Määramine

Probleem

Kas probleem on prioriteetne?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Koostatava ravijuhendi (RJ) jaoks kaardistati ja hinnati AGREE II instumendiga kolm Euroopa- või rahvusvahelise erialaorganisatsiooni poolt koostatud RJ-t, et leida teaduslik tõendusmaterjal töörühma poolt püstitatud kliinilistele küsimustele vastamiseks ja soovituste andmiseks.

AGREE II hinnangute alusel olid kaasamiseks piisava kvaliteediga kaks juhendit:

1) Ühendkuningriigi (NICE) juhend: Attention deficit hyperactivity disorder: diagnosis and management NICE guideline Published: 14 March 2018;

2) Ameerika (AAP) juhend: Wolraich ML, Hagan JF Jr, Allan C, Chan E, Davison D, Earls M et al (2019) Clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents. Pediatrics.

NICE 2018 kohaselt on 5-aastastel ja vanematel lastel esmavalikuks lühi- või pikatoimeline metüülfenidaat.

Edasi tuleks kaaluda üleminekut lisdeksamfetamiinile, kui 5-aastased ja vanemad lapsed on läbinud 6 nädalase metüülfenidaadi kuuri piisava annusega, kuid pole piisavat kasu olnud ATH sümptomite vähenemisele.

Järgmiseks kaaluda deksamfetamiini kasutamist 5-aastastel ja vanematel lastel ja noortel, kelle ATH sümptomid alluvad lisdeksamfetamiinile, kuid kes ei talu pikemat toimeprofiili (effect profile). Deksamfetamiini kirjutatakse 6-17-aastastele lastele ainult juhul, kui ravivastus metüülfenidaadile on ebapiisav. Deksamfetamiini ei määrata lastele ja noortele vanuses 5-17-aastat, kellel oli ravivastus lisdeksamfetamiinile, kuid kes ei talu seda. (It is not licensed for children and young people aged 5 to 17 years who have responded to but are intolerant of lisdexamfetamine)

Atomoksetiini ja guanfatsiini määrata 5-aastastele ja vanematele lastele juhul, kui:

*ei taluta metüülfenidaati või lisdeksamfetamiini või

*nende sümptomid ei ole reageerinud eraldi 6 nädalastele lisdeksamfetamiini ja metüülfenidaadi kuuridele ning on kaalutud alternatiivseid preparaate ja annuseid.

Klonidiini ei soovitata lastele kellel on ATH ja unehäired, raevuhood või tikid (off-label use).

Soovitud mõju

Kui suur on eeldatav soovitud mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Tühine

Väike

keskmine

Suur

Varieerub

Ei oska öelda

Metüülfenidaadi efektiivsus

Kaalund-Brok jt 2021. a (Kaalund-Brok K, 2021) uringus osalesid tüdrukud ja poisid vanuses 7-12 eluaastat.

Kokku osalejaid 207 (keskmine vanus 9,6, SD 1,5). Poisse 156 (75,4%), tüdrukuid 51 (24,6%). Välja jäeti lapsed kellel oli vaimne alaareng, eelnev ravi karboksüülesteraas 1 poolt metaboliseeritud ravimitega, raske kaasuv psühhiaatriline või somaatiline haigus, mis põhjustasid metüülfenidaadi ravi vastunäidustuse (nt südamehaigus või skisofreenia), keelebarjäär või teadliku nõusoleku puudumine.

Uuringu lõpus saavutas 187 (90,8%) last keskmise lõppannuse 1,0 mg/kg/päevas. ATH-RS-C normaliseerumine/piiriline normaliseerumine saavutati 168 (81,2%) lapse puhul tähelepanematuse ja/või hüperaktiivsuse-impulsiivsuse alaskaala 12. nädalal ning 31 (15,0%) last ei reageerinud, mis määratleti puudumisena normaliseerumisest/piiripealsest normaliseerumisest (n = 19) või ravi katkestamisest kõrvaltoimete tõttu (n = 12) ja 8 (3,8%) last langesid jälgimisest välja.

Summaarskooride muutused nädalast 0 kuni 12. nädalani näitasid arstide, vanemate ja õpetajate hinnangul tähelepanematuse sümptomite ja hüperaktiivsus-impulsiivsuse sümptomite raskuse keskmist olulist vähenemist ja mõju suurust 0,3–2,7. Käitumisprobleemide vähenemine oli statistiliselt oluline vanemate hinnangutes (p < 0,001), kuid mitte õpetajate hinnangutes (p = 0,293).

Arsti poolt hinnatud ADHD-RS-C alamskaala skooride keskmine vähenemine nädalast 0 kuni 12 oli 52,0% tähelepanematuse ja 56,0% hüperaktiivsuse-impulsiivsuse puhul ning keskmine protsentuaalne vähenemine vanemate hinnangul ADHD-RS-P alamskaalad olid 48,1% tähelepanematuse, 45,0% hüperaktiivsuse-impulsiivsuse ja 50,7% käitumisprobleemide osas.

Pärast 12-nädalast ravi paranes patsientide igapäevane ja sotsiaalne toimimine WFIRS-P (WEISS FUNCTIONAL IMPAIRMENT RATING SCALE - PARENT VERSION) puhul, mis näitas kõigi kuue alamskaala sümptomite olulist vähenemist nädalast 0 kuni 12. nädalani. WFIRS-P keskmised alamskaala indeksi skoorid nädalal 0 ja 12 oli väiksem-võrdne 1-ga, mis tähendab, et üldine funktsioneerimise tase oli igas domeenis kergelt mõjutatud (indeksi skoori vahemik 0–3). Suurimad keskmised vähenemised WFIRS-P-s olid kooli alamskaalal ja sotsiaalse elu alaskaalal, mille keskmine vähenemine oli vastavalt 0,4 (SD 0,4) ja 0,4 (SD 0,5) ning väikseim keskmine vähenemine alamskaaladel oli igapäevaelus alamskaala ja riskikäitumise alamskaala keskmise vähenemisega 0,1 (SD 0,4) ja 0,1 (SD 0,2). Kõik vähenemised olid statistiliselt olulised ja nende mõju suurus oli vahemikus 0,2 kuni 1,6.

Catala-Lopez jt 2017. a uuringus (Catalá-López F, 2017)hinnati ka ravimi efekti võrdluses platseeboga: OR=5.26 95% CI (4.09–6.82)

Cortese et al 2018. a (Cortese S, 2018) võrgustiku metaanalüüsi kaasati 82 laste ja noorukite topeltpimendatud randomiseeritud kontrollitud uuringut. Ravimi efektiivsuse uuringutes osalesid kokku 10 086 last. Kaasati lapsed vanuses ≥5 ja <12 ning noored ≥12 ja <18.

ATH põhisümptomid lastel ja noorukitel, mida hindasid klinitsistid ning kes olid kõige lähemalt 12 nädala timepoint-le, leiti, et kõik ravimid, mis olid kaasatud, olid efektiivsemad, kui platseebo: SMD (standardized mean difference e standardiseeritud keskmine erinevus) metüülfenidaadi puhul -0,78, 95% CI -0,93-(-)0,62. Õpetajate hinnangutel põhinevate olemasolevate võrdluste puhul leiti, et metüülfenidaat oli platseebost tõhusamam (võrreldes teiste ravimitega) (SMD -0,82, 95% CI -1,16-0,48).

Shang ju 2020. a (Shang CY, 2020) uuringusse kaasati 168last ja noort vanuses 7-16 eluaastat. Metüülfenidaadi grupis osales 86 inimest. Efektiivsuse mõõtmine põhines lapsevanemate ja enesehinnanguga laste ja noorukite sotsiaalse kohanemise inventuuril (SAICA). Hindamisajapunktid määrati algtasemel ja nädalatel 8, 16 ja 24.

24. nädalal seostati metüülfenidaati koolis hakkama saamise paranemisega (lapsevanema aruanne: Cohen d = -0,82; enesearuanne: Coheni d = -0,66) ja eakaaslaste suhetega ( lapsevanema aruanne: Cohen d = -0,50; enesearuanne: Cohen d = -0,25).

Liu ju 2017. a (Liu Q, 2017) uuringusse kaasati 11 randomiseeritud kontrollitud uuringut, 2 neist topeltpimedad, ülejäänud avatud. Jälgimisperiood oli 2 kuni 12 nädalat. Osalesid lapsed ja noored vanuses 6-17 eluaastat (N = 3153).

Võrreldi atomoksetiini ja metüülfenidaadi efektiivsust ja ohutust. Metüülfenidaat võrreldes atomoksetiiniga näitas vähenenud tähelepanematust: (SMD = −0.13, 95% CI (−0.25...−0.01) ja paremat ravivastust RR = 1.14, 95% CI (1, 09, 1.20).

Lisdeksamfetamiindimesülaadi (LDX) efektiivsus / deksamfetamiin

Cortese et al 2018. a (Cortese S, 2018) võrgustiku metaanalüüsi kaasati 82 laste ja noorukite topeltpimendatud randomiseeritud kontrollitud uuringut. Ravimi efektiivsuse uuringutes osalesid kokku 10086 last. Kaasati lapsed vanuses ≥5 ja <12 ning noored ≥12 ja <18.

(Ichikawa H, 2020)

Randomiseeritud topeltpimendatud platseebokontrolliga uuring, kus kasutati LDX 30, 50 või 70 mg/päevas 4 nädalat. Uuringus osales 76 last vanuses 6-17 eluaastat.

ATH-RS-IV üldskoori muutus algtasemest 4. nädalani oli kõigis lisdeksamfetamiini annustamisrühmades oluliselt suurem (p<0,0001) võrreldes platseeboga (30 mg, -16.38; 50 mg, -18.10; 70 mg, -16.47; platseebo, -2.78). Kõigil ajahetkedel oli ATH-RS-IV üldskoori paranemine (ehk langus) kõigis lisdeksamfetamiini rühmades oluliselt suurem.

3. ja 4. nädalal oli Conners 3 tähelepanematuse + hüperaktiivsuse/impulsiivsuse algtaseme skoori paranemine oluliselt suurem (p <= 0,0082) kõigi lisdeksamfetamiini annuste puhul võrreldes platseeboga.

4. nädalal oli lisdeksamfetamiiniga ravitud patsientide osakaal "palju arenenud" või "väga palju arenenud" 61-71% CGI-i skaalal (p <= 0,0019) ja 56-65% PGA skaalal (p <= 0,0170).

(Catalá-López F, 2017) Uuringusse kaasati 26114 inimest. Vanusepiiranguks < 18. ATH ravimite efektiivsus, kus kõiki ravimeid võrreldakse metüülfenidaadiga. Tulemused esitatud OR (šansside suhtena ja 95% usaldusvahemikega, * p < 0.05 p.) Kui OR < 1, siis on metüülfenidaat eelistatud ehk metüülfenidaadi kasutamisel esines rohkem ravivastust. Metüülfenidaat vs amfetamiinid: OR = 1.42 (95% CI 0.92– 2.20).

Hinnati ka ravimi efekti võrdluses platseeboga: OR=7.45 95% CI (5.10–11.09)

Atomoksetiin efektiivsus

(Cortese S, 2018) Võrgustiku metaanalüüsi kaasati 82 laste ja noorukite topeltpimendatud randomiseeritud kontrollitud uuringut. Ravimi efektiivsuse uuringutes osalesid kokku 10086 last. Kaasati lapsed vanuses ≥5 ja <12 ning noored ≥12 ja <18.

(Shang CY, 2020) Uuringusse kaasati 168last ja noort vanuses 7-16 eluaastat. Metüülfenidaadi grupis osales 86 inimest. Efektiivsuse mõõtmine põhines lapsevanemate ja enesehinnanguga laste ja noorukite sotsiaalse kohanemise inventuuril (SAICA). Hindamisajapunktid määrati algtasemel ja nädalatel 8, 16 ja 24.

Atomoksetiini seostati koolis hakkama saamise (lapsevanema aruanne: Cohen d = -0,62; enesearuanne: Cohen d = -0,34) ja eakaaslaste suhete paranemisega ( lapsevanema aruanne: Cohen d = -0,33; enesearuanne: Cohen d = - 0,65).

(Catalá-López F, 2017) Uuringusse kaasati 26114 inimest. Vanusepiiranguks < 18.

ATH ravimite efektiivsus, kus kõiki ravimeid võrreldakse metüülfenidaadiga. Tulemused esitatud OR (šansside suhtena ja 95% usaldusvahemikega, * p < 0.05 p.) Kui OR < 1, siis on metüülfenidaat eelistatud ehk metüülfenidaadi kasutamisel esines rohkem ravivastust. Metüülfenidaat vs atomoksetiin: 0.69 (95% CI 0.52– 0.92)*

Hinnati ka ravimi efekti võrdluses platseeboga: OR= 3.63 95% CI (2.81–4.73)

Guanfatsiin efektiivsus

(Catalá-López F, 2017) Uuringusse kaasati 26114 inimest. Vanusepiiranguks < 18.

Metüülfenidaat vs guanfatsiin: 0.62 (0.40– 0.98)*

Hinnati ka ravimi efekti võrdluses platseeboga: OR= 3.29 95% CI 2.27–4.82.

Klonidiin efektiivsus

(Catalá-López F, 2017) Uuringusse kaasati 26114 inimest. Vanusepiiranguks < 18.

Metüülfenidaat vs klonidiin: 0.75 (0.36– 1.58)

Hinnati ka ravimi efekti võrdluses platseeboga: OR=3.96 95% CI (1.89–8.41)

Luan et al (Luan R, 2017) metaanalüüsis võrreldi klonidiini platseeboga ja leiti oluline ADHD-RS muutus: MD = 8,10 (95% CI 4,47–11,73). Võrgustiku metaanalüüsis oluline seos kadus.

Jain et al 2011. a (Jain R, 2011) juhuslikustatud kontrolluuringusse kaasati 236 ATH diagnoosiga patsienti vanuses 6-17 aastat, kes jagati kolme rühma: platseebo (n = 76), pikatoimeline klonidiin 0,2 mg/p (n = 76), pikatoim. klonidiin 0,4 mg/p (n = 78). Peamine tulemusnäitaja oli ATH sümptomide vähenemine (ADHD-RS-IV skoori keskmine muutus). Mõlemas ravirühmas oli keskmine ADHD-RS-IV muutus statistiliselt oluline kõiki analüüsimeetodeid kasutades (5. nädalal võrreldes algatsemega): 1) LOCF meetodi järgi 0,2 mg/p rühmas -15,6 (SD 12,96), 0,4 mg/p rühmas -16,5 (SD 13,54), p ˂ 0,0001; 2) OC meetodi järgi 0,2 mg/p rühmas -16,5 (SD 12,8), 0,4 mg/p rühmas 19,4 (12,75), p ˂ 0,0001; 3) MMRM meetodi järgi 0,2 mg/p rühmas -16,5, 0,4 mg/p rühmas -19,4, p = 0,0002.

Teisesed tulemusnäitajad olid hüperaktiivsuse skaala ja tähelepanematuse (inattention) skaala keskmised muutused. Hüperaktiivsuse alaskaala keskmine muutus ja vahemik vastavalt platseebo, CLON-XR 0,2 mg/p ja CLON-XR 0,4 mg/p: 1) LOCF meetodi järgi - 4,1 (5-27), -7,9 (0-27)*, -8,8 (1-27)* , 2) OC meetodil: -4,5 (5-27), -8,3 (0-27)* , -10,1 (1-27)* . Tähelepanematuse (inattention) alaskaala vastavalt: 1) LOCF meetodi järgi -3,4 (1-27), -7,7 (2-27)* , -7,7 (1-27)* , 2) OC meetodi järgi -3,5 (1-27, -8,2 (2-27)* , -9,3 (1-27)* .

Lamotriigiini efektiivsus

Bupropiooni efektiivsus

Cortese et al 2018. a võrgustiku metaanalüüsis (Cortese S, 2018) hinnati ATH põhisümptomide keskmist muutust. Klinitsistide hinnangute tulemusel oli bupropioon efektiivsem võrreldes platseeboga: SMD = -0,96 (95% CI -1,69...-0,22). Õpetajate hinnangute tulemusel ei olnud olulist erinevust buprobiooni ja platseebo võrdluses, SMD = -0,32 (95% CI -1,07...0,43).

Catalá-López et al 2017. a võrgustiku metaanalüüsis (Catalá-López F, 2017) ei leitud efktiivsuse osas olulist erinevustm metüülfenidaadi ja bupropiooni võrdluses: OR = 0,46 (0,09-2,21). Artikli autorid järeldavad, et bupropiooni efektiivsuse kohta on järelduste tegemiseks veel vähe tõendusmaterjali.

Modafiniili efektiivsus

Cortese et al 2018. a võrgustiku metaanalüüsis (Cortese S, 2018) hinnati ATH põhisümptomide keskmist muutust. Klinitsistide hinnangute tulemusel oli modafiliin efektiivsem võrreldes platseeboga: SMD = -0,62 (95% CI -0,84...-0,41). Õpetajate hinnangute tulemusel oli SMD -0,76 (95% CI -1,15...-0,37). Üks ühele (head-to-head) analüüsis leiti, et klinitsistide hinnangute tulemuste põhjal olid amfetamiinid efektiivsemad kui modafiniil: SMD -0,39 (95% CI -0,67...-0,12)

Catalá-López et al 2017. a võrgustiku metaanalüüsis (Catalá-López F, 2017) ei leitud efktiivsuse osas olulist erinevust metüülfenidaadi ja modalfiniili võrdluses: OR = 1,05 (95% CI 0,56-2,00). Sama uuringu raames esitatu modafiniili ja platseeborühma võrdlused ning leiti, et modafiniil on efektiivsedm: OR = 5,51 (3,04-10,32). Samas järeldati, et uuringute valimid olid väga väikesed ning esines muid metoodilisi probleeme, mistõttu on tulemus väga madala tõendatuse astmega.

Cortese 2018 võrgustiku metaanalüüsi forest plot:

Metüülfenidaadi, lisdeksamfetamiindimesülaadi, atomoksetiini ja guanfatsiini kohta tõendust rohkem ja nende soovitud mõju oli suur. Ülejäänud ravimite osas pigem keskmine.

Kuigi uuringute metoodikas oli puudusi, siis oli metüülfenidaat ATH ravis efektiivne. Seda toetab kliiniline praktika.

Kuigi töörühm lisas melatoniini kliinilisse küsimusse, siis otsustati seda mitte käsitleda, sest kaasuvaid haigusi selles ravijuhendis ei käsitleta.

Modafiniili ATH ravis ei kasutata, tõendatus uuringutega väga madal ja praegu pole ravimil näidustust ega ole ka ravijuhistes seda soovitatud kui alternatiivi.

Soovimatu mõju

Kui suur on eeldatav soovimatu mõju?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Suur

keskmine

Väike

Tühine

Varieerub

Ei oska öelda

Metüülfenidaadi kõrvaltoimed Carucci jt 2021 (Carucci S, 2021) uuring hõlmas 4868 last ja noort. U 80% osalejatest olid meessoost. Uuritavate vanus ravi alguses oli 3–17 aastat (keskmine vanus 8,79, SD = 1,34). Üheksa uuringut piirdusid puberteediealiste osalejatega (<13 aastat, keskmine vanus = 8,53, DS = 0,80), ülejäänud uuringutes uuriti nii lapsi kui ka kuni 18-aastaseid noorukeid. Metüülfenidaati seostati püsiva statistiliselt olulise erinevusega pikkusele (SMD = 0,27, 95% CI 0,16-0,38, p < 0,0001) Z-skooride osas. Metüülfenidaadil on oluline mõju kasvule 24-30 kuu jooksul. Metüülfenidaati seostati püsiva statistiliselt olulise erinevusega kaalule (SMD = 0,33, 95% CI 0,22-0,44, p < 0,0001) Z-skooride osas. Metüülfenidaadil on oluline mõju kaalule esimese 12 kuu jooksul.

Liu jt 2017. a (Liu Q, 2017) uuringusse kaasati 11 randomiseeritud kontrollitud uuringut, 2 neist topeltpimedad, ülejäänud avatud. Jälgimisperiood oli 2 kuni 12 nädalat. Osalesid lapsed ja noored vanuses 6-17 eluaastat (N=3153) Võrreldi atomoksetiini ja metüülfenidaadi efektiivsust ja ohutust. Metüülfenidaat võrreldes atomoksetiiniga näitas väiksemat riski kõrvaltoimetele: uimasus: RR = 0,17, 95% CI (0,11, 0,26), iiveldus: RR = 0,49, 95% CI (0,29, 0,85), oksendamine: RR = 0,41, 95% CI (0,27-0,63).

Lisdeksamfetamiindimesülaadi kõrvaltoimed

Ichikawa jt 2020 (Ichikawa H, 2020) randomiseeritud topeltpimendatud platseebokontrolliga uuring, kus kasutati LDX 30, 50 või 70 mg/päevas 4 nädalat. Uuringus osales 76 last vanuses 6-17 eluaastat.

76st patsiendist 45 tekkis lisdeksamfetamiiniga ravides 119 ravimi kasutamisest tingitud kõrvaltoimet, sealhulgas 13 patsienti lisdeksamfetamiin 30 mg rühmas (34 juhtumit), 18 patsienti 50 mg rühmas (53 juhtumit) ja 14 patsienti 70 mg rühmas (32 juhtumit). Platseeborühmas esines kõrvaltoimeid 8 inimesel (17 kõrvaltoimet). Ei esinenud ühtegi surma, tõsist ega väga tõsist kõrvaltoimet. Neljal patsiendil esines 5 mõõdukat kõrvaltoimet: gripp (platseebo), söögiisu vähenemine (LDX 30 mg), kehakaalu langus (lisdeksamfetamiin 30 mg), käeluumurd (lisdeksamfetamiin 50 mg) ja unetus (lisdeksamfetamiin 70 mg). Kõrvaltoimete tõttu ühel patsiendil lisdeksamfetamiin 50 mg rühmas (kerge unetus ja peavalu) ja kaks patsienti lisdeksamfetamiin 70 mg rühmas (kerge iiveldus, n = 1; mõõdukas unetus, n = 1). Levinumad kõrvaltoimed: langenud söögiisu (47,4–77,8% lisdeksamfetamiiniga ravitud patsientidest vs. 0,0% platseebot saanud patsientidest), peavalu (5,0–38,9% vs. 0,0%), esmast unetust (10,5–27,8% vs. 0,0%) ja nasofarüngiiti ( 5,0%–22,2% vs. 21,1%). Ühtegi nasofarüngiidi juhtu lisdeksamfetamiiniga ravitud patsientidel ei peetud raviga seotuks. Enamik ravimi kasutamisest tingitud kõrvaltoimeid tekkis 1 nädala jooksul pärast lisdeksamfetamiiniga ravi alustamist: see tähendab 10/19 patsiendil (52,6%) 30 mg rühmas, 16/18 patsiendil (88,9%) 50 mg rühmas ja 9/20 patsiendil (45,0%) 70 mg rühmas. Rohkem kui 4 nädalat pärast ravi alustamist uusi kõrvaltoimeid ei täheldatud.

Deksamfetamiini kõrvaltoimed

Catala-Lopez, et al (Catalá-López F, 2017) Uuringusse kaasati 26114 inimest. Vanusepiiranguks < 18.

ATH ravimite kõrvaltoimed, kus kõiki ravimeid võrreldakse metüülfenidaadiga. Tulemused esitatud OR (šansside suhtena ja 95% usaldusvahemikega, * p < 0.05 p.) Kui OR > 1, siis on metüülfenidaat eelistatud ehk metüülfenidaadi kasutamisel esines vähem kõrvaltoimeid. Metüülfenidaat vs amfetamiinid: 1.15 (0.20– 6.72)

Atomoksetiini kõrvaltoimed

Catala-Lopez, et al (Catalá-López F, 2017) Uuringusse kaasati 26114 inimest. Vanusepiiranguks < 18.

Guanfatsiini kõrvaltoimed

Catala-Lopez, et al (Catalá-López F, 2017) Uuringusse kaasati 26114 inimest. Vanusepiiranguks < 18.

Metüülfenidaat vs guanfatsiin: 1.45 (0.35– 7.20)

Klonidiini kõrvaltoimed

Luan, et al (Luan R, 2017) metaanalüüsis leiti, et klonidiinil oli võrreldes platseeboga vähem uuringust väljalangejaid kõigil põhjustel: OR = 0,65 (95% CI 0,43-0,97) ning efekti puudumise tõttu: OR = 0,37 (0,20-0,66). Klonidiini ja platseebo vahel ei olnud olulist erinevust järgmiste tulemusnäitajate puhul: uuringust väljalangemine kõrvaltoimete tõttu, iiveldus, kõhuvalu, väsimus.

Võrgustiku metaanalüüsis leiti samuti oluline seos väljalangemise (kõigil põhjustel) osas: OR = 0,52 (95% CrI 0,27–0,96) ja efekti puudumise osas: OR = 0,29 (95% CrI 0,13–0,65).

Jain et al (Jain R, 2011) juhuslikustatud kontrolluuringus raporteerisid pikatoim. klonidiini saanutest kõrvaltoimeid 83% ja platseeborühmas 72%. Platseeborühmast langesid kõrvaltoime tõttu välja 1%, klonidiini 0,2 mg/p rühmast 7% ning klonidiini 0,4 mg/p 19%. Väljalangemise peamised põhjused olid unisus (somnolence) (0%, 4% ja 6% vastavalt platseebo, CLON-XR 0,2 mg/p ja CLON-XR 0,4 mg/p rühmas) ja väsimus (0%, 3%, 5% vastavalt platseebo, CLON-XR 0,2-mg/p ja CLON-XR 0,4 mg/p).

Lamotriigiini kõrvaltoimed - Bupropiooni kõrvaltoimed

Cortese et al 2018. a võrgustiku metaanalüüsis (Cortese S, 2018) ei leitud bupropioonil võrreldes platseeboga statistiliselt olulist erinevust, SMD = 1,51 (95% CI 0,17-13,27).

Modafiniili kõrvaltoimed Cortese et al 2018. a võrgustiku metaanalüüsis (Cortese S, 2018) ei leitud modafiniil võrreldes platseeboga statistiliselt olulist erinevust, SMD = 1,34 (95% CI 0,57-3,18)

Padilha et al 2018. a võrgustiku metaanalüüsis (Padilha SCOS, 2018) leiti, et amfetamiinisoolade segu ja listeksamfetamiin põhjustvad vähem unetust võrreldes modalfiniiliga: OR vastavalt 0,12 (CrI 95% 0,01–0,89) ja 0,10 (CrI 95% 0,01–0,76). Lisaks leiti, et liseksamfetamiin, metüülfenidaat ning amfetamiinisoolade segu põhjustavad vähem isutust võrreldes modalfiniiliga: OR-d vastavalt 0,09 (0,01-0,49), 0,19 (0,04-0,92), 0,13 (0,02-0,69). Ülejäänud ravimitega olulist erinevust ei leitud.

Cortese 2018 võrgustiku metaanalüüsi forest plot:

Metüülfenidaadi puhul soovimatu mõju väike. Ülejäänud ravimite puhul on tõendust vähem ja soovimatu mõju on kokkuvõttes keskmine.

Kuigi töörühm lisas melatoniini kliinilisse küsimusse, siis otsustati seda mitte käsitleda, sest kaasuvaid haigusi selles ravijuhendis ei käsitleta.

Tõendatuse kindlus

Kui kindel võib kokkuvõttes olla sekkumise mõju tõendatuses?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Kaasati kuus metaanalüüsi, kaks juhsulikustatud kontrolluuringut, üks vaatlusuuring ja üks kliiniline uuring.

Enamikel uuringutel oli väga madal tõendatuse aste.

Metaanalüüsidesse kaasatud uuringute valimid on väikesed, otseseid võrdlusi on vähe, uuringu perioodid on lühikesed ning esinesid probleemid uuringu ülesehitusega. Vaid Cortese 2018. a (Cortese S, 2018) metaanalüüs hinnati madala tõendatuse astmega.

Metüülfenidaadi kohta on uuringuid rohkem, kuigi nende kvaliteet on väga madal. Samas on metüülfenidaadil kõrvaltoimeid vähem.

Väärtushinnangud

Kas see, kuivõrd inimesed (inimeste erinevad alarühmad) peamisi tulemusi väärtustavad, varieerub või kui ebakindlad me nende hinnangutes oleme?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

oluline ebakindlus või varieeruvus

võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus

oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub

oluline ebakindlus või varieeruvus puudub

Väärtushinnanguid kajastavaid artikleid eraldi ei otsitud.

Metüülfenidaadi soovitamine esmavalikuna on patsientidele tõenäoliselt vastuvõetav.

Modafiniil ei ole ka patsientide esidaja arvates kasutusel.

Nii lapsevanemate kui patsientide seisukohad võivad olla erinevad - osadel inimestel on soovimatus ravimeid manustada, teised on orienteeritud medikamentoosse raviga võimalikult kiirelt alustama.

Mõjude tasakaal

Kas sekkumise soovitud ja soovimatu mõju vahekord viitab sekkumise või võrdlus(tegevuse) ülekaalule?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

Ei oska öelda

Metüülfenidaadi, lisdeksamfetamiindimesülaadi, atomoksetiini ja guanfatsiini kohta tõendust rohkem ja nende soovitud mõju oli suur. Ülejäänud ravimite osas pigem keskmine.

Metüülfenidaadi puhul soovimatu mõju väike. Ülejäänud ravimite puhul on tõendust vähem ja soovimatu mõju on kokkuvõttes keskmine.

Kuigi uuringute metoodika oli kehv, siis leiti uuringutes, et ravimid parandasid toimetulekut nii patsiendi enda kui lähedaste hinnangul. Seda näitab ka töörühma kliiniline kogemus.

Vajaminevad ressursid

Kui suur on ressursivajadus (kulud)?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

suur kulu

keskmine kulu

mittearvestatav kulu ja sääst

keskmine sääst

suur sääst

Varieerub

Ei oska öelda

Kaasatud uuringutes ei ole ressursivajadusi käsitletud.

1. Metüülfenidaat

Lühitoimeline:

Medikinet 10 mg N30 - 9,55€ (täishinnaga)

Medikinet 20 mg N30 - 19,1€ (täishinnaga)

Pikatoimeline:

Medikinet XL 10 mg prolong N30 - 23,4€ (täishind), 14,17€ (75% soodustus), 12,33€ (90% soodustus)

Medikinet XL 20 mg prolong N30 - 29,49€ (täishind), 9,25€ (75% soodustus), 5,2€ (90% soodustus)

Medikinet XL 30 mg prolong N30 - 44,22€ (täishind), 12,93€ (75% soodustus), 6,67€ (90% soodustus)

Medikinet XL 40 mg prolong N30 - 58,98€ (täishind), 16,62€ (75% soodustus), 8,15€ (90% soodustus)

Affenid toimeainet modif. kõvakapsel 10 mg N30 - 10,53€ (täishind), 4,51€ (75% soodustus), 3,3€ (90% soodustus),

Affenid toimeainet modif. kõvakapsel 20 mg N30 - 20,65€ (täishind), 7,04€ (75% soodustus), 4,31€ (90% soodustus),

Affenid toimeainet modif. kõvakapsel 30 mg N30 - 30,95€ (täishind), 9,61€ (75% soodustus), 5,34€ (90% soodustus),

Affenid toimeainet modif. kõvakapsel 40 mg N30 - 41,29€ (täishind), 12,2€ (75% soodustus), 6,38€ (90% soodustus)

Concerta prolong tbl 18 mg N30 - 42,48€ (täishind), 27,7€ (75% soodustus), 24,75€ (90% soodustus),

Concerta prolong tbl 36 mg N30 - 52,22€ (täishind), 20,79€ (75% soodustus), 14,51€ (90% soodustus),

Concerta prolong tbl 54 mg N30 - 57,33€ (täishind), 16,21€ (75% soodustus), 7,98€ (90% soodustus)

2. Lisdeksamfetamiindimesülaat

Elvanse caps 30 mg N30 (ET) - 128,02€ (täishinnaga)

Elvanse caps 50 mg N30 (ET) - 185,2€ (täishinnaga)

Elvanse caps 70 mg N30 (ET) - 235,7 € (täishinnaga)

Listeksamfetamiinile on vaja müügiluba ja lisada soodusravimite nimekirja nii lastel kui täiskasvanutel.

3. Deksamfetamiin

Deksamfetamiinile on vaja müügiluba ja lisada soodusravimite nimekirja nii lastel kui täiskasvanutel.

4. Atomoksetiin

Strattera caps 60 mg N28 - 130.60€ (täishinnaga) – ei ole müügiluba

Atominex 10 mg caps N56 - 25,52€ (täishinnaga), 8,25€ (75% soodustus), 4,8€ (90% soodustusega),

Atominex 25 mg caps N56 - 63,82€ (täishinnaga), 17,83€ (75% soodustusega), 8,63€ (90% soodustusega),

Atominex 40 mg caps N56 - 82,95€ (täishinnaga), 22,61€ (75% soodustusega), 10,54€ (90% soodustusega),

Atominex 60 mg caps N56 - 83,07€ (täishinnaga), 22,64€ (75% soodustusega), 10,56€ (90% soodustusega)

5. Guanfatsiin

Intuniv prolong tbl 1 mg N28 - 87,79€ (täishinnaga),

Intuniv prolong tbl 2 mg N28 - 91,37€ (täishinnaga),

Intuniv prolong tbl 3 mg N28 - 101,65€ (täishinnaga)

Guanfatsiin on vaja lisada soodusravimite nimekirja nii lastel kui täiskasvanutel.

6. Klonidiin

Loetlus vaid lühitoimeline klonidiin, müügiluba ei ole:

Chlophazolin tbl 150 mcg N50 (RT) - 2,86€ (täishinnaga)

Clophelin tbl 0,15 mg N50 - 8,56€ (täishinnaga)

Clonidin-Ratiopharm tbl 75 mcg N100 (RT) - 11,48€ (täishinnaga)

Pikatoimelisel klonidiinil on vaja müügiluba. Lühi- ja pikatoimeline kliniliin on vaja lisada soodusravimite nimekirja nii lastel kui täiskasvanutel.

7. Lamotriigiin

Lamictal 100 mg N28 - 11,21 € (täishinnaga), 6,85 € (50% soodustusega), 2,50 (100% soodustusega)

Lamictal 25 mg N28 - 3,07 € (täishinnaga), 2,78 € (50% soodustusega) 2.50 € (100% soodustusega)

Lamictal 50 mg N28 - 5,60 € (täishinnaga), 4,05 € (50% soodustusega), 2,50 € (100% soodustusega)

Lamictal 5 mg N30 - 2,83 € (täishinnaga), 2,66 (50% soodustusega), 2,50 (100% soodustusega)

8. Bupropioon

Müügiloaga:

ELONTRIL MODIF 150 mg N30 - 12,74 € (täishinnaga)

ELONTRIL MODIF 300 mg N30 - 28,08 € (täishinnaga)

Müügiloata:

BUPROPIONHYDROCHLORID HEXAL MODIF TBL 150 mg N30 (ET) - 37,61 € (täishinnaga)

9. Modafiniil

MODAFINIL AUROBINDO 100 mg N30 - 60,73€ (täishinnaga)

MODIODAL 100 mg N30 - 79, 45€ (täishinnaga)

Töörühm hindab, et pikas perspektiivis kaasneb ravimite kasutamisega sääst.

Patsientide seisukohalt võivad küll ravimid kallid olla, kuid elukvaliteedi paranemine kaalub selle üle. Madalama sissetulekuga inimesed ei suuda kallimaid ravimeid osta, kuigi need võivad olla nende puhul tõhusamad.

Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Milline on ressursivajaduse (kulude) tõendatusse aste?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väga madal

madal

keskmine

väga

kaasatud uuringud puuduvad

Ressursikulu osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud.

Kulutõhusus

Kas sekkumise kulutõhusus soosib sekkumist või võrdlust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

soosib võrdlust

pigem soosib võrdlust

ei soosi sekkumist ega võrdlust

pigem soosib sekkumist

soosib sekkumist

Varieerub

kaasatud uuringud puuduvad

Kulutõhususe osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud.

Võrdsed võimalused

Kuivõrd sekkumine mõjutab tervisevõimaluste võrdsust?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

vähendab võrdsust

tõenäoliselt vähendab võrdsust

tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust

tõenäoliselt suurendab võrdsust

suurendab võrdsust

Varieerub

Ei oska öelda

Tervisevõimaluste võrdsuse osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud.

Kõigil on võimalik ravi saada. Ravimite hinnad varieeruvad ning võib vähendada ravimite kättesaadavust patsiendile.

Kõigi tõendatud ravivõimaluste võrdne kättesaadavus suurendab patsientide hulka, kes leiavad sobiva ravivõimaluse ning tänu sellele saavutavad elukvaliteedi tõusu ning sotsiaalse konkurentsivõime. Ennetab sekundaarsete häirete kujunemist.

Vastuvõetavus

Kas sekkumine on huvitatud osapooltele vastuvõetav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Vastuvõetavuse osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud.

Raviõimaluste laienemine on arstide seas vastuvõetav.

Teostatavus

Kas sekkumine on teostatav?

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Pigem ei

Pigem jah

jah

Varieerub

Ei oska öelda

Teostatavuse osas eraldi tõendusmaterjali ei otsitud.

Soodusravimite nimekirjas on pikatoimeline metüülfenidaat ja atomoksetiin. Lühitoimeline metüülfenidaat on soodustuseta.

Lisdeksamfetamiindimesülaadil ei ole soodustust, võimalik on taotleda erandkorras hüvitamist (mis on tülikas protsess).

Klonidiinil ei ole müügiluba ja puudub soodustus.

Guanfatsiinil müügiluba olemas, kuid soodusravimite nimekirjas ei ole.

Deksamfetamiini kohta Ravimiregistris info puudub.

Hinnangute kokkuvõte

	Hinnang
Probleem	Ei	Pigem ei	Pigem jah	jah	Varieerub	Ei oska öelda
Soovitud mõju	Tühine	Väike	keskmine	Suur	Varieerub	Ei oska öelda
Soovimatu mõju	Suur	keskmine	Väike	Tühine	Varieerub	Ei oska öelda
Tõendatuse kindlus	Väga madal	madal	keskmine	väga	kaasatud uuringud puuduvad
Väärtushinnangud	oluline ebakindlus või varieeruvus	võimalik oluline ebakindlus või varieeruvus	oluline ebakindlus või varieeruvus tõenäoliselt puudub	oluline ebakindlus või varieeruvus puudub
Mõjude tasakaal	soosib võrdlust	pigem soosib võrdlust	ei soosi sekkumist ega võrdlust	pigem soosib sekkumist	soosib sekkumist	Varieerub	Ei oska öelda
Vajaminevad ressursid	suur kulu	keskmine kulu	mittearvestatav kulu ja sääst	keskmine sääst	suur sääst	Varieerub	Ei oska öelda
Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus	Väga madal	madal	keskmine	väga	kaasatud uuringud puuduvad
Kulutõhusus	soosib võrdlust	pigem soosib võrdlust	ei soosi sekkumist ega võrdlust	pigem soosib sekkumist	soosib sekkumist	Varieerub	kaasatud uuringud puuduvad
Võrdsed võimalused	vähendab võrdsust	tõenäoliselt vähendab võrdsust	tõenäoliselt ei mõjuta võrdsust	tõenäoliselt suurendab võrdsust	suurendab võrdsust	Varieerub	Ei oska öelda
Vastuvõetavus	Ei	Pigem ei	Pigem jah	jah	Varieerub	Ei oska öelda
Teostatavus	Ei	Pigem ei	Pigem jah	jah	Varieerub	Ei oska öelda

Kokkuvõte

Soovitus

19. ATH diagnoosiga lapsel ja noorukil kaaluge lisdeksamfetamiini kasutamist, kui metüülfenidaadi kehakaalupõhise annusega ei ole ATH sümptomid piisavalt leevenenud.

Nõrk positiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste

[RAKENDUSPIIRANG]

Kaalutlused alamrühmade osas

Rakenduskaalutlused

Jälgimine ja hindamine

Edasiste/täpsustavate uuringute vajadus

Kasutatud kirjandus

1. Comparative Efficacy of Methylphenidate and Atomoxetine on Social Adjustment in Youths with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol; 2020

2. Clonidine extended-release tablets for pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry; 2011

3. Long term methylphenidate exposure and growth in children and adolescents with ADHD. Neurosci Biobehav Rev; 2021

4. Efficacy and Tolerability of Different Interventions in Children and Adolescents with Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Front Psychiatry; 2017

5. Phase II/III Study of Lisdexamfetamine Dimesylate in Japanese Pediatric Patients with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol; 2020

6. Comparative efficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivity disorder in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis.. Lancet Psychiatry; 2018

7. Outcomes of a 12-week ecologically valid observational study of first treatment with methylphenidate in a representative clinical sample of drug naïve children with ADHD. PLoS One; 2021

8. Efficacy and safety of drugs for attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: a network meta-analysis. Eur Child Adolesc Psychiatry; 2018

9. The pharmacological and non-pharmacological treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: A systematic review with network meta-analyses of randomised trials.. PLoS One; 2017

10. Comparative efficacy and safety of methylphenidate and atomoxetine for attention-deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: Meta-analysis based on head-to-head trials. J Clin Exp Neuropsychol; 2017

Küsimus

Sihtrühm:	ATH diagnoosiga lastel ja noorukitel kasutada esmavaliku ravimina
Sekkumine:	sotsiaalvõrgustiku põhine lähenemine
Võrdlus:	standardravi/kohapõhine testimine/võrdlusgrupp puudub
Peamised tulemusnäitajad:	Lisdeksamfetamiindimesülaat - efektiivsus Lisdeksamfetamiindimesülaat - kõrvaltoimed Metüülfenidaat - efektiivsus Metüülfenidaat - efektiivsus Atomoksetiin - efektiivsus Amfetamiinid (lisdeksamfetamiindimesülaat) - efektiivsus Atomoksetiin - efektiivsus Metüülfenidaat - efektiivsus Metüülfenidaat - mõju kasvule Metüülfenidaat - mõju kaalule Metüülfenidaat vs klonidiin - efektiivsus Metüülfenidaat vs amfetamiinid - efektiivsus Metüülfenidaat vs atomoksetiin - efektiivsus Metüülfenidaat vs guanfatsiin - efektiivsus Metüülfenidaat vs amfetamiinid (nt lisdeksamfetamiindimesülaat, deksamfetamiin) - kõrvaltoimed Metüülfenidaat vs klonidiin - kõrvaltoimed Metüülfenidaat vs atomoksetiin - kõrvaltoimed Metüülfenidaat vs guanfatsiin - kõrvaltoimed Metüülfenidaat vs platseebo - ravimi efekt Amfetamiin vs platseebo - ravimi efekt Atomoksetiin vs platseebo - ravimi efekt Guanfatsiin vs platseebo - ravimi efekt Atomoksetiin vs metüülfenidaat - ravivastus Atomoksetiin vs metüülfenidaat - vähenenud tähelepanematus Atomoksetiin vs metüülfenidaat - kõrvaltoimed Metüülfenidaat vs modafiniil - efektiivsus (jälgimisperiood vähemalt 3 nädalat) Modafiniil vs platseebo - efektiivsus Amfetamiinid vs modafiniil - efektiivsus Modafiniil vs platseebo - efektiivsus Modalfiniil - kõrvaltoimed (vähenenud isu) Modalfiniil - kõrvaltoimed (unetus) Modafiniil vs platseebo - kõrvaltoimed (taluvus) Bupropioon vs platseebo - efektiivsus Bupropioon vs platseebo - kõrvaltoimed (taluvus) Metüülfenidaat vs bupropioon- efektiivsus (jälgimisperiood vähemalt 3 nädalat) Klonidiin vs platseebo - ravimi efekt Klonidiin vs platseebo - efektiivsus Klonidiin vs platseebo - efektiivsus Klonidiin vs platseebi - efektiivsus Klonidiin vs platseebo - kõrvaltoimed Klonidiin vs platseebo - kõrvaltoimed

Küsimus

Määramine

Probleem

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Soovitud mõju

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Soovimatu mõju

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Tõendatuse kindlus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Väärtushinnangud

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Mõjude tasakaal

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Vajaminevad ressursid

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Kulutõhusus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Võrdsed võimalused

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Vastuvõetavus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Teostatavus

Hinnang

Uurimistöö tõendid

Täiendavad kaalutlused

Hinnangute kokkuvõte

Soovituse tüüp

Kokkuvõte

Soovitus

Kaalutlused alamrühmade osas

Rakenduskaalutlused

Jälgimine ja hindamine

Edasiste/täpsustavate uuringute vajadus

Kasutatud kirjandus