 22,64€ (75% soodustusega), 10,56€ (90% soodustusega) Guanfatsiin Intuniv prolong tbl 1 mg N28 - 87,79€ (täishinnaga), Intuniv prolong tbl 2 mg N28 - 91,37€ (täishinnaga), Intuniv prolong tbl 3 mg N28 - 101,65€ (täishinnaga) Vaja soodusravimite nimekirja lisada. Klonidiin Chlophazolin tbl 150 mcg N50 (RT) - 2,86€ (täishinnaga) Clophelin tbl 0,15 mg N50 - 8,56€ (täishinnaga) Clonidin-Ratiopharm tbl 75 mcg N100 (RT) - 11,48€ (täishinnaga) Loetelus vaid lühitoimelised, müügiluba ei ole. Pikatoimelisele klonidiinile ei ole müügiluba, aga oleks vaja. Töörühm hindab, et pikas perspektiivis kaasneb ravimite kasutamisega sääst. Patsientide seisukohalt võivad küll ravimid kallid olla, kuid elukvaliteedi paranemine kaalub selle üle. Madalama sissetulekuga inimesed ei suuda kallimaid ravimeid osta, kuigi need võivad olla nende puhul tõhusamad. |
Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlusMilline on ressursivajaduse (kulude) tõendatusse aste? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Eraldi vajaminevate ressursside uuringuid ei otsitud ning kaasatud uuringutes ressursivajaduse teemat ei käsitletud. |
|
KulutõhususKas sekkumise kulutõhusus soosib sekkumist või võrdlust? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Sikirica et al. 2012 analüüsis stimulandi ja guanfatsiini kulutõhusust. Guanfatsiini aastane kulu oli 892 dollarit ning QALY tõusis 0.03, millest järeldati, et suboptimaalse stimulandi ravivastuse augmenteerimine guanfatsiiniga on kulutõhus arvestades äralõikepunkti 50 000 dollarit/QALY kohta. (Baker M, 2021) |
Pigem soosib võrdlust selle kulutõhususe analüüsi põhjal. |
Võrdsed võimalusedKuivõrd sekkumine mõjutab tervisevõimaluste võrdsust? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Tervisevõimaluste võrdsuse osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud. |
Stimulanti ja a-agonisti kombinatsiooni kasutamine suurendab võrdsust. Kõigi tõendatud ravivõimaluste võrdne kättesaadavus suurendab patsientide hulka, kes leiavad sobiva ravivõimaluse ning tänu sellele saavutavad elukvaliteedi tõusu ning sotsiaalse konkurentsivõime. Ennetab sekundaarsete häirete kujunemist. |
VastuvõetavusKas sekkumine on huvitatud osapooltele vastuvõetav? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Vastuvõetavuse osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud. |
|
TeostatavusKas sekkumine on teostatav? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Teostatavuse osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud. |
Soodusravimite nimekirjas on pikatoimeline metüülfenidaat ja atomoksetiin. Lühitoimeline metüülfenidaat on soodustuseta. Lisdeksamfetamiindimesülaadil ei ole soodustust, võimalik on taotleda erandkorras hüvitamist (mis on tülikas protsess). Pikatoimeline klonidiin ei ole Eesti registreeritud, puudub müügiluba ja soodustus. Lühitoimelisel klonidiinil puudub müügiluba ja soodustus. Guanfatsiinil müügiluba olemas, kuid soodusravimite nimekirjas ei ole. Deksamfetamiini kohta Ravimiregistris info puudub. |
