Guideline Development Tool

Autor(id):

Küsimus:

Kontekst:

Bibliograafia:

Tõendatuse astme hinnang							Uuritavate arv		Mõju		Tõendatuse aste	Olulisus
Uuringute arv	Uuringukavand	Nihke tõenäosus	Tõenduse ebakõla	Tõenduse kaudsus	Tõenduse ebatäpsus	Muud kaalutlused	metüülfenidaati	muud ravimit	Suhteline (95% CI)	Absoluutne (95% CI)	Tõendatuse aste	Olulisus
Metüülfenidaat vs platseebo, patsiendi enda antud hinnang (pidev tunnus) (järelkontroll: vahemik 12 nädalat kuni 52 nädalat; hinnatud millega:: Conner's ADULT ADHD rating scales )
9¹	randomiseeritud uuringud	suur^a,^b	väga suur^c	suur^d	väike	puudub	Artiklisse kaasati kokku 52 uuringut, milles oli 10296 osalejat. Selle tulemusnäitaja analüüsis kasutati 9 RCD-d, milles oli kokku 1462 osalejat. Tulemuste kokkuvõte: Pideva tunnusena analüüsimisel ei olnud metüülfenidaadi ükski ravimvorm (MPH-OROS-STD, MPH-OROS-HD, MPH-SR-STD, MPH-SR-HD) platseebost tõhusam Metaanalüüsi (MA): MPH-OROS: SMD (standardized mean difference e standardiseeritud keskmine erinevus)= -0,38 (95% CI -0,60- -0,16) MPH-SR: SMD mean difference -0,12 (95% CI -0,79, 0,55)				⨁◯◯◯ Väga madal	CRITICAL
Metüülfenidaat vs platseebo, patsiendi enda antud hinnang (dihhotoomne tunnus) (järelkontroll: vahemik 12 nädalat kuni 24 nädalat)
4¹	randomiseeritud uuringud	suur^a,^b	väga suur^c	suur^d	suur^e	puudub	Artiklisse kaasati kokku 52 uuringut, milles oli 10296 osalejat. Selle tulemusnäitaja analüüsis kasutat 4 RCD-d ja kokku osales 322 inimest nendes uuringutes. Tulemuste kokkuvõte: Ravivastuse dihhotoomsel analüüsil oli väga oluline sümptomite vähenemine platseeboga võrrelde kõrges doosis MPH-OROS-HD kasutajatel (RR = 2,40; 95% CI 1,10-4,06). Pikendatud vabanemisajaga metüülfenidaadil standarddoosis (MPH-SR-STD) ja Pikendatud vabanemisajaga metüülfenidaadil kõrges doosis (MPH-SR-HD) olulist erinevust platseebost ei esinenud (vastavalt RR = 0,80; 95% CI 0,30-1,73 ja RR = 0,69; 95% CI 0,23-1,73). MA: MPH-OROS: RR = 2,43 (95% CI 1,21- 4,89) MPH-SR: RR = 0,85 (95% CI 0,61- 1,18)				⨁◯◯◯ Väga madal	CRITICAL
Metüülfenidaat vs platseebo, klinitsisti hinnang (pidev tunnus) (järelkontroll: vahemik 12 nädalat kuni 52 nädalat)
15¹	randomiseeritud uuringud	suur^a,^b,^f	väga suur^c	suur^d	suur^e	puudub^b,^g	Artiklisse kaasati kokku 52 uuringut, milles oli 10296 osalejat. Selle tulemusnäitaja analüüsis kasutati 15 RCT-d, kus oli kokku kaasatud.3365 inimest Tulemuste kokkuvõte: Võrreldes platseeboga oli sümptomite vähenemist rohkem MPH-SR-STD (-5,7; 95% CrI -11,2, -0,3) ja MPH-LD (-10,4; 95% CrI -19,0, -2,1). Võrreldes platseeboga ei leitud olulist mõju MPH-OROS-STD ja MPH-ER-STD. MA-s kõik MPH vormid olid platseebost efektiivsemad. MPH-OROS SMD = -0,31; 95% CI -0,55- -0,07 MPH-ER SMD = -0,61; 95% CI-0,83- -0,38 MPH-SR SMD = -0,89; 95% CI -1,42- -0,35 MPH-other SMD = -1,66; 95% CI-2,32, -1,01				⨁◯◯◯ Väga madal	CRITICAL
Metüülfenidaat vs platseebo, klinitsisti hinnang (dihhotoomne tunnus) (järelkontroll: vahemik 12 nädalat kuni 24 nädalat)
8¹	randomiseeritud uuringud	suur^b,^h	väga suur^c	suur^d	suur^e	puudub^b,ⁱ	Artiklisse kaasati kokku 52 uuringut, milles oli 10296 osalejat. Selle tulemusnäitaja analüüsis kasutati 8 RCT-d, kuhu oli 1902 inimest kaasatud. Tulemuste kokkuvõte: Platseeboga võrrelduna oluliselt parem ravivastus MPH-LD (RR = 3,57; 95% CI 1,13-5,44). Teiste metüülfenidaadi ravimvormide puhul ei esinenud statistiliselt olulist erinevust platseebost. MA-s statistiliselt olulised erinevused esinesid: MPH-OROS RR = 1,32 (95% CI 1,03-1,69) MPH-ER RR = 1,44 (95% CI 1,14-1,82) MPH-other RR = 7,20 (95% CI 1,84-28,19) platseebost ei erinenud MPH-SR RR = 0,83 (95% CI 0,38-1,79)				⨁◯◯◯ Väga madal	CRITICAL
Atomoksetiin vs platseebo, patsiendi enda antud hinnang (pidev tunnus) (järelkontroll: vahemik 12 nädalat kuni 52 nädalat; hinnatud millega:: Conner's ADULT ADHD rating scales)
9¹	randomiseeritud uuringud	suur^a,^b	väga suur^c	suur^d	suur^e	tugevalt kahtlustatav avaldamise kallutatus^b	Artiklisse kaasati kokku 52 uuringut, milles oli 10296 osalejat. Selle tulemusnäitaja analüüsis kasutati 9 RCT-d, milles olsales kokku 1462 inimest Tulemuste kokkuvõte atomoksetiin oli oluliselt parem platseebost MD = -5,9 (95% CI -12,6- -0,4) MA oluliselt tõhusam platseebost SMD -0,50 (95% CI -0,77- -0,22)				⨁◯◯◯ Väga madal	CRITICAL
Atomoksetiin vs platseebo, patsiendi enda antud hinnang (dihhotoomne tunnus) (järelkontroll: vahemik 12 nädalat kuni 24 nädalat)
4¹	randomiseeritud uuringud	suur^a	väga suur^c	suur^d	suur^e,^j	tugevalt kahtlustatav avaldamise kallutatus^b	Artiklisse kaasati kokku 52 uuringut, milles oli 10296 osalejat. Selle tulemusnäitaja analüüsis kasutati 4 RCT-d, millesse kaasatud 322 inimest Tulemuste kokkuvõte RR = 3,34 (95% CI 1,88-5,85)MA				⨁◯◯◯ Väga madal	CRITICAL
Atomoksetiin vs platseebo, klinitsisti hinnang (pidev tunnus) (järelkontroll: vahemik 12 nädalat kuni 52 nädalat)
7¹	randomiseeritud uuringud	suur^a,^f	väga suur^c	suur^e	suur^e	tugevalt kahtlustatav avaldamise kallutatus^b	Artiklisse kaasati kokku 52 uuringut, milles oli 10296 osalejat. Selle tulemusnäitaja analüüsis kasutati 7 RCT, millsse kaasatud 1100 inimest. Tulemuste kokkuvõte: Oluliselt tõhusam platseebost MD = -3,7 (-6,7- -0,9) MA oluliselt tõhusam platseebost SMD = -0,55 (95% CI -0,77- -0,33)				⨁◯◯◯ Väga madal	CRITICAL
Atomoksetiin vs platseebo, klinitsisti hinnang (dihhotoomne tunnus) (järelkontroll: vahemik 12 nädalat kuni 24 nädalat)
3¹	randomiseeritud uuringud	suur^a,^h	suur^e	suur^e	suur^e	puudub	Artiklisse kaasati kokku 52 uuringut, milles oli 10296 osalejat. Selle tulemusnäitaja analüüsis kasutati 3 RCT-d. Kokku 1336 inimest. Olulist erinevust platseebost ei esinenud RR = 1,99 (95% CI 0,96-4,14) MA RR = 1,51 (95% CI 0,96-2,38)				⨁◯◯◯ Väga madal	CRITICAL
Guanfatsiin vs platseebo efektiivsus, klinitsisti poolt hinnatud (pidev tunnus)
1¹	randomiseeritud uuringud	suur^k	väike	suur^j	väike	puudub	Artiklisse kaasati kokku 52 uuringut, milles oli 10296 osalejat. Analüüsis 1 RCT, milles 13 osalejat. Erinevust platseebost tõhususes ei olnud MD= -0,6 (95% CI -9,4-8,3)				⨁⨁◯◯ Madal
Metüülfenidaat vs platseebo efektiivsus
11^2,^l	randomiseeritud uuringud	suur^m	väikeⁿ	suur^o	väike	puudub	Metüülfenidaat oli nii klinitsisti kui ka patsiendi hinnangul platseebost tõhusam: Klinitsisti hinnang SMD = –0,49 (95% CI –0,64- –0,35) Patsiendi hinnang SMD = –0,42 (-95% CI –0,54- –0,30)				⨁⨁◯◯ Madal	CRITICAL
Amfetamiinid vs platseebo efektiivsus
5^2,^l	randomiseeritud uuringud	suur^m	väike^p	suur^d	väike	puudub	Amfetamiinid olid nii klinitsisti kui ka patsiendi hinnangul platseebost tõhusamad:Klinitsisti hinnang SMD = –0,79; 95% CI –0,99 -- –0,58 Patsiendi hinnang SMD = – 0,54; 95% CI -0,79-- –0,28				⨁⨁◯◯ Madal	CRITICAL
Atomoksetiin vs platseebo efektiivsus
11^2,^l	randomiseeritud uuringud	suur^q	suur^r	väike	väike	puudub	Atomoksetiin nii klinitsisti kui ka patsiendi hinnangul platseebost tõhusam: Klinitsisti hinnang SMD = -0,45 (95% CI -0,58 - -0,32) Patisendi hinnang SMD = –0,38 (95% CI –0,48 -- –0,27)				⨁⨁◯◯ Madal	CRITICAL
Bupropioon vs platseebo efektiivsus
2^2,^l	randomiseeritud uuringud	suur^q	väike	väike	suur^s	puudub	Bupropioon oli klinitsisti hinnangul tõhusam, kuid patsiendi enda hinnangul mitte.Klinitsist hinnang SMD = -0,46 (95% CI -0,85- -0,07). Patisendi hinnang SMD = –0,30 (95% CI –0,61 -0,01)				⨁⨁◯◯ Madal	CRITICAL
Modafiniil vs platseebo efektiivsus
1^2,^l	randomiseeritud uuringud	suur^q	väike	väike	suur^s	puudub	Modafiniil ei erinenud platseebost ei patsiendi ega klinitsisti hinnangul.Klinitsisti hinnang SMD = 0,16 (95% CI -0,28-0,59) Patisendi hinnang SMD = –0,43 (95% CI –1,38-0,51)				⨁⨁◯◯ Madal	CRITICAL
Amfetamiinid vs platseebo (talutavus), jälgimisperiood: lähim ajahetk 12 nädalale (hinnatud millega:: kõrvaltoimete tõttu ravi katkestajate hulk)
6²	randomiseeritud uuringud	suur^q	väike	väike	väike	puudub	Katkestajaid võrreldes platseeboga enam OR = 3,26 (95% CI 1,64-6,48)				⨁⨁⨁◯ Keskmine	CRITICAL
Atomoksetiin vs platseebo (talutavus), jälgimisperiood: lähim ajahetk 12 nädalale (hinnatud millega:: kõrvaltoimete tõttu ravi katkestajate hulk)
6²	randomiseeritud uuringud	suur^q	suur^t	väike	väike	puudub	Katkestajaid võrreldes platseeboga enam OR = 2,33 (95% CI 1,09-5,01)				⨁⨁◯◯ Madal	CRITICAL
Metüülfenidaat vs platseebo (talutavus), jälgimisperiood: lähim ajahetk 12 nädalale (hinnatud millega:: kõrvaltoimete tõttu ravi katkestajate hulk)
12²	randomiseeritud uuringud	väike	väike	väike	väike	puudub	Katkestajaid võrreldes platseeboga enam OR = 3,17 (95% CI 2,10-4,78)				⨁⨁⨁⨁ Kõrge	CRITICAL
Modafiniil vs platseebo (talutavus), jälgimisperiood: lähim ajahetk 12 nädalale (hinnatud millega:: kõrvaltoimete tõttu ravi katkestajate hulk)
1²	randomiseeritud uuringud	suur^q	väike	väike	väike	puudub	Katkestajaid võrreldes platseeboga enam OR = 4,01 (95% CI 1,67-9,66)				⨁⨁⨁◯ Keskmine	CRITICAL
Bupropioon vs platseebo (talutavus), jälgimisperiood: lähim ajahetk 12 nädalale (hinnatud millega:: kõrvaltoimete tõttu ravi katkestajate hulk)
3²	randomiseeritud uuringud	suur^q	väike	väike	suur^t	puudub	Võrreldes platseeboga ei olnud ravi katkestajate hulgas olulist erinevust. OR = 2,58 (95% CI 0,34-19,57)				⨁⨁◯◯ Madal	CRITICAL
Elukvaliteet (hinnatud millega:: Adult ADHD Quality of Life Scale)
5¹	randomiseeritud uuringud	suur^u	suur^v	väike	suur^e	puudub	Vaid atomoksetiini kasutajatel oli hinnatud eluvaliteeti. Standarddoosis atomoksetiin parandas võrreldes platseeboga elukvaliteeti MD = 4,21; 95% CI 2,04 - 6,38				⨁◯◯◯ Väga madal	CRITICAL
Amfetamiinid vs platseebo kõrvaltoimed (järelkontroll: keskmine 10.5)
10³	randomiseeritud uuringud	suur^w	väike	suur^x	väike	puudub	Süstemaatilisse ülevaatesse ja MA kaasati 10 artiklit. Kaasatud patsientide arv oli 3006, keskmine vanus 37,1 aastat. Keskmine ravi kestvus oli 10,5 nädalat. Hinnatud tulemusnäitajad olid anoreksia, söögiisu vähenemine, unetus, unisus ja libiido langus. Extended-release mixed ampretamine salts (SMA) tarvitajatel (12,5-75mg/päevas) esines enam isu vähenemist (OR = 0,08; 95%CI = 0,03-0,18) ja unetust (OR = 0,28; 95%CI = 0,16-0,49) võrreldes platseeboga. Ravimeid hinnati ka järjestamise tõenäosuse (ranking probabilities) alusel, milles amfetamiinidel oli suurim tõenäosus isu languse (81%), unetuse (79%) ja anoreksia (41%) põhjustamiseks.				⨁⨁◯◯ Madal	CRITICAL
Atomoksetiin vs platseebo kõrvaltoimed (järelkontroll: keskmine 10.5 nädalat)
10³	randomiseeritud uuringud	suur^w	väike	väike	väike	puudub	Süstemaatilisse ülevaatesse ja MA kaasati 10 artiklit. Kaasatud patsientide arv oli 3006, keskmine vanus 37,1 aastat. Atomoktsetiini tarvitajatel (25-100mg) esines enam isu vähenemist (OR = 0,18; 95%CI = 0,10-0,31), unetust (OR = 0,47; 95%CI = 0,30-0,76) ja libidiido langust (OR = 0,27; 95%CI = 0,12-0,63) võrreldes platseeboga. Ravimeid hinnati ka järjestamise tõenäosuse (ranking probabilities) alusel, milles atomoksetiin põhjustas teiste ravimitega võrdluses vähem isu langust (81%), kuid kõige enam libiido vähenemist (77%).				⨁⨁⨁◯ Keskmine	CRITICAL

CI: usaldusintervall

a. Most studies (91%) were at high or unclear risk of at least one important risk of bias (allocation conceal- ment, blinding, incomplete data)

b. 57 uuringut oli rahastanud ravimifirma (49 neist täielikult rahastus ravimifirmalt)

c. Nii patsiendi enda poolt raporteeritud raviefekti ja arsti poolt hinnatud raviefekti tõenduse ebakõla oli väga suur (>75%). Täiendaval analüüsil hinnati uuringute metoodikaid ning metodoloogiliselt teistest erinev uuring eemaldati. Sellega statistiline heterogeensus vähenes (patsiendi hinnangu puhul 76%-lt 59%-le ja klinitsisti hinnang 78%-lt 68%-le). Samas analüüsi tulemused oluliselt ei muutunud.

d. Ei ole uuringuid, kus oleks kõiki meile huvipakkuvaid ravimeid üksteise suhtes võrreldud. Tulemuste hindamine punktis, mis lähimal 12 nädalat pärast alustamist

e. suur usaldusvahemik

f. 40% uuringutest milles ravi tõhususele anti klinitsisti poolt hinnang pideval skaalal, oli madal pimendamise nihke tõenäosus (low ROB for blinding).

g. MPH-LD analüüs põhineb ainult ühel RCT-l, milles 25 osalejat

h. Vaid pooltel uuringutel, milles klinitsist andis ravi tõhususele dihhotoomse hinnangu, oli madal pimendamisel tekkiva nihke tõenäosus (low ROB for blinding).

i. MPH-LD analüüs põhineb ühel RCT-l, milles 846 osalejat

j. väike valim

k. pimendamise läbiviimine ebaselge

l. uuringute arv, kus klinitsist oli mõju hinnanud

m. Nihke tõenäosus oli madal 27,5% uuringutest, ebaselge 56,8% ja kõrge 15,7%

n. i2=44

o. Jälgimine 12 nädalat, pole pikaajalisi uuringuid, kus metüülfenidaati oleks kõigi teiste huvipakkuvate ravimite suhtes võrreldud

p. Lisas ära toodud tabelis lk467 I2=0

q. >50 uuringutest oli mõõdukas ROB

r. prediction interval extends into clinically important effects (-0.2; 0.2) or unimportant effects.

s. Downgrade because confidence interval cross one of the limits of the clinically important effects zone (-0.2; 0.2)

t. confidence interval extends into clinically important effects (0.75; 1.25) or unimportant effects

u. Ühel uuringul viiest oli madal pimendamise ROB, teistel kõrge või ebaselge

v. i2=62

w. ravimfirmad rahastanud enamikku kasatud uuringutest, osadel uuringutel ei olnud pimendamine piisavalt kirjeldatud

x. uuringud lühikese kestvusega

1.Elliott, Jesse, Johnston, Amy, Husereau, Don, Kelly, Shannon E., Eagles, Caroline, Charach, Alice, Hsieh, Shu Ching, Bai, Zemin, Hossain, Alomgir, Skidmore, Becky, Tsakonas, Eva, Chojecki, Dagmara, Mamdani, Muhammad, Wells, George A.. Pharmacologic treatment of attention deficit hyperactivity disorder in adults: A systematic review and network meta-analysis. PLoS ONE; 2020.

2.Cortese S, Adamo N,Del Giovane C,et al. Comparative efficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivity disorder in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis.. Lancet Psychiatry; 2018.

3.Chierrito de Oliveira, Danielly, Guerrero de Sousa, Patricia, Borges dos Reis, Camila, Tonin, Fernanda Stumpf, Maria Steimbach, Laiza, Virtuoso, Suzane, Fernandez-Llimos, Fernando, Pontarolo, Roberto, Cristina Conegero Sanches, Andréia. Safety of Treatments for ADHD in Adults: Pairwise and Network Meta-Analyses. Journal of Attention Disorders; 2019.

Selgitused

Viited