Küsimus

Sihtrühm:

ATH diagnoosiga täiskasvanutel esmavaliku ravimina

Sekkumine:

sotsiaalvõrgustiku põhine lähenemine

Võrdlus:

standardravi/kohapõhine testimine/võrdlusgrupp puudub

Peamised tulemusnäitajad:

Metüülfenidaat vs platseebo, patsiendi enda antud hinnang (pidev tunnus)

Metüülfenidaat vs platseebo, patsiendi enda antud hinnang (dihhotoomne tunnus)

Metüülfenidaat vs platseebo, klinitsisti hinnang (pidev tunnus)

Metüülfenidaat vs platseebo, klinitsisti hinnang (dihhotoomne tunnus)

Atomoksetiin vs platseebo, patsiendi enda antud hinnang (pidev tunnus)

Atomoksetiin vs platseebo, patsiendi enda antud hinnang (dihhotoomne tunnus)

Atomoksetiin vs platseebo, klinitsisti hinnang (pidev tunnus)

Atomoksetiin vs platseebo, klinitsisti hinnang (dihhotoomne tunnus)

Guanfatsiin vs platseebo efektiivsus, klinitsisti poolt hinnatud (pidev tunnus)

Metüülfenidaat vs platseebo efektiivsus

Amfetamiinid vs platseebo efektiivsus

Atomoksetiin vs platseebo efektiivsus

Bupropioon vs platseebo efektiivsus

Modafiniil vs platseebo efektiivsus

Amfetamiinid vs platseebo (talutavus), jälgimisperiood: lähim ajahetk 12 nädalale

Atomoksetiin vs platseebo (talutavus), jälgimisperiood: lähim ajahetk 12 nädalale

Metüülfenidaat vs platseebo (talutavus), jälgimisperiood: lähim ajahetk 12 nädalale

Modafiniil vs platseebo (talutavus), jälgimisperiood: lähim ajahetk 12 nädalale

Bupropioon vs platseebo (talutavus), jälgimisperiood: lähim ajahetk 12 nädalale

Elukvaliteet

Amfetamiinid vs platseebo kõrvaltoimed

Atomoksetiin vs platseebo kõrvaltoimed

Taust:

<div data-contents="true"><div class="" data-block="true" data-editor="vrt6" data-offset-key="1qdkb-0-0"><div data-offset-key="1qdkb-0-0" class="public-DraftStyleDefault-block public-DraftStyleDefault-ltr"><span data-offset-key="1qdkb-0-0"><span data-text="true">Täiskasvanutel kasutatakse ATH medikamentoosses ravis psühhostimulante ja mittestimulantidest atomoksetiini.</span></span></div></div></div>

Määramine

Probleem

Kas probleem on prioriteetne?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Koostatava ravijuhendi (RJ) jaoks kaardistati ja hinnati AGREE II instumendiga kolm Euroopa- või rahvusvahelise erialaorganisatsiooni poolt koostatud RJ-t, et leida teaduslik tõendusmaterjal töörühma poolt püstitatud kliinilistele küsimustele vastamiseks ja soovituste andmiseks. AGREE II hinnangute alusel olid kaasamiseks piisava kvaliteediga kaks juhendit:
1) Ühendkuningriigi (NICE) juhend: Attention deficit hyperactivity disorder: diagnosis and management NICE guideline Published: 14 March 2018;
2) Ameerika (AAP) juhend: Wolraich ML, Hagan JF Jr, Allan C, Chan E, Davison D, Earls M et al (2019) Clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents. Pediatrics.

Täiskasvanute ATH farmakoloogilise ravi osas andis soovitusi nendest NICE juhend.
NICE soovitab täiskasvanute farmakoloogilist ravi esmavalikuna kasutada kas lisdeksamfetamiini või metüülfenidaati.
-Vahetust lisdeksamfetamiini vastu tuleks kaaluda, kui täiskasvanu on saanud 6 nädala jooksul adekvaatses doosis metüülfenidaati, kuid ei ole saavutanud piisavat ATHga seotud sümptomite vähenemist.
-Vahetust metüülfenidaadi vastu tuleks kaaluda, kui täiskasvanu on saanud 6 nädala jooksul adekvaatses doosis metüülfenidaati, kuid ei ole saavutanud piisavat ATHga seotud sümptomite vähenemist.
Kaalu täiskasvanud patsiendi üleviimist lisdeksamfetamiinile, kui neil on olnud kuuenädalane prooviperiood metüülfenidaadiga piisavas annuses, kuid selle perioodi jooksul ei ole olnud rahuldavat ravitulemust ATH sümptomaatika vähenemise osas.
Kaalu täiskasvanud patsidendi üleviimist metüülfenidaadile, kui neil on olnud kuuenädalane prooviperiood lisdeksamfetamiiniga piisavas annuses, kuid selle perioodi jooksul ei ole olnud rahuldavat

Kaalu täiskasvanud patsiendi üleviimist lisdeksamfetamiinile, kui neil on olnud kuuenädalane prooviperiood metüülfenidaadiga piisavas annuses, kuid selle perioodi jooksul ei ole olnud rahuldavat ravitulemust ATH sümptomaatika vähenemise osas.
Kaalu täiskasvanud patsidendi üleviimist metüülfenidaadile, kui neil on olnud kuuenädalane prooviperiood lisdeksamfetamiiniga piisavas annuses, kuid selle perioodi jooksul ei ole olnud rahuldavat ravitulemust ATH sümptomaatika vähenemise osas.

Kaalu deksamfetamiini kasutamist ATH sümptomaatikaga patsientidel, kellel on ravivastus lisdeksamfetamiinile, kuid kes ei talu selle pikemat toimet.

Paku atomoksetiini täiskasvanud patsientidele, kui nad ei talu lisdeksamfetamiini ega metüülfenidaati või kui neil ei ole olnud eelmainutud ravimitele piisavat ravivastust kuuenädalase prooviperioodi jooksul (mõlemal ravimil eraldisesivalt), olles kaalunud alternatiivseid ravivõimalusi ja adekvaatseid raviannuseid.

Mitte pakkuda ilma kolmanda astme ATH spetsialistiga konsulteerimata täiskasvanud ATH patsientidele järgnevaid ravimeid:
· Guanfatsiin täisvasvanutel (off-label kasutus)
· Patsientidele, kellel on lisaks ATHle kaasuvalt pervasiivne agressioon, vihahood või ärritatavus lisaks stimulantidele atüüpilisi antipsühhootikume.

Soovitud mõju

Kui suur on eeldatav soovitud mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Tühine

Väike

keskmine

Suur

Varieerub

Ei oska öelda

Metüülfenidaat- tõhusus

ATH ravimite tõhususe hindamiseks tehti süstemaatiline ülevaade ja võrgustiku metaanalüüs (Cortese S, 2018).
Otsing andmebaasides viidi läbi ajavahemikul 11.01.2014 – 9.09.2017. Kaasati topeltpimendatud randomiseeritud kontrollitud uuringud, kestvusega vähemalt 1 nädal. Täiskasvanuteks loeti >=18aastased. Võrgustiku metaanalüüsi (NMA) kaasati kokku 52 uuringut, milles oli 10296 osalejat.
Primaarseks tulemusnäitajaks oli klinitsisti poolt antud hinnang ATH põhisümptomaatika vähenemisele, mida hindasid klinitsistid kõige lähemal ajahetkel 12 nädalale. Leiti, et kõik ravimid peale modafiniili olid efektiivsemad, kui platseebo. Klonidiini ning guanfatsiini kohta ei olnud täiskasvanutel andmeid.
Metüülfenidaat oli nii klinitsisti kui ka patsiendi hinnangul platseebost tõhusam. Metüülfenidaadi tõhususele antud hinnang klinitsisti poolt SMD (standardized mean difference e standardiseeritud keskmine erinevus) = -0,49; 95% CI -0,64 – -0,35 (joonis 1). Patsiendi hinnang SMD = –0,42 (-95% CI –0,54- –0,30) (joonis 2).


Joonis 1. Allikas: Figure 3 (Cortese S, 2018)


Joonis 2. Allikas: Supplementary appendix, lk 461 (Cortese S, 2018),
Võrgustiku metanalüüsis olid amfetamiinid tõhusamad kui metüülfenidaat ATH sümptomaatika vähendamisel SMD = -0,29; 95% CI -0,54– -0.05. Metüülfenidaat oli modafiniilist tõhusam SMD= -0,65; 95% CI -1,11 – -0,19. Teiste ravimitega ei esinenud metüülfenidaadil olulisi erinevuseid.
CGI-I skaalal oli metüülfenidaat (SMD = 3,08; 95% CI 2,04–4,65) platseebost tõhusam (joonis 3).

Joonis 3. Allikas: Supplementary appendix lk 476 (Cortese S, 2018)

Elliot et al 2020
ATH ravimite tõhususe hindamiseks tehti süstemaatiline ülevaade ja NMA (Elliott et al., 2020) Otsing andmebaasides viidi läbi ajavahemikul 04.2015 ning materjale uuendati 07.2017 ja 12.2018. Kaasati randomiseeritud topeltpimendatud, single-blind, open-label uuringud, täiskasvanuteks loeti >=18aastased isikud. Lõplikku analüüsi kaasati vaid uuringud, milles ravi oli kestnud vähemalt 12 nädalat, kokku analüüsiti 64 uuringut. Ravimid kategoriseeriti lisaks toimeainele ka selle vabastamise viisi ja doosi alusel.
Patsiendi enda poolt antud hinnangu dihhotoomsesse (jah/ei raviefekt) analüüsi oli kaasatud 4 RCT-d (322 vastajat). Statistiliselt oluline sümptomite vähenemine platseeboga võrreldes oli kõrges doosis MPH OROSe kasutajatel (RR 2,40; 95% CI 1,10-4,06). Pideva tunnusena hindamisel ei olnud ühegi metüülfenidaadi ravimvormi tõhusus platseebost suurem. Klinitsisti hinnangul: (15 RCT-d, 3365 vastajat) Pideva tunnusena ravivastuse analüüs: võrreldes platseeboga oli sümptomite vähenemist rohkem MPH-SR-STD (MD= -5,7; 95% CI -11,2- -0,3) ja MPH-LD (MD = -10,4; 95% CI -19,0, -2,1).

Amfetamiinid- tõhusus

ATH ravimite tõhususe hindamiseks tehti süstemaatiline ülevaade ja NMA (Cortese S, 2018). Otsing andmebaasides viidi läbi ajavahemikul 11.01.2014 – 9.09.2017. Kaasati topeltpimendatud randomiseeritud kontrollitud uuringud, kestvusega vähemalt 1 nädal. Täiskasvanuteks loeti >=18aastased. Võrgustiku metaanalüüsi kaasati kokku 52 uuringut, milles oli 10296 osalejat. Primaarseks tulemusnäitajaks oli klinitsisti poolt antud hinnang ATH põhisümptomaatika vähenemisele, mida hindasid klinitsistid kõige lähemal ajahetkel 12 nädalale.

Amfetamiinid olid ATH sümptomaatika leevendamisel tõhusamad kui platseebo, nii klinitsisti kui ka patsiendi hinnangul. Klinitsisti hinnang SMD = –0,79; 95% CI –0,99 - –0,58, patsiendi hinnang SMD = – 0,54; 95% CI -0,79--–0,28 (Cortese S, 2018).

NMAs olid amfetamiinid tõhusamad ATH sümptomaatika vähendamisel kui atomoksetiin (SMD = -0,46 (95% CI -0,58– -0,10), metüülfenidaat (SMD = -0,29; 95% CI -0,54– -0.05) ja modafiniil (SMD = -0,94 (95% CI -1,43– -0,46). CGI-I skaalal olid amfetamiinid (SMD = 4,86; 95% CI 3,30–7,17) platseebost tõhusam (Cortese S, 2018).

Kuna ükski amfetamiinide tõhusust käsitlev uuring ei kestnud vähemalt 12 nädalat, siis Elliot et al. läbiviidud NMA-s puuduvad andmed amfetamiinide tõhususe kohta. MA tulemused Elliot et al artikli lisas näitavad, et lisdeksamfetamiin (SMD=-0,73; 95% CI -1,05- -0,41) ja triple-bead MAS (-0,65, 95% CI -0,95- -0,41) on täidesaatva funktsiooni parandamisel platseebost tõhusamad (Elliott et al., 2020).



Atomoksetiin- tõhusus

ATH ravimite tõhususe hindamiseks tehti süstemaatiline ülevaade ja võrgustiku metaanalüüs(Cortese S, 2018) Otsing andmebaasides viidi läbi ajavahemikul 11.01.2014 – 9.09.2017. Kaasati topeltpimendatud randomiseeritud kontrollitud uuringud, kestvusega vähemalt 1 nädal. Täiskasvanuteks loeti >=18aastased. Võrgustiku metaanalüüsi kaasati kokku 52 uuringut, milles oli 10296 osalejat. Primaarseks tulemusnäitajaks oli klinitsisti poolt antud hinnang ATH põhisümptomaatika vähenemisele, mida hindasid klinitsistid kõige lähemal ajahetkel 12 nädalale.

Atomoksetiin oli ATH sümptomaatika leevendamisel tõhusam kui platseebo: klinitsisti hinnang SMD = -0,45 (95% CI -0,58 - -0,32), patisendi hinnang SMD = –0,38 (95% CI –0,48 -- –0,27)(Cortese S, 2018) .
NMAs olid amfetamiinid tõhusamad ATH sümptomaatika vähendamisel kui atomoksetiin (SMD = -0,46 (95% CI -0,58– -0,10)). Atomoksetiin oli tõhusam kui modafiniil (SMD = -0,61 (95% CI -1,06– -0,15) (Cortese S, 2018).

ATH ravimite tõhususe hindamiseks tehti süstemaatiline ülevaade ja NMA (Elliott et al., 2020) Otsing andmebaasides viidi läbi ajavahemikul 04.2015 ning materjale uuendati 07.2017 ja 12.2018. Kaasati randomiseeritud topeltpimendatud, single-blind, open-label uuringud, täiskasvanuteks loeti >=18aastased isikud. Lõplikku analüüsi kaasati vaid uuringud, milles ravi oli kestnud vähemalt 12 nädalat, kokku analüüsiti 64 uuringut. Ravimid kategoriseeriti lisaks toimeainele ka selle vabastamise viisi ja doosi alusel. Võrreldes teiste ATH ravimitega oli atomoksetiini kohta rohkem uuringuid läbi viidud, mis nendele kriteeriumidele vastasid.
Atomoksetiin oli patsiendi enda poolt antud hinnangul dihhotoomsel skaalal platseebost oluliselt tõhusam RR = 3,34 (95% CI 1,88-5,85)(Elliott et al., 2020).
Klinitsisti poolt antud hinnangus oli atomoksetiin platseebost oluliselt tõhusam ATH sümptomaatika vähendamisel pideval skaalal SMD = -0,55 (95% CI -0,77- -0,33). Dihhotoomsel hindmisel erinevust platseebost ei esinenud (Elliott et al., 2020).


Bupropioon- tõhusus

ATH ravimite tõhususe hindamiseks tehti süstemaatiline ülevaade ja võrgustiku metaanalüüs(Cortese S, 2018) Otsing andmebaasides viidi läbi ajavahemikul 11.01.2014 – 9.09.2017. Kaasati topeltpimendatud randomiseeritud kontrollitud uuringud, kestvusega vähemalt 1 nädal. Täiskasvanuteks loeti >=18aastased. Võrgustiku metaanalüüsi kaasati kokku 52 uuringut, milles oli 10296 osalejat. Primaarseks tulemusnäitajaks oli klinitsisti poolt antud hinnang ATH põhisümptomaatika vähenemisele, mida hindasid klinitsistid kõige lähemal ajahetkel 12 nädalale.
Bupropioon oli klinitsisti hinnangul tõhusam, kuid patsiendi enda hinnangul mitte. Klinitsisti hinnang SMD = -0,46 (95% CI -0,85- -0,07). Patisendi hinnang SMD = –0,30 (95% CI –0,61 -0,01)
NMAs oli bupropioon tõhusam kui modafiniil (SMD = -0,62 (95% CI -1,20– -0,03).
CGI-I skaalal oli bupropioon (SMD = 3,43; 95% CI 1,45–8,14) platseebost tõhusam.(Cortese S, 2018)

ATH ravimite tõhususe hindamiseks tehti süstemaatiline ülevaade ja NMA (Elliott et al., 2020). Otsing andmebaasides viidi läbi ajavahemikul 04.2015 ning materjale uuendati 07.2017 ja 12.2018. Kaasati randomiseeritud topeltpimendatud, single-blind, open-label uuringud, täiskasvanuteks loeti >=18aastased isikud. Lõplikku analüüsi kaasati vaid uuringud, milles ravi oli kestnud vähemalt 12 nädalat, kokku analüüsiti 64 uuringut. Ravimid kategoriseeriti lisaks toimeainele ka selle vabastamise viisi ja doosi alusel. Atomoksetiin oli patsiendi enda poolt antud hinnangul dihhotoomsel skaalal platseebost oluliselt tõhusam RR = 3,34 (95% CI 1,88-5,85)(Elliott et al., 2020).
Bupropioon ei olnud läbiviidud analüüsides platseebost tõhusam. Patsiendi enda hinnangu NMAs oli atomoksetiin bupropioonist tõhusam (RR=0,33; 95% CI 0,11-0,78)(Elliott et al., 2020).

Modafiniil- tõhusus

ATH ravimite tõhususe hindamiseks tehti süstemaatiline ülevaade ja võrgustiku metaanalüüs(Cortese S, 2018) g Otsing andmebaasides viidi läbi ajavahemikul 11.01.2014 – 9.09.2017. Kaasati topeltpimendatud randomiseeritud kontrollitud uuringud, kestvusega vähemalt 1 nädal. Täiskasvanuteks loeti >=18aastased. Võrgustiku metaanalüüsi kaasati kokku 52 uuringut, milles oli 10296 osalejat. Primaarseks tulemusnäitajaks oli klinitsisti poolt antud hinnang ATH põhisümptomaatika vähenemisele, mida hindasid klinitsistid kõige lähemal ajahetkel 12 nädalale.
Modafiniil ei erinenud platseebost ei patsiendi ega klinitsisti hinnangul. Klinitsisti hinnang SMD = 0,16 (95% CI -0,28-0,59), patisendi hinnang SMD = –0,43 (95% CI –1,38-0,51).
NMAs olid amfetamiinid, mefüülfenidaat, atomoksetiin ja bupropioon tõhusamad kui modafiniil ATH sümptomaatika vähendamisel (Cortese S, 2018).

Atomoksetiin- elukvaliteet
Standarddoosis atomoksetiin parandas võrreldes platseeboga elukvaliteeti MD = 4,21; 95% CI 2,04 - 6,38(Elliott et al., 2020).

Guanfatsiin
Ainult üks RCT, milles 13 osalejat, selles ei olnud klinitsisti poolt antud pideval skaalal erinevust platseebost ATH sümptomaatika vähenemisel SMD 0,09 (95% CI -0,68-0,86) (Elliott et al., 2020).

Klonidiin
Andmed puuduvad.

Lamotrigiin
Andmed puuduvad.

Melatoniin
Andmed puuduvad.



Täiskasvanute ATH uuringuid on äärmiselt vähe (vähem kui lastel).
Kuigi tõendatuse aste on madal, siis uuringud tõid ravimite efekti välja. Kliiniline praktita toetab seda. Ei ole veel piisavalt häid uuringuid tehtud, mis kinnitaks, et efekt oleks keskmine või suur.

Soovimatu mõju

Kui suur on eeldatav soovimatu mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Suur

keskmine

Väike

Tühine

Varieerub

Ei oska öelda

Metüülfenidaadi kõrvaltoimed
ATH ravimite tõhususe hindamiseks tehti süstemaatiline ülevaade ja võrgustiku metaanalüüs(Cortese S, 2018). Otsing andmebaasides viidi läbi ajavahemikul 11.01.2014 – 9.09.2017. Kaasati topeltpimendatud randomiseeritud kontrollitud uuringud, kestvusega vähemalt 1 nädal. Täiskasvanuteks loeti >=18aastased. Võrgustiku metaanalüüsi kaasati kokku 52 uuringut, milles oli 10296 osalejat. Primaarseks tulemusnäitajaks oli ravi talutavus.
Ravimi talutavust hinnati selle alusel, kui palju vastajaid loobus uuringus osalemisest kõrvaltoimete tõttu.
Modafiniil, amfetamiinid, metüülfenidaat ja atomoksetiin olid platseebost talutavuse poolest halvemad (joonis 4). Bupropioonil ei olnud erinevust võrreldes platseeboga. Guanfatsiini ja klonidiini kohta ei olnud täiskasvanute andmeid.
Joonis 4. ATH ravimite talutavus, hinnatud kõige lähemal ajahetkel 12 nädalale. Alilkas (Cortese S, 2018)

Metüülfenidaadi kasutajatel esines enam kaalulangust (SMD = -0,74; 95% CI -1,20 – -0,28), süstoolse vererõhu tõusu (SMD = 0,17; 95% CI 0,05 – 0,30) ja diastoolse vererõhu tõusu (SMD= 0,20; 95% CI 0,08 – 0,32) võrreldes platseeboga (Cortese S, 2018).


Tõsiste kõrvaltoimete harva esinemise tõttu ei olnud võimalik NMAd teostada kõigi ravimitega eraldi ning seetõttu võrreldi kõiki ravimeid, millel oli esinenud tõsiseid kõrvaltoimeid, platseeboga. Uuringutes, mis kestsid vähemalt 12 nädalat ei leitud olulist erinevust tõsiste kõrvaltoimete esinemisel ATH farmakoteraapia kasutajatel võrreldes platseeboga (RR = 1,46; 95% CI 0,52 - 4,09; I2 = 0%) (Joonis 5) (Elliott et al., 2020).

Joonis 5. Tõsiste kõrvaltoimete esinemine ATH ravimite vähemalt 12 nädala jooksul tarvitajatel võrreldes platseeboga Allikas: (Elliott et al., 2020)

Ravimite tarvitamise lõpetas kõrvaltoimete tõttu enam ATH ravimite võtjaid võrrelduna platseeboga
(RR = 2,30; 95% CI 1,62-3,25; I2 = 37%)(Elliott et al., 2020) .

Chierrito de Oliviera et al. publitseerisid 2019. a. ATH ravimite kõrvatoimete paarikaupa ja võrgustiku metaanalüüsi. Andmebaasides tehti otsing juunis 2016. Kaasati randomiseeritud topeltpimendatud ja paralleelse kontrolliga (parallel controlled) uuringud, kus >18aastaseid isikuid, kellel ei olnud kaasuvaid haiguseid, raviti ATH ravimitega, mida võrreldi kas omavahel või platseeboga ning hinnati ravimite ohutust. Süstemaatilisse ülevaatesse ja MA kaasati 10 artiklit. Kaasatud patsientide arv oli 3006, keskmine vanus 37,1 aastat. Keskmine ravi kestvus oli 10,5 nädalat. Hinnatud tulemusnäitajad olid anoreksia, söögiisu vähenemine, unetus, unisus ja libiido langus. Ravimeid hinnati ka järjestamise tõenäosuse (ranking probabilities) alusel, milles metüülfenidaat OROS põhjustas teiste ravimitega võrreldes vähem unetust (91%) (Chierrito de Oliveira et al., 2019).

Amfetamiinid kõrvaltoimed
Kaalulangus SMD = -0,17; 95% CI 0,05- -0,30) võrreldes platseeboga (Cortese S, 2018).
Ravi vastuvõetavus (acceptability), ehk ükskõik mis põhjusel ravi pooleli jätmine oli amfetamiinidel oluliselt parem võrreldes platseeboga OR = 0,68; CI 95% 0,49-0,95).
Post-hoc analüüsis, kui lisdexamfetamiin eraldati teistest amfetamiinidest oli lisdeksamfetamiini (OR = 2,74; 95% CI 0,80-9,30) talutavus (tolerability) parem kui teistel amfetamiinidel (OR = 3,66; 95% CI 1,36-9,87)(Cortese S, 2018).

Chierrito de Oliviera et al. publitseerisid 2019. a. ATH ravimite kõrvatoimete paarikaupa ja võrgustiku metaanalüüsi. Andmebaasides tehti otsing juunis 2016. Kaasati randomiseeritud topeltpimendatud ja paralleelse kontrolliga (parallel controlled) uuringud, kus >18aastaseid isikuid, kellel ei olnud kaasuvaid haiguseid, raviti ATH ravimitega, mida võrreldi kas omavahel või platseeboga ning hinnati ravimite ohutust. Süstemaatilisse ülevaatesse ja MA kaasati 10 artiklit. Kaasatud patsientide arv oli 3006, keskmine vanus 37,1 aastat. Keskmine ravi kestvus oli 10,5 nädalat. Hinnatud tulemusnäitajad olid anoreksia, söögiisu vähenemine, unetus, unisus ja libiido langus. Extended-release mixed ampretamine salts (SMA) tarvitajatel (12,5-75mg/päevas) esines enam isu vähenemist (OR = 0,08; 95%CI = 0,03-0,18) ja unetust (OR = 0,28; 95%CI = 0,16-0,49) võrreldes platseeboga. Ravimeid hinnati ka järjestamise tõenäosuse (ranking probabilities) alusel, milles amfetamiinidel oli suurim tõenäosus isu languse (81%), unetuse (79%) ja anoreksia (41%) põhjustamiseks (Chierrito de Oliveira et al., 2019).


Atomoksetiini kõrvaltoimed
Diastoolse vererõhu tõus SMD= -0,19; 95% CI 0,08- -0,30) võrreldes platseeboga (Cortese S, 2018).

Chierrito de Oliviera et al. publitseerisid 2019. a. ATH ravimite kõrvatoimete paarikaupa ja võrgustiku metaanalüüsi. Andmebaasides tehti otsing juunis 2016. Kaasati randomiseeritud topeltpimendatud ja paralleelse kontrolliga (parallel controlled) uuringud, kus >18aastaseid isikuid, kellel ei olnud kaasuvaid haiguseid, raviti ATH ravimitega, mida võrreldi kas omavahel või platseeboga ning hinnati ravimite ohutust. Süstemaatilisse ülevaatesse ja MA kaasati 10 artiklit. Kaasatud patsientide arv oli 3006, keskmine vanus 37,1 aastat. Keskmine ravi kestvus oli 10,5 nädalat. Hinnatud tulemusnäitajad olid anoreksia, söögiisu vähenemine, unetus, unisus ja libiido langus.
Atomoktsetiini tarvitajatel (25-100mg) esines enam isu vähenemist (OR = 0,18; 95%CI = 0,10-0,31), unetust (OR = 0,47; 95%CI = 0,30-0,76) ja libidiido langust (OR = 0,27; 95%CI = 0,12-0,63) võrreldes platseeboga. Ravimeid hinnati ka järjestamise tõenäosuse (ranking probabilities) alusel, milles atomoksetiin põhjustas teiste ravimitega võrdluses vähem isu langust, kuid kõige enam libiido vähenemist (Chierrito de Oliveira et al., 2019).


Guanfatsiin
Andmed puuduvad. Klonidiin Andmed puuduvad. Lamotrigiin Andmed puuduvad. Melatoniin Andmed puuduvad.

Tõsiseid kõrvaltoimeid oli väga vähe. Kui täiskasvanud inimene, kellel on juba olemasolevaid haigusi, saab ATH ravi, siis peab arvestama olemasolevate kardiovaskulaarsete riskidega.

Tõendatuse kindlus

Kui kindel võib kokkuvõttes olla sekkumise mõju tõendatuses?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Primaarsete tulemusnäitajate tõendatuse kindlust hinnati GRADEga (tabelid leitavad Cortese artikli lisa alates lk 604)(Cortese S, 2018). Antud hinnangud olid mõõdukas ja madal tase. Head-to-head uuringute arv oli väike, seega tõhususe võrdlemine põhines sageli indirektsetel võrdlustel. Kuigi uuringu läbiviijatel oli plaan hinnata ravimite tõhusust ka 26 nädalal ja 56 nädalal, siis andmete vähesuse tõttu ei olnud see võimalik.

Elliott et al. otsustasid kliinilise konsultandi soovitusel jätta analüüsi sisse vaid uuringud, mis olid kestnud vähemalt 12 nädalat. Kuigi see tõepoolest kajastab paremini ravi toimeid ja kõrvaltoimeid, siis selle piirangu tõttu jäid analüüsist täielikult välja amfetamiinid, mida ravijuhendites on seni soovitatud täiskasvanutele ühena esmavalikuravimitest. Kuna ravimeid käsitleti eraldi ravimvormi alusel, siis jäid kohati võrdlusrühmad väga väikeseks, näiteks MPH-LD kohta tehtud järeldused põhinevad vaid ühel uuringul. Analüüsi kaasatud uuringute nihke tõenäosust hinnati Cochrane’s Risk of Bias tool for publications abil, valdaval osal uuringutest oli kas ebaselge või kõrge nihke esinemine tõenäosus. Tõendatuse tase erinevate ravimite võrdustes kasutatud allikate kohta on ära toodud artikli lisades ning seal on hinnatud kõiki kas madala või väga madala tõendatuse tasemega (Elliott et al., 2020).

Kokkuvõttes saab öelda, et metaanalüüsidesse kaasatud uuringute valimid on väikesed, otseseid võrdlusi on vähe, uuringu perioodid on lühikesed, esinesid probleemid uuringu ülesehitusega, uuringute tõendatuse aste on madal või väga madal.

Väärtushinnangud

Kas see, kuivõrd inimesed (inimeste erinevad alarühmad) peamisi tulemusi väärtustavad, varieerub või kui ebakindlad me nende hinnangutes oleme?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

oluline ebakindlus või varieeruvus

võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus

oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub

oluline ebakindlus või varieeruvus puudub

Ebakindlus sõltub mh patsiendi teadlikkusest. Nende patsientide seas, kes arsti juurde lähevad ning abi otsivad, on ebakindlus ravi osas tõenäoliselt tagasihoidlikum.

Mõjude tasakaal

Kas sekkumise soovitud ja soovimatu mõju vahekord viitab sekkumise või võrdlus(tegevuse) ülekaalule?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

Ei oska öelda

Olemasolevate uuringute põhjal on keeruline mõjude tasakaalu hinnata, kuid siiski kaalub kasu kahju üle.

Vajaminevad ressursid

Kui suur on ressursivajadus (kulud)?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

suur kulu

keskmine kulu

mittearvestatav kulu ja sääst

keskmine sääst

suur sääst

Varieerub

Ei oska öelda

Ei hinnatud eraldi.
1. Metüülfenidaat
Lühitoimeline:
Medikinet 10 mg N30 - 9,55€ (täishinnaga)
Medikinet 20 mg N30 - 19,1€ (täishinnaga)
Pikatoimeline:
Medikinet XL 10 mg prolong N30 - 23,4€ (täishind), 14,17€ (75% soodustus), 12,33€ (90% soodustus)
Medikinet XL 20 mg prolong N30 - 29,49€ (täishind), 9,25€ (75% soodustus), 5,2€ (90% soodustus)
Medikinet XL 30 mg prolong N30 - 44,22€ (täishind), 12,93€ (75% soodustus), 6,67€ (90% soodustus)
Medikinet XL 40 mg prolong N30 - 58,98€ (täishind), 16,62€ (75% soodustus), 8,15€ (90% soodustus)
Affenid toimeainet modif. kõvakapsel 10 mg N30 - 10,53€ (täishind), 4,51€ (75% soodustus), 3,3€ (90% soodustus),
Affenid toimeainet modif. kõvakapsel 20 mg N30 - 20,65€ (täishind), 7,04€ (75% soodustus), 4,31€ (90% soodustus),
Affenid toimeainet modif. kõvakapsel 30 mg N30 - 30,95€ (täishind), 9,61€ (75% soodustus), 5,34€ (90% soodustus),
Affenid toimeainet modif. kõvakapsel 40 mg N30 - 41,29€ (täishind), 12,2€ (75% soodustus), 6,38€ (90% soodustus)
Concerta prolong tbl 18 mg N30 - 42,48€ (täishind), 27,7€ (75% soodustus), 24,75€ (90% soodustus),
Concerta prolong tbl 36 mg N30 - 52,22€ (täishind), 20,79€ (75% soodustus), 14,51€ (90% soodustus),
Concerta prolong tbl 54 mg N30 - 57,33€ (täishind), 16,21€ (75% soodustus), 7,98€ (90% soodustus)
2. Lisdeksamfetamiindimesülaat
Elvanse caps 30 mg N30 (ET) - 128,02€ (täishinnaga)
Elvanse caps 50 mg N30 (ET) - 185,2€ (täishinnaga)
Elvanse caps 70 mg N30 (ET) - 235,7 € (täishinnaga)
Listeksamfetamiinile on vaja müügiluba ja lisada soodusravimite nimekirja nii lastel kui täiskasvanutel.
3. Deksamfetamiin
Deksamfetamiinile on vaja müügiluba ja lisada soodusravimite nimekirja nii lastel kui täiskasvanutel.
4. Atomoksetiin
Strattera caps 60 mg N28 - 130.60€ (täishinnaga) – ei ole müügiluba
Atominex 10 mg caps N56 - 25,52€ (täishinnaga), 8,25€ (75% soodustus), 4,8€ (90% soodustusega),
Atominex 25 mg caps N56 - 63,82€ (täishinnaga), 17,83€ (75% soodustusega), 8,63€ (90% soodustusega),
Atominex 40 mg caps N56 - 82,95€ (täishinnaga), 22,61€ (75% soodustusega), 10,54€ (90% soodustusega),
Atominex 60 mg caps N56 - 83,07€ (täishinnaga), 22,64€ (75% soodustusega), 10,56€ (90% soodustusega)
5. Guanfatsiin
Intuniv prolong tbl 1 mg N28 - 87,79€ (täishinnaga),
Intuniv prolong tbl 2 mg N28 - 91,37€ (täishinnaga),
Intuniv prolong tbl 3 mg N28 - 101,65€ (täishinnaga)
Guanfatsiin on vaja lisada soodusravimite nimekirja nii lastel kui täiskasvanutel.
6. Klonidiin
Loetlus vaid lühitoimeline klonidiin, müügiluba ei ole:
Chlophazolin tbl 150 mcg N50 (RT) - 2,86€ (täishinnaga)
Clophelin tbl 0,15 mg N50 - 8,56€ (täishinnaga)
Clonidin-Ratiopharm tbl 75 mcg N100 (RT) - 11,48€ (täishinnaga)
Pikatoimelisel klonidiinil on vaja müügiluba. Lühi- ja pikatoimeline kliniliin on vaja lisada soodusravimite nimekirja nii lastel kui täiskasvanutel.
7. Lamotriigiin
Lamictal 100 mg N28 - 11,21 € (täishinnaga), 6,85 € (50% soodustusega), 2,50 (100% soodustusega)
Lamictal 25 mg N28 - 3,07 € (täishinnaga), 2,78 € (50% soodustusega) 2.50 € (100% soodustusega)
Lamictal 50 mg N28 - 5,60 € (täishinnaga), 4,05 € (50% soodustusega), 2,50 € (100% soodustusega)
Lamictal 5 mg N30 - 2,83 € (täishinnaga), 2,66 (50% soodustusega), 2,50 (100% soodustusega)
8. Bupropioon
Müügiloaga:
ELONTRIL MODIF 150 mg N30 - 12,74 € (täishinnaga)
ELONTRIL MODIF 300 mg N30 - 28,08 € (täishinnaga)
Müügiloata:
BUPROPIONHYDROCHLORID HEXAL MODIF TBL 150 mg N30 (ET) - 37,61 € (täishinnaga)
9. Modafiniil
MODAFINIL AUROBINDO 100 mg N30 - 60,73€ (täishinnaga)
MODIODAL 100 mg N30 - 79, 45€ (täishinnaga)

Töörühm hindab, et pikas perspektiivis kaasneb ravimite kasutamisega sääst.
Patsientide seisukohalt võivad küll ravimid kallid olla, kuid elukvaliteedi ja töövõime paranemine kaalub selle üle. Madalama sissetulekuga inimesed ei suuda kallimaid ravimeid osta, kuigi need võivad olla nende puhul tõhusamad.

Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Milline on ressursivajaduse (kulude) tõendatusse aste?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Ei hinnatud eraldi.

Kulutõhusus

Kas sekkumise kulutõhusus soosib sekkumist või võrdlust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

kaasatud uuringud puuduvad

Ei hinnatud eraldi.

Võrdsed võimalused

Kuivõrd sekkumine mõjutab tervisevõimaluste võrdsust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

vähendab võrdsust

tõenäoliselt vähendab võrdsust

tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust

tõenäoliselt suurendab võrdsust

suurendab võrdsust

Varieerub

Ei oska öelda

Ei hinnatud eraldi.
Kõigi tõendatud ravivõimaluste võrdne kättesaadavus suurendab patsientide hulka, kes leiavad sobiva ravivõimaluse ning tänu sellele saavutavad elukvaliteedi tõusu ning sotsiaalse konkurentsivõime. Ennetab sekundaarsete häirete kujunemist.

Vastuvõetavus

Kas sekkumine on huvitatud osapooltele vastuvõetav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Ei hinnatud eraldi.
Ravivõimaluste laienemine on arstide seas vastuvõetav.

Teostatavus

Kas sekkumine on teostatav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Ei hinnatud eraldi.
Soodusravimite nimekirjas on pikatoimeline metüülfenidaat ja atomoksetiin. Lühitoimeline metüülfenidaat on soodustuseta.
Lisdeksamfetamiindimesülaadil ei ole soodustust.
Guanfatsiinil müügiluba olemas, kuid soodusravimite nimekirjas ei ole.
Deksamfetamiini kohta Ravimiregistris info puudub.

Hinnangute kokkuvõte

Hinnang

Probleem

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Soovitud mõju

Tühine

Väike

keskmine

Suur

Varieerub

Ei oska öelda

Soovimatu mõju

Suur

keskmine

Väike

Tühine

Varieerub

Ei oska öelda

Tõendatuse kindlus

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Väärtushinnangud

oluline ebakindlus või varieeruvus

võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus

oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub

oluline ebakindlus või varieeruvus puudub

Mõjude tasakaal

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

Ei oska öelda

Vajaminevad ressursid

suur kulu

keskmine kulu

mittearvestatav kulu ja sääst

keskmine sääst

suur sääst

Varieerub

Ei oska öelda

Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Kulutõhusus

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

kaasatud uuringud puuduvad

Võrdsed võimalused

vähendab võrdsust

tõenäoliselt vähendab võrdsust

tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust

tõenäoliselt suurendab võrdsust

suurendab võrdsust

Varieerub

Ei oska öelda

Vastuvõetavus

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Teostatavus

Ei

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Soovituse tüüp

Nõrk soovitus sekkumise vastu

Kokkuvõte

Soovitus

30. ATH diagnoosiga täiskasvanul pigem ärge kasutage bupropiooni ega guanfatsiini enne, kui ta ei ole proovinud lisdeksamfetamiini, metüülfenidaati ja atomoksetiini, sest uuringud ei ole soovitud efekti näidanud.

Nõrk negatiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste
[RAKENDUSPIIRANG]

Kaalutlused alamrühmade osas

Rakenduskaalutlused

Jälgimine ja hindamine

Edasiste/täpsustavate uuringute vajadus

Kasutatud kirjandus

1. Safety of Treatments for ADHD in Adults: Pairwise and Network Meta-Analyses. Journal of Attention Disorders; 2019

2. Comparative efficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivity disorder in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis.. Lancet Psychiatry; 2018

3. Pharmacologic treatment of attention deficit hyperactivity disorder in adults: A systematic review and network meta-analysis. PLoS ONE; 2020