Määramine
ProbleemKas probleem on prioriteetne? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Käesolev ravijuhend on jätkuks 2022. aastal kinnitatud transfusioonravi juhendile „Transfusioonravi juhend (I osa). Äge verejooks ja transfusioonravi; Patsiendi operatsioonile eelnev ambulatoorne ja perioperatiivne käsitlus“ (Haigekassa, 2022). Kui esimene osa käsitles peamiselt ägeda verejooksu transfusioonravi ja perioperatiivset patsiendi käsitlust, siis teine osa keskendub kroonilise haigusega ja/või kriitiliselt haige patsiendi transfusioonravile.
Kümnenda kliinilise küsimuse eesmärk on välja selgitada, kas kõigil kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel kasutada erütropoeesi stimuleerivat ravimit (ESA) või mitte, et saada parem ravitulemus. Aneemia on sage kroonilise neeruhaiguse tüsistus, mis esineb enam kui pooltel lõppstaadiumi neerupuudulikkusega haigetel (Stauffer ME, Fan T). Aneemia tekkel on oluline roll endogeense erütropoetiini defitsiidil (Babitt JL, Lin HY), mistõttu on erütropoeesi stimuleerivad ravimid (ESA) kroonilise neeruhaiguse aneemia ravis kesksel kohal. Uuringud on näidanud, et erütropoeesi stimuleerivad ravimid vähendavad kroonilise neeruhaiguse aneemiaga patsientidel erütrotsüütide suspensiooni (ERS) ülekannete vajadust, kuid samal ajal suureneb kõrgemate saavutatud Hb väärtuste juures kardiovaskulaarsete tüsistuste risk. Seetõttu andsid 2011. aastal nii Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiamet (Food and Drug Administration, FDA) kui ka 2012. aastal KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) oma ravijuhises soovituse mitte tõsta ESA ravi saavatel patsientidel hemoglobiini (Hb) väärtust vastavalt üle 110 g/l ja 115 g/l ning vältida korduvaid ESA doosi tõstmisi ESA ravile mittereageerivatel patsientidel. (KDIGO 2012. a. ravijuhend; https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-modified-dosing-recommendations-improve-safe-use-erythropoiesis) Alljärgnevalt on välja toodud 2012. aasta KDIGO ravijuhendi soovitused: ESA INITIATION 3.4.1: For adult CKD ND patients with Hb concentration >10.0 g/dl (>100 g/l), we suggest that ESA therapy not be initiated. (2D) 3.4.2: For adult CKD ND patients with Hb concentration <10.0 g/dl (<100 g/l) we suggest that the decision whether to initiate ESA therapy be individualized based on the rate of fall of Hb concentration, prior response to iron therapy, the risk of needing a transfusion, the risks related to ESA therapy and the presence of symptoms attributable to anemia. (2C) 3.4.3: For adult CKD 5D patients, we suggest that ESA therapy be used to avoid having the Hb concentration fall below 9.0 g/dl (90 g/l) by starting ESA therapy when the hemoglobin is between 9.0–10.0 g/dl (90–100 g/l). (2B) 3.4.4: Individualization of therapy is reasonable as some patients may have improvements in quality of life at higher Hb concentration and ESA therapy may be started above 10.0 g/dl (100 g/l). (Not Graded) ESA MAINTENANCE THERAPY 3.5.1: In general, we suggest that ESAs not be used to maintain Hb concentration above 11.5 g/dl (115g/l) in adult patients with CKD. (2C) 3.5.2: Individualization of therapy will be necessary as some patients may have improvements in quality of life at Hb concentration above 11.5 g/dl (115 g/l) and will be prepared to accept the risks. (Not Graded) 3.6: In all adult patients, we recommend that ESAs not be used to intentionally increase the Hb concentration above 13 g/dl (130 g/l). (1A) Otsingustrateegia koostamisel võeti aluseks eeltoodud 2012. aasta KDIGO ravijuhendi otsingustrateegia. Ebapiisava tõenduse hulga tõttu laiendati otsinguperioodi viielt aastalt kümnele (2012- tänane päev). Otsingu tulemusel jäi sõelale pärast filtrite (Human, English) ja ajaperioodi määramist 88 allikat. Sirveotsinguga leiti 1 allikas. Abstraktide ja täistekstidega tutvumise tulemusel kanti lõplikult GRADEpro tõendusmaterjali kokkuvõtte tabelisse 9 autori tööd. |
|
Soovitud mõjuKui suur on eeldatav soovitud mõju? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Järgnevalt on esitatud töörühma poolt prioriteetseks hinnatud tulemusnäitajate andmed. Patsiendi rahuolu, mille olulisus oli hinnatud töörühma poolt kriitiliseks, üheski leitud artiklis hinnatud ei olnud. Kasutatud verekomponentide maht ERS ülekannete vajadust ESA ravi saavatel ja mittesaavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel oli käsitletud neljas metaanalüüsis ning ühes süstemaatilises ülevaates. 3 allika põhjal (Palmer et al, Palmer et al, Cody & Hodson) vähendab ESA ravi võrreldes platseeboga statistiliselt oluliselt ERS ülekannete vajadust: Palmer et al 2014 (hõlmatud 19 randomiseeritud uuringut, n= 9047, predialüüs+ dialüüsravil olevad kroonilise neeruhaigusega patsiendid):
Palmer et al 2014 (TREAT uuring, n=4038, III- IV staadiumi kroonilise neeruhaiguse ning diabeediga patsiendid):
Cody & Hodson 2016 (3 randomiseeritud uuringut, n=111, predialüüsi patsiendid):
Ühe allika (Koulouridis et al) põhjal kõrgem esimese kolme kuu keskmine ESA doos ning kõrgem kogu uuringuperioodi keskmine ESA doos on seotud madalama transfusiooni vajadusega. Koulouridis et al 2013 (12 randomiseeritud uuringut, n=7941, predialüüs+ dialüüsravil olevad kroonilise neeruhaigusega patsiendid):
1 allika põhjal (Ye et al) puudub dialüüsravi saavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel madala ja kõrge hemoglobiini (Hb) eesmärkväärtuse grupis (vastavalt 95 kuni 115 g/l ja 135 kuni 145 g/l) ERS ülekannete vajaduse osas statistiliselt oluline erinevus (4 randomiseeritud uuringut, n= 1947):
Uuringutevaheline heterogeensus kõrge, tulemus küllaltki ebatäpne. Elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteeti (health related quality of life, HRQoL) oli käsitletud kolmes metaanalüüsis (Guedes et al, Collister et al, Palmer et al) ning kahes süstemaatilises ülevaates (Spinowitz et al, Cody & Hodson). Ühe allika (Palmer et al) põhjal parandab darbepoetiin alfa võrreldes platseebogo III ja IV staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsientidel FACT (Functional Assessment of Cancer Therapy) väsimuse skoori (keskmiste erinevus (ingl mean difference, MD) 1,40, 95% UI 0,71 kuni 2,09), kuid ei omanud selget mõju SF-36 ( Short Form-36 Health Survey ) energia skoorile (MD 0,50, 95% UI -0,15 kuni 1,15) ega füüsilise funktsioneerimise skoorile (MD 0,20, 95% UI -0,39 kuni 0,79). Kolmes uuringus (Guedes et al, Collister et al ja Spinowitz et al) võrreldi madalama ja kõrgema saavutatud Hb mõju patsientide tervisega seotud elukvaliteedile. Ühe allika (Collister et al) põhjal puudus madalama ja kõrgema Hb eesmärkväärtuse grupis tervisega seotud elukvaliteedi osas statistiliselt ning kliiniliselt oluline erinevus. Collister et al 2014:
Kahe allika (Guedes et al ja Spinowitz et al) põhjal ei esinenud kõrgema Hb grupis olulist elukvaliteedi paranemist või oli muutus minimaalne, mõjutades eelkõige väsimuse astet ning vitaalsust. Guedes et al 2020: Füüsilise funktsioneerimise ning füüsilise tervise probleemidest tingitud igapäevaelu piirangute osas puudus ESA ravi saavatel kroonilise neeruhaigusega patsientideö madalama ja kõrgema Hb grupis statistiliselt oluline erinevus (6 randomiseeritud uuringut):
11 uuringu metaanalüüsil leiti, et kõrgem saavutatud Hb tase on seotud väikese, kuid potentsiaalselt kliiniliselt olulise jõuetuse vähenemisega.
Spinowitz et al poolt koostatud süstemaatilises ülevaates hinnati, kuidas mõjutavad erütropoeesi stimuleerivad ravimid ning saavutatud Hb väärtused dialüüsravil olevate kroonilise neerupuudulikkusega patsientide tervisega seotud elukvaliteeti. Uuringus jõuti järeldusele, et ESA ravil on positiivne mõju kroonilise neeruhaigusega patsientide elukvaliteedile, kuid kõrgemate Hb väärtuste poole püüdlemine on minimaalse kasuteguriga.
Uuringukavandid ning -tulemused väga heterogeensed. Cody & Hodson poolt koostatud süstemaatilises ülevaates oli hinnatud nelja randomiseeritud uuringu tulemusi. Kõigis neis jõuti järeldusele, et ESA ravi saavatel predialüüsi patsientidel esines võrreldes kontrollgrupiga (platseebo/mitteravimine) elukvaliteedi paranemine. Vaid ühes neist oli välja toodud gruppidevaheline keskmiste erinevus (MD) ning 95% usaldusintervall ning ühes uuringus olid välja toodud p väärtused. |
|
Soovimatu mõjuKui suur on eeldatav soovimatu mõju? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Suremus ESA ravi ja suremuse vahelist seost käsitleti viies metaanalüüsis. Kahe allika (Palmer et al, Palmer et al) põhjal puudub ESA ravi saavatel patsientidel võrreldes platseeboga suremuse osas statistiliselt oluline erinevus. Palmer et al 2014 (predialüüs+ dialüüsravi saavad kroonilise neeruhaigusega patsiendid):
Palmer et al 2014 (1 uuring, n= 4038, diabeedi ning III ja IV staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsiendid):
Samuti on leitud, et uuringutes, kus patsiendid olid jagatud kõrgema ja madalama Hb eesmärkväärtuse gruppi, puudus gruppide vahel suremuse osas statistiliselt oluline erinevus (Ye et al ja Vinhas et al). Ye et al 2018 (8 uuringut, n= 3209, dialüüsravil olevad kroonilise neeruhaigusega patsiendid):
Vinhas et al 2012 (5 uuringut, n=7902, predialüüs+ dialüüsravil olevad kroonilise neeruhaigusega patsiendid):
Ühe allika (Koulouridis et al) põhjal on kõrgem esimese kolme kuu keskmine ESA doos ning kõrgem kogu uuringuperioodi keskmine ESA doos seotud suurenenud suremusega. Koulouridis et al 2013 (predialüüs+ dialüüsravil olevad kroonilise neerupuudulikkusega patsiendid):
Antud tulemusi võib mõjutada aga asjaolu, et vanematel, rohkemate kaasuvate haiguste ning madalama glomerulaarfiltratsiooni kiirusega (GFR) patsientidel võib ESA ravi olla väiksema efektiivsusega (ESA hyporesponsiveness) ning antud patsiendid võivad vajada seeläbi kõrgemaid ESA doose. Tüsistuste esinemine Järgnevalt on välja toodud peamised uuringutes käsitletud ESA ravi tüsistused. Vaskulaarse hemodialüüsitee tromboos Kahes metaanalüüsis (Ye et al ja Vinhas et al), kus patsiendid olid jaotatud madalama ja kõrgema Hb eesmärväärtuse gruppi, leiti, et kõrgema Hb eesmärkväärtuse grupis olnud patsientidel esines kõrgenenud risk vaskulaarse hemodialüüsitee tromboosi tekkeks. Ye et al 2018 (dialüüsravil olevad kroonilise neerupuudulikkusega haiged):
Vinhas et al 2012 (2 uuringut, n= 1829, predialüüs+ dialüüsravil olevad kroonilise neeruhaigusega patsiendid):
Ühe metaanalüüsi (Koulouridis et al) kohaselt kõrgem keskmine ESA doos on seotud kõrgenenud vaskulaarse hemodialüüsitee tromboosi riskiga. Koulouridis et al 2013 (predialüüs+ dialüüsravil olevad kroonilise neeruhaigusega patsiendid):
Ühe allika (Palmer et al) kohaselt ei suurenda ESA ravi võrreldes platseeboga statistiliselt oluliselt vaskulaarse hemodialüüsitee tromboosi riski. Palmer et al 2014 (predialüüs+ dialüüsravil olevad kroonilise neeruhaigusega patsiendid):
Kardiovaskulaarsed tüsistused Hüpertensiooni risk Ühe allika (Palmer et al) kohaselt suurendavad epoetiin alfa, epoetiin beeta, darbepoetiin alfa ning metoksüpolüetüleenglükool-epoetiin beeta võrreldes platseeboga statistiliselt oluliselt hüpertensiooni riski. Palmer et al 2014 (24 uuringut, n= 9930, predialüüs+ dialüüsravil olevad kroonilise neeruhaigusega patsiendid):
Süstemaatilises ülevaates (Cody & Hodson), kus oli käsitletud vaid predialüüsi patsiente, leiti, et ESA ravi saavatel patsientidel ei esinenud võrreldes platseebogrupiga antihüpertensiivse ravi alustamise või eskaleerimise osas statistiliselt olulist erinevust.
Koulouridis et al metaregressiooni analüüsi kohaselt on kõrgem kogu uuringuperioodi ESA doos seotud kõrgenenud riskiga hüpertensiooni tekkeks või progressiooniks. Koulouridis et al 2013 (predialüüs+ dialüüsravil olevad kroonilise neerupuudulikkusega patsiendid):
Insuldirisk Palmer et al metaanalüüsi kohaselt suurendab darbepoetiin alfa võrreldes platseeboga statistiliselt oluliselt insuldiriski, epoetiin beeta osas sarnast seost ei leitud. Palmer et al 2014 (predialüüs+ dialüüsravil olevad kroonilise neerupuudulikkusega patsiendid):
Vinhas et al metaanalüüsi kohaselt on kõrgem Hb eesmärkväärtus seotud suurenenud insuldiriskiga. Vinhas et al 2012 (predialüüs+ dialüüsravil olevad kroonilise neerupuudulikkusega patsiendid):
Ühe allika (Koulouridis et al) kohaselt on kõrgem kogu uuringuperioodi keskmine ESA doos seotud kõrgenenud insuldiriskiga. Koulouridis et al 2013 (predialüüs+ dialüüsravil olevad kroonilise neeruhaigusega patsiendid):
Sarnane seos esines ka ESA doosi ja üldise tromboosiriski vahel: IRR 1,25; 95% UI 1,08 kuni 1,44. Ye et al metaanalüüsi kohaselt puudub ESA ravi saavatel dialüüsravil olevatel kroonilise neerupuudulikkusega haigetel madala ja kõrge Hb eesmärkväärtuse grupis kardiovaskulaarsete tüsistuste esinemise osas statistiliselt oluline erinevus. Ye et al 2018 (3 uuringut, n=953, dialüüsravi saavad kroonilise neerupuudulikkusega patsiendid):
|
|
Tõendatuse kindlusKui kindel võib kokkuvõttes olla sekkumise mõju tõendatuses? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Tõendusmaterjali kvaliteet varieerus väga madalast kõrgeni, kokkuvõtvalt hindab sekretariaat tõenduse kvaliteeti madalaks. |
|
VäärtushinnangudKas see, kuivõrd inimesed (inimeste erinevad alarühmad) peamisi tulemusi väärtustavad, varieerub või kui ebakindlad me nende hinnangutes oleme? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Patsientide väärtushinnangute ja eelistuste kohta tõendusmaterjali otsingut ei koostatud, kuid teostati otsing patsiendi rahulolu kohta. Sobivat allikat pärast pealkirjadega tutvumist ei leidunud. |
|
Mõjude tasakaalKas sekkumise soovitud ja soovimatu mõju vahekord viitab sekkumise või võrdlus(tegevuse) ülekaalule? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Erütropoeesi stimuleerivad ravimid vähendavad kroonilise neeruhaiguse aneemiaga patsientidel ERS ülekannete vajadust, mis lisaks transfusioonireaktsioonide vältimisele on oluline ka allosensitisatsiooni ärahoidmiseks potentsiaalselt neerusiirikut vajavatel haigetel. ESA kõrvaltoimed on eelkõige aga probleemiks kõrgemate saavutatud Hb väärtuste ning ESA dooside juures. Seetõttu on oluline vältida Hb tõstmist üle 115 g/l (vastavalt KDIGO 2012. a ravijuhisele). Sellisel puhul on sekkumisel olulisem kaal kui võimalikel soovimatutel mõjudel. |
|
Vajaminevad ressursidKui suur on ressursivajadus (kulud)? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Eesti turul on saadaval Aranesp (darbepoetiin alfa), Neorecormon (epoetiin beeta) ja Mircera (metoksüpolüetüleenglükool-epoetiin beeta). |
|
Vajaminevate ressursside tõendatuse kindlusMilline on ressursivajaduse (kulude) tõendatusse aste? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Eraldi tõendusmaterjali vajaminevate ressursside kohta ei otsitud. |
|
KulutõhususKas sekkumise kulutõhusus soosib sekkumist või võrdlust? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Eraldi otsingutrateegiat kulutõhususe väljaselgitamiseks ei loodud. Kroonilise neeruhaiguse aneemia majanduslikku aspekti oli aga käsitletud Spinowitz et al 2019. aastal publitseeritud süstemaatilises ülevaates. Kahes uuringus (Moyneur et al ja Liu et al), kus võrreldi ESA ravi saavate ja mittesaavate patsientide ravikulusid ja tervishoiu ressursside kasutamist (healthcare resource utilization, HRU), leiti, et ESA ravi oli seotud madalamate ravikulude ning tervishoiu ressursside kasutamisega. Moyneur et al (hinnatud dialüüsravi alustamisele järgnenud 6 kuud):
Liu et al leidsid, et kui patsientide Hb jääb alla 110g/l, on sel nii negatiivsed majanduslikud kui ka kliinilised mõjud: mida kauem oli patsientide Hb väärtus alla 110g/l, seda kõrgemad olid kulud ning tervishoiu ressursside kasutus. Ei ole aga hinnatud, mil määral on see mõjutatud kaasuvatest haigustest ning ESA resistentsusest.
|
|
Võrdsed võimalusedKuivõrd sekkumine mõjutab tervisevõimaluste võrdsust? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
ESA preparaate on võimalik süstida nahaalusi. D63, T86, D46 ja D47.1 diagnoosikoodidega on ravim 100% soodustusega. Väljakirjutamise õigus D63 ja T86 diagnoosikoodiga nefroloogil ning uroloogil, D46 ja D47.1 diagnoosikoodiga hematoloogil. |
|
VastuvõetavusKas sekkumine on huvitatud osapooltele vastuvõetav? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Senise kliinilise praktika kohaselt on sekkumine huvitatud osapooltele vastuvõetav. |
|
TeostatavusKas sekkumine on teostatav? |
||
Hinnang |
Uurimistöö tõendid |
Täiendavad kaalutlused |
|
|
Senise kliinilise praktika kohaselt on sekkumine teostatav. |
|
