Täiskasvanute astma käsitlus esmatasandil

Tervikjuhendi lugemiseks laadige fail alla

Ravijuhendi koostajad

Ravijuhendi töörühma liikmed

Kersti Veidrik (juht)	Perearst, OÜ Eraarst Kersti Veidrik
Helina Survo	Kopsuarst-õppejõud, SA Tartu Ülikooli Kliinikumi kopsukliinik, Viljandi haigla, Valga haigla
Urmas Takker	Perearst, OÜ Perearstid Takker ja Sarapuu
Pilleriin Liiva	Kopsuarst, SA Tartu Ülikooli Kliinikumi kopsukliinik
Kadi Pähn	Pereõde, Lea Miidla-Leitu OÜ
Airi Toode	Õendusjuht, SA Põhja-Eesti Regionaalhaigla pulmonoloogiakeskus
Malle Avarsoo	Peaspetsialist, Eesti Haigekassa
Hendrik Hütt	Patsientide esindaja

Ravijuhendi sekretariaadi liikmed

Gerli Paat-Ahi

Tervisepoliitika analüütik, Praxis

Ravijuhendi metoodiline tugi

Kaja-Triin Laisaar	Ravijuhendite metoodikakonsultant, Tartu Ülikool
Kairit Linnaste	Ravijuhendite metoodikanõunik, Tartu Ülikool

Lühendid ja mõisted

Lühendid

ACQ	Astma kontrolli küsimustik, ingl Asthma Control Questionnaire
AGREE	Ravijuhendite hindamise tööriist, ingl Appraisal of Guidelines Research and Evaluation instrument
AKT	Astma kontrolli test
AQLQ	Astma elukvaliteedi küsimustik, ingl Asthma Quality of Life Questionnaire
ATS	Ameerika Kopsuarstide Ühing, ingl American Thoracic Society
BDP	Beklometasoon
BDP-eq	Beklometasooni ekvivalentannus
BUD	Budesoniid
BUD-eq	Budesoniidi ekvivalentannus
CADTH	Kanada Ravimi- ja Tervishoiutehnoloogiaamet, ingl Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health
EHK	Eesti Haigekassa
EMO	Erakorralise meditsiini osakond
EPR	Ekspertide paneelraport, ingl Expert Panel Report
ERS	Euroopa Kopsuarstide Ühing, ingl European Respiratory Society
FVC	Forsseeritud vitaalkapatsiteet, ingl forced vital capacity; suurim õhuhulk, mida suudetakse pärast maksimaalset sissehingamist forsseeritult välja hingata
FeNO	Lämmastikoksiidi kontsentratsioon väljahingatavas õhus, ingl fractional exhaled nitric oxide
FEV1	Forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht, ingl forced expiratory volume; õhuhulk, mida suudetakse pärast maksimaalset sissehingamist forsseeritult ühe sekundi jooksul välja hingata
FEV1/FVC	FEV1 ja FVC suhe
FOR/BUD	Formoterooli ja budesoniidi kombinatsioonravim
G-I-N	Rahvusvaheline ravijuhendite võrgustik, ingl Guidelines International Network
GINA	Ülemaailmne astmaalgatus, ingl Global Initiative for Asthma
GLI	Ülemaailmne kopsufunktsiooni algatus, ingl Global Lung Function Initiative
GOLD	Ülemaailmne kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse algatus, ingl Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
GRADE	Soovituste määramise, hindamise ja koostamise liigitussüsteem, GRADE-meetod, ingl Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation system
HR	Riskitiheduste suhe, ingl hazard ratio
IKS	Inhaleeritavad glükokortikosteroidid
KOK	Krooniline obstruktiivne kopsuhaigus
LABA	Pikatoimeline β₂-agonist, ingl long-acting β₂-agonist
LLN	Normi alumine piir, ingl lower limit of normal
LTRA	Leukotrieeniretseptorite antagonist
MART	Püsiravi ja hooravi kombinatsioon, ingl maintenance and reliever therapy
MeSH	USA Meditsiinirahvusraamatukogu meditsiiniliste ainevaldkondade pealkirjad, ingl Medical Subject Headings, U.S. National Library of Medicine
MSPVA/ MSPR/	Mittesteroidne põletikuvastane aine / mittesteroidne põletikuvastane ravim
NICE	Ühendkuningriigi Riiklik Tervishoiu ja Kliinilise Kvaliteedi instituut, ingl National Institute for Health and Clinical Excellence in the United Kingdom
PEF	Ekspiratoorne tippvool, ingl peak expiratory flow
PICO (meetod)	Patsient/sihtrühm-sekkumine-võrdlus-tulemusnäitaja (meetod), ingl patient/population-intervention-comparison-outcome (method)
RR	Riskide suhe, ingl risk ratio
WHO	Maailma Terviseorganisatsioon, ingl World Health Organization

Mõisted

Astma kontroll	Kontrolli hindamisel arvestatakse astma sümptomeid päevasel ja/või öisel ajal, astmast tingitud piiranguid kehalises tegevuses, hooravi vajadust, kopsufunktsiooni näitajaid ja astma tõsiste ägenemiste esinemist. Astma on kontrolli all, kui viimase nelja nädala jooksul ei ole patsiendil olnud sümptomeid ega astmast tulenevaid piiranguid.
Hooravi	Astmahoo kiireks leevendamiseks mõeldud farmakoloogiline ravi, milleks kasutatakse tüüpiliselt lühitoimelisi β₂-agoniste
MART-raviskeem	MART-raviskeemis (ingl maintenance and reliever therapy) kasutatakse inhaleeritava glükokortikosteroidi ja formoterooli fikseeritud annustega kombinatsioonravimit astma püsiraviks ning sama ravimi lisaannuseid hooravimiks. MART-raviskeemi eesmärk on vähendada astma ägenemise sagedust varajase sekkumise kaudu, st astmasümptomite süvenemise korral manustatakse patsiendile inhaleeritava glükokortikosteroidi ja formoterooli lisaannused.
Püsiravi	Pidev farmakoloogiline ravi astma püsivalt kontrolli all hoidmiseks ehk astma ägenemiste ennetamiseks ja kopsufunktsiooni säilitamiseks. Püsiravi on astmeline, alustatakse võimalikult madala (üldjuhul esimese) astme püsiraviga. Kirjanduses on sama mõiste puhul kasutatud ka terminit baasravi, kuid töörühma hinnangul võiks eesti keeles kasutada terminit püsiravi.
Spiromeetria	Hingamisteede obstruktsiooni hindamise meetod. Uuringu tulemus esitatakse graafiliselt voolu-mahu ja mahu-aja kõverana. Peale selle on võimalik määrata mitu arvulist parameetrit, kõige olulisemad neist on FEV1 ja FVC. Forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht ehk forsseeritud esimese sekundi väljahingamismaht (FEV1) on õhuhulk, mida suudetakse pärast maksimaalset sissehingamist forsseeritult ühe sekundi jooksul välja hingata; Forsseeritud ekspiratoorne vitaalkapatsiteet ehk kopsude eluline mahtuvus (FVC) on suurim õhuhulk, mida suudetakse pärast maksimaalset sissehingamist forsseeritult välja hingata. Väga oluline on FEV1/FVC suhe, mille vähenemise alusel toimub hingamisteede obstruktsiooni hindamine. Uuringu käigus mõõdetud väärtusi on võimalik võrrelda norm- ehk referentsväärtustega.

Sissejuhatus

Ravijuhendi ajakohastamise vajadus

Ravijuhendi „Täiskasvanute astma käsitlus esmatasandil“ ajakohastamine algatati, kuna algse juhendi ilmumisest oli möödunud viis aastat. Ravijuhendite uuendamise kord on kirjas „Eesti ravijuhendite koostamise käsiraamatus“ (2020). Ravijuhendi töörühm vaatas esimesel koosolekul läbi algses juhendis esitatud küsimused ja leidis, et mõne astma (ja võimalike kaasuvate haiguste) farmakoloogilist ravi puudutava kliinilise küsimuse kohta võib aja jooksul olla lisandunud teaduslikku tõendusmaterjali. Samuti sooviti üle vaadata astma käsitluse korraldus, kuna Eesti tervishoiusüsteemis on viie aasta jooksul toimunud muutusi.

Kuni 2014. aastani, mil koostati algne ravijuhend, alustas Eestis astmaravi ja valis edasise ravitaktika pulmonoloog. Ravijuhendi koostamise tulemusena said seda tegema hakata ka perearstid.

2017. aastal tegi Eesti Haigekassa kliinilise auditi „Astma käsitlus esmatasandil“ (1), millest selgus, et vähemalt kahel kolmandikul juhtudest (68%) suunasid perearstid astma esmadiagnoosiga patsiendi siiski kopsuarsti konsultatsioonile. Peamiselt tehti seda diagnoosi täpsustamiseks, spiromeetriaks või siis ei tulnud suunamise põhjus ravidokumentidest välja. See tähendab, et perearstid hakkasid küll aja jooksul astmaga või selle kahtlusega patsientidega rohkem tegelema, kuid lõpliku diagnoosi pani ja/või ravi alustas sageli ikkagi kopsuarst. Üks takistus astma diagnoosimisel võis olla see, et paljudes perearstikeskustes ei olnud spiromeetria võimalust. Selle probleemi lahendamisega tegeleb 2020. aastal Eesti Perearstide Selts, kes on algatanud ühishanke perearstidele spirograafide soetamiseks.

Haigekassa kliinilisest auditist selgus muuhulgas, et ehkki ravijuhendis soovitati enne farmakoloogilise ravi alustamist hinnata astma raskusastet, oli seda tehtud vaid 4%-l juhtudest. Enamikul patsientidest ei olnud haiguse raskusastet määranud ei perearst ega ka kopsuarst, kuigi haiguse raskusastmest sõltub, kas alustada astmaravi hooraviga või hoo- ja püsiravi kombinatsiooniga. Kuna audit näitas, et astmaga või selle kahtlusega patsientide ravidokumentatsiooni täitmine oli puudulik, võis osal juhtudest haiguse raskusaste enne ravi alustamist siiski määratud ja tehtud ravivalikud põhjendatud olla.

Ravijuhendi ajakohastamise eesmärk on tagada astmaga ja selle kahtlusega patsientide ajakohane optimaalne käsitlus Eestis.

Ravijuhendi käsitlusala

Ravijuhendi ajakohastamisel avati üks 2014. aastal valminud algses ravijuhendis esitatud kliiniline küsimus astma püsi- ja hooravi kohta.

1.Kas astmadiagnoosiga patsientidele (sh sõltuvalt astma kontrolli astmest) tuleb määrata hooravile lisaks püsiravi (hooravi või hooravi + püsiravi või hooravi asemel püsiravi)?

Algses juhendis oli see kliiniline küsimus nr 4. Küsimus on laiapõhine ja sellele vastust andes vaadati üle monoravi ja kombineeritud püsiravi puudutav teaduslik tõendusmaterjal, samuti hooravi kohta käiv info. Soovituste sõnastamisel vaadati üle kõik farmakoloogilise ravi soovitused, nende sõnastused ühtlustati ja soovituste järjekorda muudeti. Samuti uuendati ravialgoritm.
Avati üks küsimus ravi tiitrimise kohta.

2.Kas astmadiagnoosiga püsiravi vajavate patsientidele (sh krooniliste kardiovaskulaarhaigustega ja rasedad) tuleks ravi tiitrimisel (step-up) suurendada IKS annust (monoteraapia) vs IKS (algannusele) LABA lisamine (kombineeritud ravi)?

Algses juhendis oli see kliiniline küsimus nr 7. Küsimus avati, kuna eelmises juhendis ei antud soovitust rasedate ravi tiitrimise kohta.
Avati kaks kliinilist küsimust astmaga patsiendi kaasuvate haiguste ravi kohta.

3.Kas astmadiagnoosiga patsientidele, kellel on kaasuv krooniline kardiovaskulaarhaigus, tohib kasutada β-blokaatoreid vs mittekasutamisega?

Algses juhendis oli see kliiniline küsimus nr 12. 2019. aastal ajakohastati Eesti kõrgvererõhktõve ravijuhend, mistõttu sooviti üle kontrollida astma juhendi soovituste (sõnastuse) haakumine kõrgvererõhktõve juhendi soovitustega ning vajadusel kohendada astma juhendi soovituste ja/või nende selgituste sõnastust. Teadusliku tõendusmaterjali otsingut vajalikuks ei peetud.

4.Kas astmadiagnoosiga patsientidele, kellel on kaasuv krooniline skeletilihassüsteemi haigus, tohib kasutada mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA) vs paratsetamool?

Algses juhendis oli see kliiniline küsimus nr 13. Küsimus avati, kuna sooviti saada vastust eelkõige aspiriinist indutseeritud astmaga patsiendil aspiriini kasutamisele lisaks ka teiste MSPVA-de kasutamise kohta.
Samuti sooviti saada vastus alljärgnevatele tervishoiukorralduslikele küsimustele.

1.Millal tuleb patsient edasi suunata eriarstile ja millal kasutada e-konsultatsiooni? / Mida peab perearst kirjeldama eriarsti juurde suunamisel?

2.Milliseid spiromeetria referentsväärtusi Eestis kasutada?

3.Millised on patsiendi spiromeetriale suunamise võimalused Eestis?

4.Kes (pere- või kopsuarst) tegeleb Eestis raseda astmaraviga?

Kui uus tõendusmaterjal ei andnud põhjust muuta algses ravijuhendis sõnastatud soovitust, siis võeti see üle ja uuendati vaid selle sõnastust. Samuti esitati olemasoleva tõendusmaterjali kokkuvõte. Soovitust muudeti, kui uue tõendusmaterjali põhjal oli alust seda teha. Nii muutmata kui ka muudetud soovituse juurde märgiti [AJAKOHASTATUD 2020]. Kui koostati täiesti uus soovitus, siis lisati soovituse juurde märge [UUS 2020].
Ravijuhendis on esitatud ka need algsest juhendist pärinevad soovitused, mille aluseks olnud küsimusi ravijuhendi ajakohastamise käigus ei avatud. Nende puhul on ajakohastastud vaid soovituse sõnastust ning lisatud juurde soovituse tugevus ja tõendatuse aste.

Peamised soovitused

Astma teket soodustavad tegurid ja astma diagnoosimine
1		Astma diagnoos põhineb sümptomitel, uuringutel ja ravi tulemuslikkusel. Astma kindlakstegemiseks ei ole olemas üht ja ainsat diagnostilist meetodit või markerit. Astmat ei saa diagnoosida ainult küsimustike abil. Nõrk soovitus, madal tõendatuse aste
2		Kahtlustage patsiendil astmat, kui tal esinevad: kiuned ja vilinad rinnus, eriti sügaval väljahingamisel; episoodiliselt tekkiv hingamisraskus (hingeldus), õhupuudus ja raskustunne rindkeres; hootine köha, mida esineb enam öösiti ja/või varahommikuti. Praktiline soovitus
3		Astmakahtlusega patsiendile määrake spiromeetriline uuring, mille käigus on vaja mõõta FEV1, FVC, FEV1/FVC enne ja pärast bronhodilataatortesti. Astmale viitavad tunnused on järgmised: FEV1/FVC suhe on väiksem kui referentsväärtus; bronhodilataatortesti järel suureneb FEV1 ≥ 12% ja ≥ 200 ml võrra. Spiromeetriat võib teha väljaõppe saanud tervishoiutöötaja. Uuringuks kasutatav spirograaf peab vastama ATS-i/ERS-i kehtivatele standarditele. Praktiline soovitus
4		Kui patsiendil spirogrammis astmale viitavaid tunnuseid ei ilmnenud, ent kliiniliselt on astma tõenäosus suur (esinevad astmale iseloomulikud päevased ja öised sümptomid, millel ei ole muud teadaolevat põhjust), määrake prooviravi inhaleeritava glükokortikosteroidiga või suunake patsient kopsuarsti konsultatsioonile. Praktiline soovitus

5		Astmakahtlusega patsient, kellel spiromeetria ja prooviravi astma diagnoosi ei kinnita, kuid kelle sümptomid viitavad astmale, suunake kopsuarsti konsultatsioonile. Tugev soovitus, väga madal tõendatuse aste
6		Kui astmakahtlusega patsiendil ei ole spiromeetria tegemine temast oleneval põhjusel võimalik, võite erandkorras astma diagnoosimiseks kasutada PEF-meetriat koos prooviraviga. Spiromeetriast loobumise põhjus tuleb raviloos dokumenteerida. Praktiline soovitus
7		Astma diagnoosimiseks ei ole vaja teha kopsude röntgenuuringut. Kopsude röntgenuuring määrake astmakahtlusega patsiendile siis, kui köha on püsinud kauem kui kaheksa nädalat või peate võimalikuks radioloogiliselt visualiseeritavat haigust. Praktiline soovitus
8		Allergilise astma kahtlusega patsiendi võite võimaliku põhjusallergeeni kindlakstegemiseks suunata kopsuarsti konsultatsioonile. Praktiline soovitus
9		Astma diagnoosimiseks ei ole kõigil patsientidel vaja allergeene määrata. Nõrk soovitus, väga madal tõendatuse aste

10		Astma diagnoosimiseks ei ole kõigil patsientidel vaja hingamisteede põletikumarkereid (eosinofiilide arv rögas ja FENO) määrata. Nõrk soovitus, väga madal tõendatuse aste
Astmaravi eesmärgid ja ravi mõjutavad tegurid
11		Astmaravi eesmärk on saavutada ja säilitada hea kontroll astma üle. Astma on hästi kontrollitud, kui: päevasel ajal sümptomeid ei esine või need esinevad lühiajaliselt kuni kahel päeval nädalas; öisel ajal sümptomeid ei esine või need esinevad kuni kahel korral kuus; kehalises tegevuses ei esine astmast tingitud piiranguid; patsient ei vaja hooravi (kiiretoimelist bronhilõõgastit) või ei kasuta seda üle kahe korra nädalas; kopsufunktsiooni näitajad (FEV1 või PEF) jäävad normi piiridesse (≥ 80% patsiendi viimase viie aasta parimast tulemusest); astma raskekujulisi ägenemisi ei esine või neid esineb maksimaalselt üks kord aastas. Astma raskekujulise ägenemisega on tegemist, kui: patsient vajab astma tõttu suukaudset glükokortikosteroidravi; patsient vajab astma tõttu kiirabi, erakorralist arstiabi EMO-s või hospitaliseerimist. Praktiline soovitus
12		Astmaga patsienti nõustage tervislike eluviiside teemal (sh suitsetamisest loobumine, kehaline aktiivsus). Tugev soovitus, madal tõendatuse aste

13		Astmaga patsiendil soovitage hoiduda hingamisteede ärritajatest ja teadaolevatest allergeenidest. Nõrk soovitus, madal tõendatuse aste
14		Astmaga patsiendile ärge soovitage tolmulesta ekspositsiooni vähendamiseks erivõtteid (keemilised võtted, spetsiaalsed madratsikatted jne), sest need ei leevenda tolmulestatundlikel inimestel astma kulgu. Tugev soovitus, mõõdukas tõendatuse aste
15		Astmaga patsiendil võite kasutada gripivaktsiini. Nõrk soovitus, mõõdukas tõendatuse aste
Farmakoloogiline ravi Vahelduva astmaga patsiendi ravi
16		Vahelduva astmaga patsiendile määrake hooraviks inhaleeritava glükokortikosteroidi väikse annuse ja formoterooli kombinatsioon. Tugev soovitus, väga madal tõendatuse aste [AJAKOHASTATUD 2020]
Püsiva astmaga patsiendi ravi
17		Püsiva astmaga patsiendile määrake püsiravi ja hooravi. Tugev soovitus, madal tõendatuse aste
18		Püsiva astmaga patsiendile, kelle püsiravi ei sisalda formoterooli, määrake hooraviks lühitoimeline β₂-agonist. Praktiline soovitus [AJAKOHASTATUD 2020]

19		Püsiva astmaga patsiendil, kellel ei ole obstruktsioon kinnitatud, alustage astma püsiravi väikses annuses inhaleeritava glükokortikosteroidiga. Tugev soovitus, väga madal tõendatuse aste [AJAKOHASTATUD 2020]
20		Püsiva astmaga patsiendil hingamisteede viirusinfektsiooni foonil tekkinud astma ägenemisel võite tema püsiravis suurendada inhaleeritava glükokortikosteroidi annust (väiksest keskmiseni). Praktiline soovitus [UUS 2020]
21		Püsiva astmaga patsiendil, kellel esineb obstruktsioon, kaaluge astmaravi alustamist väikses annuses inhaleeritava glükokortikosteroidi ja formoterooli kombinatsiooniga MART-skeemi järgi. Nõrk soovitus, madal tõendatuse aste [AJAKOHASTATUD 2020]
22		Püsiva astmaga patsiendil, kellel esineb obstruktsioon, kaaluge astma püsiravi alustamist väikses annuses inhaleeritava glükokortikosteroidi ja pikatoimelise β₂-agonistiga. Nõrk soovitus, väga madal tõendatuse aste [AJAKOHASTATUD 2020]
23		Astmaga patsiendil ärge kasutage pikatoimelisi β₂-agoniste monoteraapiana püsi- ega hooraviks. Pikatoimelised β₂-agonistid sobivad ainult kombineeritud raviks koos inhaleeritava glükokortikosteroidiga. Tugev soovitus, mõõdukas tõendatuse aste

24		Püsiva astmaga patsiendile, kellele püsiravi inhaleeritava glükokortikosteroidi väikse annuse ja pikatoimelise β₂-agonistiga kõrvaltoimete tõttu ei sobi, võite püsiraviks määrata inhaleeritava glükokortikosteroidi keskmises annuses. Praktiline soovitus [UUS 2020]
25		Püsiva astmaga patsiendile, kellele püsiravi inhaleeritava glükokortikosteroidi väikse annuse ja pikatoimelise β₂-agonistiga kõrvaltoimete tõttu ei sobi, võite püsiraviks määrata inhaleeritava glükokortikosteroidi väikse annuse ja leukotrieeni retseptori antagonisti. Nõrk soovitus, väga madal tõendatuse aste [AJAKOHASTATUD 2020]
Astmaravi tiitrimine
26		Püsiva astmaga patsiendil, kellel astma ei ole esmase püsiraviga kontrolli alla saadud, suurendage inhaleeritava glükokortikosteroidi ja pikatoimelise β₂-agonisti kombinatsioonis inhaleeritava glükokortikosteroidi annust. Praktiline soovitus [AJAKOHASTATUD 2020]
27		Püsiva astmaga rasedal patsiendil, kellel ei esine obstruktsiooni ja inhaleeritava glükokortikosteroidi väikse annusega ei ole saavutatud astma kontrolli, eelistage püsiraviks inhaleeritava glükokortikosteroidi annuse suurendamist (väiksest keskmiseni) inhaleeritava glükokortikosteroidi ja pikatoimelise β₂-agonisti kombinatsiooni kasutamisele. Nõrk soovitus, madal tõendatuse aste [UUS 2020]

28		Püsiva astmaga patsiendile, kellel ei ole inhaleeritava glükokortikosteroidi ja pikatoimelise β₂-agonistiga saavutatud astma kontrolli, lisage raviskeemi leukotrieeniretseptorite antagonist. Tugev soovitus, madal tõendatuse aste [UUS 2020]
29		Püsiva astmaga patsient, kellel inhaleeritava glükokortikosteroidi, pikatoimelise β₂-agonisti ning leukotrieeniretseptorite antagonistiga ei ole saavutatud astma kontrolli, suunake kopsuarsti konsultatsioonile. Praktiline soovitus [AJAKOHASTATUD 2020]
Astma ägenemise ravi
30		Astmaga patsiendi hooraviks kasutage lisaks püsiravile inhaleeritavat lühitoimelist β₂-agonisti salbutamooli või fenoterooli. Ööpäevane salbutamooli või fenoterooli annus ei tohi ületada 800 µg. Tugev soovitus, madal tõendatuse aste
31		Püsiva astmaga patsiendile, kellel tekib astma ägenemine, määrake lisaks püsiravile süsteemne glükokortikosteroid-ravi ja vajaduse korral suunake patsient haiglaravile. Nõrk soovitus, väga madal tõendatuse aste
32		Püsiva astmaga patsiendil, kes vajab astma ägenemise tõttu lisaks püsiravile süsteemset glükokortikosteroidravi, jätkake inhaleeritavat glükokortikosteroidravi. Tugev soovitus, väga madal tõendatuse aste

33		Püsiva astmaga patsient, kellel ei ole maksimaalse talutava raviga saavutatud astma kontrolli, suunake bioloogilise ravi vajaduse hindamiseks kopsuarsti konsultatsioonile. Praktiline soovitus [UUS 2020]
Astma ja kaasuvad haigused
34		Astma ja südame-veresoonkonnahaigusega patsiendi ravis pigem ärge kasutage mitteselektiivseid β-adrenoblokaatoreid. Nõrk soovitus, madal tõendatuse aste [AJAKOHASTATUD 2020]
35		Müokardi infarkti järel võite astmaga patsiendil teiseseks ennetuseks ja südamepuudulikkuse raviks kasutada kardioselektiivseid β-adrenoblokaatoreid. Nõrk soovitus, madal tõendatuse aste
36		Mittesteroidsest põletikuvastasest ravimist indutseeritud astmaga patsiendile soovitage valu leevendamiseks esmavalikuna paratsetamooli. Praktiline soovitus [AJAKOHASTATUD 2020]
37		Mittesteroidsest põletikuvastasest ravimist indutseeritud astmaga patsient, kes vajab pidevat aspiriinravi, suunake pulmonoloogi-allergoloogi konsultatsioonile või soovitage talle ravi muu antiagregandiga. Praktiline soovitus [AJAKOHASTATUD 2020]

38		Astmaga patsiendile määrake ägeda hingamisteede infektsiooni korral antibakteriaalne ravi ainult juhul, kui tegemist on bakteriaalse infektsiooniga. Tugev soovitus, kõrge tõendatuse aste
Astmaga patsiendi ravi jälgimine
39		Astmaravi alustamisel või selle muutmisel hinnake nelja nädala pärast patsiendi inhalatsioonitehnikat ja tehke astma kontrolli test. Praktiline soovitus [AJAKOHASTATUD 2020]
40		Püsiva astmaga patsiendile määrake spiromeetria vähemalt üks kord kahe aasta jooksul. Praktiline soovitus
41		Astmaga patsiendi enesekontrolliks võite soovitada enesejälgimise küsimustikku (nt astma kontrolli testi (vt lisa 3) ja/või PEF-meetria kasutamist. Nõrk soovitus, madal tõendatuse aste
42		Püsiva astmaga patsiendil, kellel on saavutatud astma kontroll, kaaluge inhaleeritava glükokortikosteroidi annuse vähendamist minimaalse toimiva annuseni. Kui astma on püsinud hästi kontrollituna kolm kuud või kauem, võite inhaleeritava glükokortikosteroidi annust vähendada 25–50% võrra. Nõrk soovitus, väga madal tõendatuse aste
43		Astmaga patsiendile andke kirjalik raviplaan ja arutage tema ravisoostumust. Praktiline soovitus

Astma teket soodustavad tegurid ja astma diagnoosimine

Astma on hüperreaktiivsusega kulgev krooniline hingamisteede põletikuline haigus, mille korral

esinevad alumiste hingamisteede obstruktsiooni sümptomitega episoodid,
hingamisteede obstruktsioon on raviga või iseeneslikult kas osaliselt või täielikult taaspöörduv.

Täiskasvanute haigestumist astmasse võivad soodustada nii geneetilised ehk mittemuudetavad kui ka keskkonna ehk muudetavad riskitegurid. Täiskasvanueas tekkinud astmat esineb sagedamini naistel. Geneetiline eelsoodumus astmasse haigestumiseks on suurem neil, kelle lähisugulastel on esinenud astmat, allergilist riniiti või atoopilist dermatiiti. Varases lapseeas põetud hingamisteede infektsioonid võivad hilisemas eas soodustada haigestumist. Astmasse haigestumist soodustab ka kokkupuude keskkonnaallergeenidega ning kodumajapidamises ja töökohas kasutatavate kemikaalidega (4), samuti suitsetamine ja ülekaal (5)

Astma diagnoos põhineb sümptomitel, uuringutel ja ravi tulemuslikkusel. Astma kindlakstegemiseks ei ole olemas üht ja ainsat diagnostilist meetodit või markerit. Astmat ei saa diagnoosida ainult küsimustike abil.

Nõrk soovitus, madal tõendatuse aste

Puuduvad uuringud, mille eesmärk on võrrelda astma eri diagnoosimistaktikate (spiromeetria, prooviravi, PEF-meetria) mõju patsiendikesksetele tulemusnäitajatele. Soovitused astma diagnoosimiseks põhinevad ravijuhendi töörühma konsensuslikul arvamusel, mille aluseks on olemasolevad teadusandmed ja teiste ravijuhendite soovitused.

2		Kahtlustage patsiendil astmat, kui tal esinevad: kiuned ja vilinad rinnus, eriti sügaval väljahingamisel; episoodiliselt tekkiv hingamisraskus (hingeldus), õhupuudus ja raskustunne rindkeres; hootine köha, mida esineb enam öösiti ja/või varahommikuti. Praktiline soovitus
3		Astmakahtlusega patsiendile määrake spiromeetriline uuring, mille käigus on vaja mõõta FEV1, FVC, FEV1/FVC enne ja pärast bronhodilataatortesti. Astmale viitavad tunnused on järgmised: FEV1/FVC suhe on väiksem kui referentsväärtus; bronhodilataatortesti järel suureneb FEV1 ≥ 12% ja ≥ 200 ml võrra. Spiromeetriat võib teha väljaõppe saanud tervishoiutöötaja. Uuringuks kasutatav spirograaf peab vastama ATS-i/ERS-i kehtivatele standarditele. Praktiline soovitus

Astma diagnoosimisel on väga oluline põhjalik anamnees: astmale iseloomulikud sümptomid on kiuned ja vilinad rinnus (eriti sügaval väljahingamisel), episoodiliselt esinev hingamisraskus (hingeldus), õhupuudus ja raskustunne rindkeres ning hootine köha, mida esineb enam öösiti ja/või varahommikuti.

Täiskasvanute hulgas tehtud mahukates küsitlusuuringutes on selgunud, et astma kõige tundlikumaks sümptomiks on episoodiline kiunete ja vilinate esinemine väljahingamisel, kuid astmale viitavad ka muud eelkirjeldatud sümptomid (6, 7). Kui anamneesi alusel jääb astma kahtlus püsima, on vaja määrata täpsustavad uuringud.

Spiromeetrial on vaja enne ja pärast bronhodilataatortesti mõõta järgmiseid näitajaid:

FEV1: forsseeritud ekspiratoorne sekundimaht ehk õhuhulk, mida suudetakse pärast maksimaalset sissehingamist forsseeritult ühe sekundi jooksul välja hingata;
FVC: forsseeritud vitaalkapatsiteet ehk suurim õhuhulk, mida suudetakse pärast maksimaalset sissehingamist forsseeritult välja hingata;
FEV1 ja FVC suhe.

Astmale viitab pöörduva obstruktsiooni leid spirogrammil.

Spiromeetriat võib teha vastava väljaõppe saanud tervishoiutöötaja. Uuringuks kasutatav spirograaf peab vastama Ameerika Kopsuarstide Ühingu (American Thoracic Society, ATS) ja Euroopa Kopsuarstide Ühingu (European Respiratory Society, ERS) kehtivatele standarditele. Alates 2005. aastast on kasutusel olnud ATS-i ja ERS-i välja antud standardid (8), mida on uuendatud 2019. aasta lõpus (9). Mõlemas standardis rõhutatakse spiromeetria tegijate koolitamise olulisust.

Hingamisteede obstruktsiooni tunnus on normist oluliselt madalam FEV1 ja FVC suhe (FEV1/FCV). Praegu on maailma suurimad kopsuarstide seltsid kokku leppinud, et parimateks tuleb lugeda GLI (Global Lung Function Initiative) normväärtusi (10). GLI andmestik ja spiromeetriaks vajalik tarkvara on kättesaadav kodulehel https://www.ersnet.org/#home.

Et defineerida obstruktsiooni raskusastmed ilma võimaliku vanuse, soo ja pikkuse nihketa, analüüsis Quanjer koos kaasautoritega spiromeetria tulemusi 21 191 üldrahvastikku kuuluvalt isikult ning 17 880 isikult, kelle spiromeetria oli tehtud kliinilistel näidustustel (11). Astma raskusastmed defineeriti z-skoori alusel, mis näitab, mitme standardhälbe võrra erineb patsiendi FEV1 sama vanuse, pikkuse ja sooga ning ilma kopsuhaiguseta ja mittesuitsetavate isikute FEV1 keskmisest väärtusest.

2020. aasta märtsis kinnitatud ravijuhendi „Kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse käsitlus“ töörühm koostas spiromeetria teostamise nõudeid käsitleva lisadokumendi, mis on kättesaadav veebiaadressil https://www.ravijuhend.ee/uploads/userifles/KOK_kasitlus/Spiromeetria_teosta mise_n uded.pdf (12).

Kui patsiendil spirogrammis astmale viitavaid tunnuseid ei ilmnenud, ent kliiniliselt on astma tõenäosus suur (esinevad astmale iseloomulikud päevased ja öised sümptomid, millel ei ole muud teadaolevat põhjust), määrake prooviravi inhaleeritava glükokortikosteroidiga või suunake patsient kopsuarsti konsultatsioonile.

Praktiline soovitus

Prooviraviks määrake patsiendile inhaleeritav budesoniid 200 µg kaks korda päevas või muu inhaleeritav glükokortikosteroid ekvivalentses annuses (täpsemalt vt tabel 2). Prooviravi mõju hinnake nelja nädala möödudes. Astmale viitav tunnus on FEV1 suurenemine vähemalt 200 ml võrra või oluline kliiniline paranemine.

Puuduvad võrdlevad uuringud selle kohta, kui pika prooviraviperioodi möödudes tuleks paranemist hinnata ja ravijuhendites on soovitused mõnevõrra erinevad. Prooviravi mõju soovitatakse hinnata mõne nädala kuni 6–8 nädala möödudes, sh GINA 2014. aasta ravijuhendis nelja nädala möödudes ja SIGN-i 2012. aasta ravijuhendis 6–8 nädala möödudes. Töörühm andis konsensusliku soovituse hinnata prooviravi mõju nelja nädala möödudes.

Astmakahtlusega patsient, kellel spiromeetria ja prooviravi astma diagnoosi ei kinnita, kuid kelle sümptomid viitavad astmale, suunake kopsuarsti konsultatsioonile.

Tugev soovitus, väga madal tõendatuse aste

Kui astmakahtlusega patsiendil ei ole spiromeetria tegemine temast oleneval põhjusel võimalik, võite erandkorras astma diagnoosimiseks kasutada PEF-meetriat koos prooviraviga. Spiromeetriast loobumise põhjus tuleb raviloos dokumenteerida.

Praktiline soovitus

Ekspiratoorse tippvoolu määramiseks kasutatakse kolme järjestikust mõõtmist PEF-meetriga, millest võetakse arvesse kõige suurem väärtus (13). Mõõtmiste ajal võib patsient seista või istuda ning tema selg ja kael peavad olema sirged (13, 14).

Astmale viitavad tunnused PEF-meetrial on GINA 2014. aasta ravijuhendi põhjal järgmised (15):

ekspiratoorse tippvoolu suurenemine enam kui 20% võrra pärast bronhodilataatortesti või
ekspiratoorse tippvoolu suur varieeruvus: keskmine päevane PEF-i varieeruvus on rohkem kui 10%.

Astma diagnoosimiseks ei ole vaja teha kopsude röntgenuuringut. Kopsude röntgenuuring määrake astmakahtlusega patsiendile siis, kui köha on püsinud kauem kui kaheksa nädalat või peate võimalikuks radioloogiliselt visualiseeritavat haigust.

Praktiline soovitus

Töörühma hinnangul võib kopsude röntgenuuring olla vajalik diferentsiaaldiagnostilistel eesmärkidel, kuid astma diagnoosimiseks mitte. Eesti Haigekassa tunnustatud ravijuhendi „Sagedasemate haiglaväliste infektsioonhaiguste laboratoorse diagnostika ja ravi algoritmid perearstidele“ (16) põhjal on kopsude röntgenuuring kindlasti vajalik, kui köha on püsinud üle kaheksa nädala.

8		Allergilise astma kahtlusega patsiendi võite võimaliku põhjusallergeeni kindlakstegemiseks suunata kopsuarsti konsultatsioonile. Praktiline soovitus
9		Astma diagnoosimiseks ei ole kõigil patsientidel vaja allergeene määrata. Nõrk soovitus, väga madal tõendatuse aste

Allergiatestide kasutamise kohta astma diagnostikas ei ole tehtud juhuslikustatud kontrollitud uuringuid. Töörühma hinnangul võib allergilise astma korral võimalike põhjusallergeenide tuvastamine aidata patsiendil astma sümptomitega paremini toime tulla. Siiski on tõendusmaterjal allergeenipõhiste sekkumiste kohta kodukeskkonnas piiratud ja allergeeni vältimisest tulenev kliiniline kasu ei ole tõestatud (17, 18). Sellest tulenevalt sõnastas töörühm soovituse, et testid võimalike allergeenide määramiseks ei ole astma diagnoosimisel tingimata vajalikud. Piisavalt palju on uuritud patsiente, kellel on allergiatestide abil tuvastatud tolmulestatundlikkus. Cochrane’i süstemaatilises ülevaates (19) ei leitud tõendeid, et ükski tolmulestadega kokkupuudet vähendav sekkumine aitaks parandada astma tulemusnäitajaid, sh vähendada sümptomite esinemist ja hooravi vajadust. Seetõttu ei ole mõistlik tolmulestaallergia suhtes testida.

Astma diagnoosimiseks ei ole kõigil patsientidel vaja hingamisteede põletikumarkereid (eosinofiilide arv rögas ja FENO) määrata.

Nõrk soovitus, väga madal tõendatuse aste

Süstemaatilisi ülevaateid hingamisteede põletikumarkerite kasutamise kohta astma diagnoosimisel PubMedi andmebaasis avaldatud ei ole ning NICE-i ja GINA ravijuhendite soovitused on vastukäivad (20, 21).

Astmaravi eesmärgid ja ravi mõjutavad tegurid

Astmaravi eesmärk on saavutada ja säilitada hea kontroll astma üle.

Astma on hästi kontrollitud, kui:

päevasel ajal sümptomeid ei esine või need esinevad lühiajaliselt kuni kahel päeval nädalas;
öisel ajal sümptomeid ei esine või need esinevad kuni kahel korral kuus;
kehalises tegevuses ei esine astmast tingitud piiranguid;
patsient ei vaja hooravi (kiiretoimelist bronhilõõgastit) või ei kasuta seda üle kahe korra nädalas;
kopsufunktsiooni näitajad (FEV1 või PEF) jäävad normi piiridesse (≥ 80% patsiendi viimase viie aasta parimast tulemusest);
astma raskekujulisi ägenemisi ei esine või neid esineb maksimaalselt üks kord aastas.

Astma raskekujulise ägenemisega on tegemist, kui:

patsient vajab astma tõttu suukaudset glükokortikosteroidravi;
patsient vajab astma tõttu kiirabi, erakorralist arstiabi EMO-s või hospitaliseerimist.

Praktiline soovitus

Astmaga patsienti nõustage tervislike eluviiside teemal (sh suitsetamisest loobumine, kehaline aktiivsus).

Tugev soovitus, madal tõendatuse aste

Tervislike eluviiside edendamine on astma korral väga oluline.

Eluviisi nõustamise lähtekohaks on patsiendi arusaamad, väärtused ja prioriteedid ning eesmärgiks patsiendi motiveerimine võimalikult tervisliku eluviisi järgimiseks (22–24). Motiveeriva intervjueerimise tõhusust hindavas süstemaatilises ülevaates analüüsiti 48 juhuslikustatud kliinilist katset kokku 9618 osavõtjaga. Järeldati, et motiveeriv intervjueerimine võib aidata kaasa eri probleemidega patsientide eluviisi tervislikumaks muutmisele, kaasa arvatud suitsetajate ja adipoossete patsientide puhul (23). Võrreldes teiste nõustamisviisidega oli motiveeriva intervjueerimise rühmas eluviisi tervislikumaks muutumise šanss oluliselt suurem (OR = 1,55; 95% CI 1,40–1,71). Eluviisi muutsid tervislikumaks 56% motiveeriva intervjueerimise läbinud patsientidest ja 44% muid nõustamisi läbinud patsientidest (23).

Kõige suurem hingamisteede ärritaja on tubakasuits. Suitsetamine on üks olulisemaid terviseriske (25). Sellest loobumine aitab oluliselt parandada astma kontrolli (26–28). Tervishoiutöötaja ülesanne suitsetamisest loobumise toetamisel on olla proaktiivne ja järjepidev (29).

Oluline terviserisk on ka kehaline inaktiivsus (25), piisav kehaline aktiivsus on tõhus viis tervist parandada (30). Kehalisel aktiivsusel on soodus mõju ka astma korral. Kahes metaanalüüsidega süstemaatilises ülevaates (31, 32) analüüsiti kehalise treeningu mõju astmale ja mõlemas leiti, et regulaarne kehaline treening parandab patsientide maksimaalset hapnikutarbimisvõimet ning võib parandada elukvaliteeti ja astma kontrolli, kusjuures oli kehalise treeningu taluvus astmaga patsientide hulgas hea. Esimeses metaanalüüsis, mis hõlmas kaheksa juhuslikustatud uuringut kestusega 6–24 nädalat, näidati, et regulaarse kehalise aktiivsusega isikute rühmas suurenes maksimaalne hapnikutarbimisvõime võrreldes kontrollrühmaga keskmiselt 4,92 ml/kg/min (95% CI 3,98–5,87 ml/kg/min) võrra (31). Teine metaanalüüs hõlmas kaks juhuslikustatud uuringut kestusega kaks ja kolm kuud. Regulaarse kehalise aktiivsusega isikute rühmas suurenes maksimaalne hapnikutarbimisvõime võrreldes kontrollrühmaga keskmiselt 3,66 ml/kg/min (95% CI 3,44–3,88 ml/kg/min) võrra (32). Mõlemas süstemaatilises ülevaates ei olnud mõõdikute heterogeensuse tõttu võimalik metaanalüüsida erinevate uuringute andmeid elukvaliteedi ja astma kontrolli kohta, kuid elukvaliteedi paranemist ja astma sümptomite vähenemist registreeriti enamikus üksikuuringutest.

Kahes süstemaatilises ülevaates hinnati kaalulangetamise mõju astmale ja metaanalüüsitavaid andmeid ei leitud (33). Üksikute uuringute tulemused on näidanud, et kaalulangetamise tagajärjel võib väheneda hooravimite kasutus ja paraneda astma sümptomskoor, kuid uuritavate arv on väike ning uuringute tegemisel on esinenud metodoloogilisi puudujääke.
Astma puhul kehtivad üldised tervisliku toitumise soovitused.

Kodukeskkonna mitmekülgne parandamine on andnud soodsaid tulemusi astmadiagnoosiga lastel (34), täiskasvanute kohta teemakohaseid andmeid seni ei ole (18). Koduloomaallergeenidest hoidumise mõjust astma kulule on seni väga vähe andmeid (35).

Tolmulesta ekspositsiooni vähendamise erivõtteid analüüsiv süstemaatiline ülevaade (19) hõlmas 55 uuringut kokku 3121 uuritavaga. Neist 37 uuringut käsitlesid füüsikalisi sekkumisi (sh 26 uuringut spetsiaalsete madratsikatete kasutamist ja ülejäänud uuringud muid võtteid, nagu spetsiaalsete õhufiltrite kasutamist ventilatsioonisüsteemides, tugeva imemisvõimega tolmuimejate kasutamist, madratsite ja vaipade puhastamist kuuma auruga jne), kümme uuringut keemilisi sekkumisi (madratsite ja vaipade töötlemist akaritsiididega) ja kaheksa uuringut füüsikaliste ja keemiliste sekkumiste kombineerimist. Nimetatud erivõtetel ei olnud astma kontrollile olulist mõju. Samuti ei ole leitud, et tolmulestatundlikel inimestel oleks kasu õhuniiskuse vähendamise võtetest (36). Patsiendi jaoks on taolised sekkumised kallid, mispärast otsustas töörühm anda tugeva negatiivse soovituse tolmulesta ekspositsioonile suunatud erivõtete kasutamisele.

Kodukeskkonna korrashoiuks piisab tavapärasest koristamisest ja hügieenivõtetest.

13		Astmaga patsiendil soovitage hoiduda hingamisteede ärritajatest ja teadaolevatest allergeenidest. Nõrk soovitus, madal tõendatuse aste
14		Astmaga patsiendile ärge soovitage tolmulesta ekspositsiooni vähendamiseks erivõtteid (keemilised võtted, spetsiaalsed madratsikatted jne), sest need ei leevenda tolmulestatundlikel inimestel astma kulgu. Tugev soovitus, mõõdukas tõendatuse aste
15		Astmaga patsiendil võite kasutada gripivaktsiini. Nõrk soovitus, mõõdukas tõendatuse aste

Gripivaktsiini tõhusust ja ohutust astmahaigete seas on analüüsitud kahes süstemaatilises ülevaates: Cochrane’i süstemaatilises ülevaates (37) ja WHO gripivaktsiini alusdokumendi soovituste aluseks olevas tõendusmaterjali ülevaates (38). Nende ülevaadete alusel ei ole uuritud gripivaktsiini tõhusust astmaga täiskasvanutel. Gripihooaja vältel ei ilmnenud vaktsineeritud astmahaigetel lastel platseeborühmaga võrreldes astma ägenemiste tekkimises olulisi erinevusi. Gripivaktsiini ohutust astmahaigetele on uuritud nii lastel kui ka täiskasvanutel ning astma ägenemiste sagenemist inaktiveeritud gripivaktsiini manustamise järel ei ole leitud.

Gripivaktsiini tõhusust grippi haigestumise ennetamiseks krooniliste haigusteta täiskasvanute hulgas on analüüsitud mitmes süstemaatilises ülevaates (39–43). Koostatud on ka süstemaatiliste ülevaadete kokkuvõte (44). Nende andmete alusel on gripivaktsiinid mõõdukalt tõhusad ennetamaks grippi haigestumist, kusjuures on erinevate süstemaatiliste uuringute hinnangud trivalentsete inaktiveeritud gripivaktsiinide tõhususele sarnased: erinevatel gripihooaegadel hoitakse vaktsineerimise teel täiskasvanute hulgas ära keskmiselt 59% (95% CI 51–67%) kuni 67% (95% CI 55–76%) laboratoorselt kinnitatud gripijuhtudest (44).

Farmakoloogiline ravi

Astma farmakoloogilise ravi eesmärk pole mitte ainult sümptomite leevendamine, vaid hea kontrolli saavutamine astma üle võimalikult väheste ravi kõrvaltoimete hinnaga. Astma farmakoloogiline ravi jaguneb püsiraviks, mida kasutatakse regulaarselt astma kontrolli all hoidmiseks, ja hooraviks, mida kasutatakse astmahoo kiireks leevendamiseks vajaduse kohaselt. Astma farmakoloogilise ravi korral on väga oluline ravimite inhalatsioonitehnika õpetamine ja patsiendile sobiva inhalatsioonivahendi valik (pulberinhalaator või aerosoolinhalaator, vajaduse korral koos vahemahutiga). Mitmes ülevaates on näidatud, et aerosoolinhalaatoriga ja pulberinhalaatoriga manustatud ravimid on sarnase kliinilise tõhususega (45–48). Astma farmakoloogilise ravi alustamisel lähtutakse astma raskusastmest (vt tabel 1).

Vahelduva astmaga patsiendi farmakoloogiline ravi

Vahelduva astmaga patsiendile määrake hooraviks inhaleeritava glükokortikosteroidi väikse annuse ja formoterooli kombinatsioon.

Tugev soovitus, väga madal tõendatuse aste
[AJAKOHASTATUD 2020]

Vastuseks küsimusele, kas alustada astmaravi püsi- või hooravi või nende kombinatsiooniga, leiti teadusuuringud, milles oli võrreldud püsiravi mõjusust platseeboga. Kuna uuritavad olid astmaga patsiendid, oli nii platseebo- kui ka püsiravirühmas vajaduse korral lubatud hooravi. Vahelduva astmaga patsiendi ravi alustamine kombineeritud raviga (püsiravi + hooravi vs. hooravi) aitas ära hoida rohkem astma ägenemisi (45, 46) ja vähendas hooravi kasutamise vajadust (45–52). Kõigi kaasatud allikate puhul on tegu juhuslikustatud kontrollitud uuringutega ja tõendusmaterjali tase esitatud kliinilise küsimuse kontekstis varieerus väga madalast keskmiseni. Tõendusmaterjalina kasutatud uuringutes hinnati ka inhaleeritava glükokortikosteroidi väikse annuse ja keskmise annuse tõhusust võrreldes bronhilõõgastiga ning inhaleeritava glükokortikosteroidi (IKS) ja pikatoimelise β₂-agonisti tulemuslikkust võrreldes bronhilõõgastiga. Mõlemal juhul nähti püsiravi ja hooravi kombinatsiooni kasutamise eeliseid.

Uuringute tulemuste ja kvaliteedihinnangute kokkuvõte on esitatud tõendusmaterjali kokkuvõtte tabelis nr 1.1. (vt http://www.ravijuhend.ee).

Tõendusmaterjalina kasutatud uuringute põhjal saab järeldada, et püsiravimi määramine juba kerge astma korral parandab patsiendi seisundit ja aitab vältida haiguse süvenemist. Ka rahvusvaheline ravijuhend GINA, mida Eesti kopsuarstid igapäevatöös kasutavad, andis 2019. aastal soovituse ravida vahelduvat astmat inhaleeritava glükokortikosteroidi ja formoterooliga (3). Tegu on astma farmakoloogilist ravi silmas pidades üsna suure ja olulise muudatusega, kuigi tõendusmaterjalile, mis käsitleks vahelduva astma ravi inhaleeritava glükokortikosteroidi ja formoterooliga, selles juhendis kuigivõrd viiteid ei olnud. Eesti ravijuhendi ajakohastamisel ei avatud esialgu kliinilist küsimust vahelduva astma käsitluse kohta ja seepärast ei tehtud eraldi teadusliku tõendusmaterjali otsingut sellele küsimusele vastuse saamiseks. Sekretariaat vaatas üle GINA ravijuhendis kasutatud tõendusmaterjali, kuid kuna sinna olid kaasatud uuringud, mille valimis olid ka alla 18-aastased isikud, siis jäeti need Eesti ravijuhendi koostamisel kõrvale.

Ravijuhendi ajakohastamise hetkeks ei ole põhjalikke uuringuid vahelduva astma ja inhaleeritava glükokortikosteroidi ning formoterooli kasutamise kohta avaldatud. Siiski leidis töörühm, et isegi kui soovituse tõendatuse aste on väga madal, võib praktilise kogemuse ja ülemaailmselt tunnustatud astmaravi taktika arengusuundadele tuginedes anda tugeva soovituse. Algses Eesti astma ravijuhendis on antud inhaleeritava glükokortikosteroidi ja formoterooli kasutamise kohta praktiline soovitus nr 31, milles soovitatakse kombinatsiooni kasutada hooravina mõõduka raskusega astmaga patsientidel. Kuna ka vahelduva astmaga patsiendil võib olla raskekujulisi ägenemisi, siis veendus töörühm, et antud kombinatsiooni kasutamine ei puuduta enam üksnes mõõduka või raskekujulise astmaga patsiente, vaid on põhjendatud juba haiguse varasemas/kergemas astmes. Sooviti anda tugev soovitus, et rõhutada püsiravi kasutamise (lisamise) vajadust ka vahelduva astmaga patsiendi raviskeemis. Lisaks toetab tugeva soovituse andmist see, et vastavad ravimid on Eesti turul juba olemas, nende kasutamine on patsientidele tuttav ja mugav ning tugeva soovitusega ei seata ühtegi patsiendirühma ebavõrdsesse olukorda.

Käesolev soovitus muudab kehtetuks algses ravijuhendis antud soovituse „Mõõduka raskusega sagedaste astmahoogudega patsiendile, kellel hooravi lühitoimelise β₂-agonistiga ei anna tulemust, soovitage astmahoo leevendamiseks inhaleeritava glükokortikosteroidi ja kiiretoimelise β₂-agonisti formoterooli kombinatsiooni.“, mistõttu on see soovitus juhendi ajakohastamisel töörühma otsusel kustutatud.

Töörühma mõttekäigu kokkuvõte koos (tõendus)materjaliga on esitatud soovituse koostamise tabelis nr 1 (vt www.ravijuhend.ee).

Püsiva astmaga patsiendi farmakoloogiline ravi

Püsiva astmaga patsiendile määrake püsiravi ja hooravi.

Tugev soovitus, madal tõendatuse aste

Astma püsiravi eesmärk on mitte ainult sümptomite leevendamine, vaid ka astma ägenemiste ennetamine ja kopsufunktsiooni säilitamine.

Metaanalüüsis, mis hõlmas aastatel 1990–2004 avaldatud juhuslikustatud platseebovõrdlusega kliinilisi uuringuid kestusega kolm kuud kuni kolm aastat, näidati, et püsiravi vähendab oluliselt astma ägenemiste riski (49). Selle metaanalüüsi andmetel osutus kõige tõhusamaks farmakoloogiliseks sekkumiseks püsiravi inhaleeritavate glükokortikosteroididega, mis vähendas astma ägenemisi rohkem kui poole võrra võrreldes platseebo või lühitoimeliste β-agonistidega (RR = 0,46; 95% CI 0,34–0,62). Vähem tõhus oli püsiravi leukotrieeniretseptori antagonistidega (RR = 0,59; 95% CI 0,49–0,71) ja pikatoimeliste β-agonistidega (RR = 0,75; 95% CI 0,64–0,88). Püsiravil inhaleeritavate glükokortikosteroididega on haiguse kulgu oluliselt leevendav toime ka juhul, kui tegemist on kerge püsiva astmaga. 7241 patsienti hõlmanud platseebovõrdlusega kliinilises uuringus (nn START-uuring) näidati, et kerge püsiva astma korral on püsiravi saanute hulgas tõsiseid astma ägenemisi oluliselt vähem kui platseeborühmas (vastavalt 33 ja 55 juhtu 1000 patsiendi kohta kolme aasta jooksul; HR = 0,56; 95% CI 0,41–0,71) (53). Selle kohta, kas kerge püsiva astma korral võib püsiravisse pause teha, otsiti vastust Cochrane’i süstemaatilises ülevaates, mis hõlmas kuut uuringut kokku 1211 osavõtjaga (51). Selles ülevaates võrreldi pideva (igapäevase) ja vahelduva püsiravi toimet kerge püsiva astma korral. Vahelduva püsiravi korral kasutas patsient püsiravi astma kontrolli halvenemisel 1–2-nädalase kuurina. Kuni aastase jälgimisperioodi jooksul ei leitud pideva ja vahelduva püsiravi kasutajate vahel astma tulemusnäitajates olulisi erinevusi (suukaudset glükokortikosteroidravi või erakorralist arstiabi vajavate ägenemiste esinemine, kontrollitud astmaga päevade osakaal jälgimisperioodi jooksul, hooravi kasutamise vajadus, PEF-i muutus võrreldes baastasemega, uuringust väljalangejate osakaal). Selle kohta, kas pikaajaliselt vahelduvat püsiravi saavatel patsientidel võib kopsufunktsioon võrreldes pidevat püsiravi saavate patsientidega halveneda, on andmeid vähe (54–56).

Püsiva astmaga patsiendile, kelle püsiravi ei sisalda formoterooli, määrake hooraviks lühitoimeline β₂-agonist.

Praktiline soovitus
[AJAKOHASTATUD 2020]

Seni on vahelduva ja püsiva astma hooravina enamasti kasutatud lühitoimelist β₂-agonisti. Kuna ravisoovitused on aja jooksul muutunud ja hooraviks määratakse ka inhaleeritava glükokortikosteroidi ja formoterooli kombinatsiooni, on töörühma hinnangul oluline märkida, et kui patsiendile on määratud nimetatud kombinatsioon, siis täidab see nii püsi- kui ka hooravi ülesannet ja eraldi ravimit hooraviks ei määrata. Lühitoimelist β₂-agonisti kasutatakse juhul, kui patsiendi raviskeem formoterooli ei sisalda.

Püsiravi korral kasutatakse astmelist lähenemist: alustatakse võimalikult madala astme (üldjuhul esimese astme) püsiraviga. Kui nii ei õnnestu saavutada head kontrolli astma üle, soovitatakse kõrgema astme püsiravi (vt ravialgoritmi, lisa 2). Kui astma on püsiraviga püsivalt hästi kontrollitud, soovitatakse minna üle madalama astme püsiravile (vt soovitus 43).

Püsiva astmaga patsiendil, kellel ei ole obstruktsioon kinnitatud, alustage astma püsiravi väikses annuses inhaleeritava glükokortikosteroidiga.

Tugev soovitus, väga madal tõendatuse aste
[AJAKOHASTATUD 2020]

Kõigile püsiva astmaga patsientidele tuleb määrata astma kontrolli all hoidmiseks ja ägenemiste ennetamiseks püsiravi (vt soovitus nr 17). Astmaravis on välja kujunenud astmelise ravi printsiip, mis tähendab, et püsiravi alustatakse madalaima astme püsiraviga (vt ravialgoritmi, lisa 2). Esimese astme ravim on inhaleeritav glükokortikosteroid (IKS). Juhendi ajakohastamisel soovis töörühm teada, kas optimaalne on ravi alustada väikseima võimaliku annusega või tasub patsiendi ravi alustada juba suurema annusega.

Tõendusmaterjalina kasutatud viiest juhuslikustatud kontrollitud uuringust (n = 1534) selgus, et platseebo asemel tuleks eelistada IKS-i väikse annuse kasutamist, kuna püsiravi korral vähenes statistiliselt olulisel määral hooravi kasutamise vajadus [MD = 0,76 (1,23–0,29)] (45, 47–50). IKS-i keskmise annuse võrdluses platseeboga (kaks uuringut, n = 220) ei tule aga välja kummagi ravi eelised [MD = –2,16 (-4,49 kuni 0,17)] (48, 57). Uuringutes oli hinnatud ka muid tulemusnäitajaid, näiteks hooravi päevane ja öine kasutamine, põletike esinemine ja ägenemiste esinemine. Ka nende põhjal selgus, et püsiravi (vajaduse korral koos hooraviga) annab paremaid tulemusi kui üksnes hooravi.

Kempi jt uuringust (n = 184; hindamine 12. nädalal) selgus IKS-i keskmise annuse ja IKS-i väikse annuse võrdlemisel, et IKS-i keskmise annuse korral hooravi tarvitamise vajaduses (puffs/day) statistiliselt olulisel määral ei suurenenud [MD= 0,44 (-1,78 kuni 2,66)] (48). Samas uuringus hinnati ka hommikusi PEF-meetria väärtusi ja leiti, et statistiliselt oluliselt paremad tulemused saadi IKS-i keskmise annuse puhul [MD = 32,3 (14,33–50,07)]. Samast uuringust (n = 207; hindamine 12. nädalal) ei tulnud FEV1 (L) alusel aga IKS-i keskmise annuse eelis välja [MD = 0,14 (-0,01 kuni 0,29)] (48). Pederseni jt uuringu kohaselt (n = 58; hindamine üheksandal kuul) IKS-i suure ja väikse annuse mõju võrdlemisel FEV1 (%) põhjal IKS suure annuse eelised väikse annuse ees statistiliselt oluliseks ei osutunud [MD = 8 (-18,77 kuni 34,77)] (58). Tõendusmaterjali tase varieerus selle kliinilise küsimuse kontekstis väga madalast keskmiseni.

Uuringute tulemuste ja kvaliteedihinnangute kokkuvõte on esitatud tõendusmaterjali kokkuvõtte tabelites nr 1.1 ja 1.2. (vt www.ravijuhend.ee).

Tõendusmaterjali põhjal ei saa selgelt öelda, kas inhaleeritava glükokortikosteroidi ravi tuleks alustada väikse, keskmise või suure annusega. Seega otsustas töörühm, et kuna kliiniliselt olulisi eeliseid IKS-i suurematel annustel väiksema ees ei ole, siis tuleks ravi alustada väikseima võimaliku annusega (väikse annusega; vt tabel 2).

Töörühma mõttekäigu kokkuvõte koos (tõendus)materjaliga on esitatud soovituse koostamise tabelites nr 1.1 ja 1.2 (vt www.ravijuhend.ee.

Püsiva astmaga patsiendil hingamisteede viirusinfektsiooni foonil tekkinud astma ägenemisel võite tema püsiravis suurendada inhaleeritava glükokortikosteroidi annust (väiksest keskmiseni).

Praktiline soovitus
[UUS 2020]

Ravijuhendi ajakohastamisel eraldi teaduslikku tõendusmaterjali viirusinfektsiooni foonil tekkinud astma ägenemise farmakoloogilise ravi kohta ei otsitud, kuid töörühm soovis anda selle kohta praktilise soovituse. Töörühma hinnangul tasub esimese variandina sellises olukorras suurendada inhaleeritava glükokortikosteroidi annust, mitte vahetada ravimirühma. Sama ravimi annuse suurendamine on patsiendile mugav, kuna selle ravimi ja inhalaatori kasutamine on talle juba tuttav ja ravim olemas. Viirusinfektsioonist paranedes ja selle foonil tekkinud astma ägenemise möödumisel on patsiendil lihtne tagasi minna algse raviskeemi juurde.

Soovituse juures jääb kehtima ka soovitus kasutada vajaduse korral püsiravile lisaks lühitoimelise β₂-agonistiga hooravi. Sellisel juhul on patsiendil kaks erinevat inhalaatorit. Tänapäeval kasutatakse järjest enam aga kombinatsioonravimit, mida võetakse nii astma püsiraviks kui ka hooraviks.

Inglisekeelsest väljendist maintenance and reliever therapy tulenevalt nimetatakse seda raviviisi MART-raviskeemiks. Head vastet MART-ile eesti keeles ei ole, aga kuna selle kasutamine on arstkonnas niivõrd levinud ja lisaküsimusi ei tekita, pole töörühma hinnangul mõistlik uut (tõlke)terminit ka luua. MART-raviskeemis kasutatakse inhaleeritava kortikosteroidi ja pikatoimelise β₂-agonisti fikseeritud annustega kombinatsioonravimit astma püsiraviks ning astma sümptomite halvenemise korral hooraviks lühitoimelise β₂-agonisti asemel sama kombinatsiooni lisaannuseid

Püsiva astmaga patsiendil, kellel esineb obstruktsioon, kaaluge astmaravi alustamist väikses annuses inhaleeritava glükokortikosteroidi ja formoterooli kombinatsiooniga MART-skeemi järgi.

Nõrk soovitus, madal tõendatuse aste
[AJAKOHASTATUD 2020]

Tõendusmaterjalina kasutatud uuringutes oli võrreldud MART-raviskeemi mõjusust (IKS ja pikatoimeline β₂-agonist püsiravi ja hooravina) tavapärase raviskeemiga (IKS ja pikatoimeline β₂-agonist püsiravina + bronhilõõgasti hooravina).

MART-raviskeemi eelised tulid välja hooravi vajaduse vähenemise [MD= -0,15 (-0,19 kuni -0,11), viis juhuslikustatud kontrollitud uuringut, n = 9983; jälgimisperiood 11–12 kuud] (45, 59–63), astma ägenemiste vähenemise [RR = 0,66 (0,60 kuni 0,72), seitse juhuslikustatud kontrollitud uuringut, n = 11653; jälgimisperiood 6–12 kuud] (45, 59, 60, 61, 62, 63, 64) ja hospitaliseerimise arvu vähenemise põhjal [RR = 0,34 (0,20–0,59), kolm juhuslikustatud kontrollitud uuringut, n = 4095; jälgimisperiood 6–12 kuud] (59, 60, 61). Uuringute andmeil paranes AKT põhjal ka astma kontroll [MD = -0,11 (-0,14 kuni -0,08), viis juhuslikustatud kontrollitud uuringut, n = 8470; jälgimisperiood 6–12 kuud] (59, 60, 61, 62, 63), kuid patsientide elukvaliteedi puhul (mõõdikuks AQLQ) uuringurühmade vahel statistiliselt olulist erinevust ei leitud [MD = 0,03 (-0,07 kuni 0,13), üks juhuslikustatud kontrollitud uuring, n = 2143; jälgimisperiood 12 kuud] (63). Samuti ei esinenud uuringurühmade vahel statistiliselt olulist erinevust hormoonravi (suukaudse) kasutamise vajaduses. Selle kasutajate osakaal oli kontrollrühmas küll väiksem, kuid erinevus uuringurühmade vahel ei olnud statistiliselt oluline [MD = 21,6 (-199,38 kuni 242,58), üks juhuslikustatud kontrollitud uuring, n = 303; jälgimisperiood kuus kuud] (61), samuti ei esinenud statistiliselt olulist erinevust kliiniliselt väljendunud põletike esinemises [RR = 1,05 (0,89–1,24), kolm uuringut, n = 6164; 12 kuud] (45, 59, 62). Atienza jt (n = 2091; 12 kuud) uurisid patsientide suremust, kuid ka sealne uuringurühmade erinevus ei osutunud statistiliselt oluliseks [RR = 0,99 (0,06–15,86)] (59).

Tõendusmaterjali tase varieerus kõnealuse kliinilise küsimuse kontekstis madalast kõrgeni.

Uuringute tulemuste ja kvaliteedihinnangute kokkuvõte on esitatud tõendusmaterjali kokkuvõtte tabelis nr 1.4 (vt www.ravijuhend.ee).

Teadusliku tõendusmaterjali põhjal ei saa MART-raviskeemi kindlalt tavapärasele raviskeemile eelistada ja seepärast andis töörühm tingimusliku (nõrga) soovituse. Sageli on patsiendid harjunud püsi- ja hooravi eraldi kasutama, kuigi MART-kombinatsioonravim on Eesti ravimiturul olnud juba mõnda aega ja selle määrajate ning tarvitajate arv on aja jooksul suurenenud. Kuna tegu on ühe inhalaatoriga, siis võib see ka töörühma kuulunud patsientide esindaja hinnangul olla patsiendile käepärasem kasutada. Perearst ja patsient saavad patsiendi eelistusi ja (ravi)vajadusi arvestades koos otsustada, kas kasutada ravimeid kombinatsioonis või eraldi.

Neile patsientidele, kellele MART-raviskeemiga ravi alustamine ei sobi, kuid kelle püsiravis on näidustatud teise pikatoimelise ravimi lisamine, soovitab töörühm inhaleeritavale glükokortikosteroidile lisada pikatoimeline β₂-agonist.

Töörühma mõttekäigu kokkuvõte koos (tõendus)materjaliga on esitatud soovituse koostamise tabelis nr 1.4 (vt www.ravijuhend.ee).

Püsiva astmaga patsiendil, kellel esineb obstruktsioon, kaaluge astma püsiravi alustamist väikses annuses inhaleeritava glükokortikosteroidi ja pikatoimelise β₂-agonistiga.

Nõrk soovitus, väga madal tõendatuse aste
[AJAKOHASTATUD 2020]

Soovituse andmisel tugineti tõendusmaterjalile, milles oli võrreldud IKS-i ja pikatoimelise β₂-agonisti kombinatsiooni IKS-i väikse ning keskmise annusega. Samuti oli hinnatud IKS-i ja pikatoimelise β₂-agonisti kombinatsiooni ja leukotrieeni retseptori antagonisti (LTRA) mõjuerisusi.

IKS-i ja pikatoimelise β₂-agonisti mõjusus tuli IKS-i väikse annusega võrrelduna välja hooravi kasutamises (puffs/day) [MD = -0,22 (-0,32 kuni -0,11), neli juhuslikustatud kontrollitud uuringut, n = 1806; jälgimisperiood kuus kuud] (45, 47, 65, 66) ja hooravimivabade päevade puhul [OR = 1,79 (1,12–2,84), üks uuring, n = 289; jälgimisperiood 12 nädalat] (52). Statistiliselt olulised eelised tulid aga välja ka teiste, töörühma esmajoones otseselt mitte huvitanud tulemusnäitajate põhjal (PEF, FEV1(%) ja FEV1(L)). Samas osutus Beasley jt (n = 445; jälgimisperiood 52 nädalat) uuringu põhjal statistiliselt oluliselt mõjusamaks astma kontrolli (ACQ) MD = 0,14 (0,05–0,23) ja ägenemiste esinemise RR = 0,44 (0,20–0,96) põhjal ravi ainult IKS-i väikse annusega (67). Viimase tulemusnäitaja puhul ei kinnita teine, O'Byrne jt koostatud peaaegu sama suure valimiga (n = 459) ning pika jälgimisperioodiga uuring IKS-i väikse annuse tõhusust kombineeritud ravi ees: RR = 1,24 (0,78–1,99) (45). Samuti ei ole leitud põletike esinemises uuringurühmade vahel statistiliselt olulist erinevust [RR = 1,98 (0,82–4,77), juhuslikustatud kontrollitud uuring, n = 535; jälgimisperiood 24 nädalat) (47). Võrreldes IKS-i ja pikatoimelise β₂-agonisti kombinatsiooni IKS-i keskmise annusega ei saa samuti selgelt üht teisele eelistada. Statistiliselt oluline erinevus selgus IKS-i ja pikatoimelise β₂-agonisti kombinatsiooni võrdlusel viimase kasuks hooravivabade ööde põhjal [RR = 1,76 (1,19–2,60), üks uuring, n = 362; 12 nädalat] (68), samas hooravivabade päevade puhul uuringurühmade vahel statistiliselt olulist erinevust ei nähtud [RR = 1,56 (0,99–2,44), üks uuring, n = 362; 12 nädalat] (68). Samas ilmnesid IKS-i ja pikatoimelise β₂-agonisti kombinatsiooni eelised aga hommikuse PEF-i põhjal (uuringurühmade erinevus oli statistiliselt oluline).

Püsiravi esmavalikus saab eelistada IKS-i ja pikatoimelise β₂-agonisti kombinatsiooni LTRA-le. 12-nädalase uuringu põhjal oli kõrgem elukvaliteedi (AQLQ) skoor IKS-i ja pikatoimelise β₂-agonisti kombinatsiooni uuringrühmas [MD = -0,5 (-0,74 kuni -0,26), üks juhuslikustatud kontrollitud uuring, n = 354] (69). Samuti oli selles uuringrühmas hooravi kasutamise (puffs/day) vajadus väiksem [MD = 1,4 (0,99–1,81), kaks uuringut, n = 780; 12 nädalat] (69, 70).

Tõendusmaterjali tase varieerus kõnealuse kliinilise küsimuse kontekstis väga madalast mõõdukani.

Uuringute tulemuste ja kvaliteedihinnangute kokkuvõte on esitatud tõendusmaterjali kokkuvõtte tabelis nr 1.2 (vt www.ravijuhend.ee).

Arvestades tõendusmaterjali ja tuginedes praktilisele kogemusele andis töörühm tingimusliku (nõrga) soovituse. Need patsiendid, kellel esineb obstruktsioon, võivad saada astma kiiremini kontrolli alla, kui alustada ravi IKS-i ja pikatoimelise β₂-agonistiga, mitte üksnes IKS-iga. Perearst peaks lisaks patsiendi seisundi hindamisele arvestama ka tema (ravi)eelistusi.

Töörühma mõttekäigu kokkuvõte koos (tõendus)materjaliga on esitatud soovituse koostamise tabelis nr 1.2 (vt www.ravijuhend.ee).

Astmaga patsiendil ärge kasutage pikatoimelisi β₂-agoniste monoteraapiana püsi- ega hooraviks. Pikatoimelised β₂-agonistid sobivad ainult kombineeritud raviks koos inhaleeritava glükokortikosteroidiga.

Tugev soovitus, mõõdukas tõendatuse aste

Senised uuringud on näidanud, et monoteraapia pikatoimeliste β₂-agonistidega (ilma inhaleeritavate glükokortikosteroidideta) võib põhjustada ohtlikke kõrvaltoimeid. Ühes metaanalüüsis (71), mis hõlmas 19 platseebovõrdlusega uuringut kokku 33 826 osavõtjaga, selgus, et pikatoimeliste β₂-agonistide kasutamine monoteraapiana ilma kaasuva IKS-ravita suurendab nii haiglaravi vajadust (OR = 2,6; 95% CI 1,6–4,3) kui ka astma selliste ägenemiste tekkimist, mille raviks oli vaja rakendada kopsude kunstlikku ventilatsiooni (OR = 1,8; 95% CI 1,1–2,9). Haiglaravi vajadus suurenes nii salmeterooli (OR = 1,7; 95% CI, 1,1–2,7) kui ka formoterooli (OR = 3,2; 95% CI 1,7–6,0) monoteraapiat saanud patsientide hulgas. Pikatoimeliste β₂-agonistidega monoteraapiat saanute hulgas oli oluliselt rohkem astmaga seotud surmajuhtusid (OR = 3,5; 95% CI 1,3–9,3). Astmast tingitud surmajuhtude kasvu täheldati pikatoimeliste β₂-agonistidega monoteraapiat saanute hulgas ka Cochrane’i 2007. aasta süstemaatilise ülevaate andmetel (72): üks surmajuhtum lisandus iga 1250 (95% CI 700–10 000) patsiendi kohta, kes oli saanud kuue kuu pikkust monoteraapiat. Kolmandas süstemaatilises ülevaates (73) näidati samuti astmast tingitud surmajuhtude mõningast kasvu pikatoimeliste β₂-agonistidega monoteraapiat saanute hulgas (RR = 3,83; 95% CI 1,21–12,14). Nende patsientide hulgas, kes said pikatoimelisi β₂-agoniste inhaleeritavate glükokortikosteroididega (kombinatsioonraviga) samal ajal, ei olnud suremus suurem ja neil esines oluliselt vähem astma ägenemisi (RR = 0,73; 95% CI 0,67–0,79) ning hospitaliseerimisi (RR = 0,58; 95% CI, 0,45–0,74) kui IKS-monoteraapiat saanutel.

Püsiva astmaga patsiendile, kellele püsiravi inhaleeritava glükokortikosteroidi väikse annuse ja pikatoimelise β₂-agonistiga kõrvaltoimete tõttu ei sobi, võite püsiraviks määrata inhaleeritava glükokortikosteroidi keskmises annuses.

Praktiline soovitus
[UUS 2020]

Nende patsientide puhul, kellele astma püsiravis pikatoimeline β₂-agonist ravimirühma kõrvaltoimete tõttu ei sobi, kaalus töörühm IKS-i määramist suuremas annuses (nt väiksema annuse asemel keskmises annuses). Eraldi uuringuid, kus oleks arvestatud kõrvaltoimete esinemist, ei leitud. Greeningu jt uuringu (74) põhjal saab öelda, et arvestades haiguse ägenemise sagedust [RR = 0,89 (0,48–1,64)] ja hospitaliseerimise vajadust [OR = 6,96 (0,12–350,27)], ei saa eelistada IKS-i väikse annuse ja pikatoimelise β₂-agonisti kombinatsiooni IKS-i keskmisele annusele.

Seega võib olenemata kõrvaltoimete esinemise võimalusest määrata patsiendile ravi nii IKS-i väikse annuse ja β₂-agonistiga kui ka IKS-i keskmise annusega. Tuginedes praktilisele kogemusele, soovitas töörühm esmalt proovida ravi IKS-i keskmise annusega, mitte lisada raviskeemi järgmist ravimit (vt soovitus 25). Töörühm lähtus printsiipidest, et esmalt tasub proovida väikseimat toimivat ravimiannust ja kõrvaltoimete esinemisel mitte kohe lisada uut ravimirühma, vaid proovida juba määratud ravimi annuse suurendamist. Kui patsiendile on välja kirjutatud IKS-i ja pikatoimelise β₂-agonisti retsept ning ravi alustades selgub, et pikatoimeline β₂-agonist ei sobi, on patsiendi jaoks mugavaim ja odavaim jätkata ravi juba välja ostetud ravimi ehk IKS-iga.

Töörühma mõttekäigu kokkuvõte koos (tõendus)materjaliga on esitatud soovituse koostamise tabelis nr 1.2 (vt www.ravijuhend.ee).

Vaata ka soovituse 25 selgituse lõpus töörühma kokkuvõtet ravivaliku tegemise kohta.

Püsiva astmaga patsiendile, kellele püsiravi inhaleeritava glükokortikosteroidi väikse annuse ja pikatoimelise β₂-agonistiga kõrvaltoimete tõttu ei sobi, võite püsiraviks määrata inhaleeritava glükokortikosteroidi väikse annuse ja leukotrieeni retseptori antagonisti.

Nõrk soovitus, väga madal tõendatuse aste
[AJAKOHASTATUD 2020]

Töörühm soovis saada teada, millise ravimiga ravi alustada, kui pikatoimeline β₂-agonist kõrvaltoimete tõttu ei sobi ja ravi inhaleeritava glükokortikosteroidi keskmise annusega ei ole tulemust andnud.

Kaasatud tõendusmaterjali hulgas osutus ravikombinatsioon pikatoimelise β₂-agonistiga mõjusamaks vaid kahe tulemusnäitaja põhjal: hooravi päevane kasutamine (puffs/day) [MD = 0,41 (0,39–0,44), kolm juhuslikustatud kontrolluuringut, n = 2099; jälgimisperiood 12–104 nädalat] (75–77) ja hooravivabad päevad [OR = 0,77 (0,61–0,97), üks uuring, n = 725; jälgimisperiood 12 nädalat] (78). Ülejäänud tulemusnäitajate põhjal (hospitaliseerimiste arv, põletike ja ägenemiste esinemine, astma kontroll, elukvaliteet, hooravi öine kasutamine, hooravivabad päevad) ei saa üht ravimirühma teisele eelistada (75–79). Tõendusmaterjali tase varieerus kõnealuse kliinilise küsimuse kontekstis väga madalast mõõdukani.

Uuringute tulemuste ja kvaliteedihinnangute kokkuvõte on esitatud tõendusmaterjali kokkuvõtte tabelis nr 1.2 (vt www.ravijuhend.ee).

Võttes kokku kaks eelmist soovitust (soovitused 24 ja 25) võib öelda, et jääb arsti ja patsiendi otsustada, kas valida ravi inhaleeritava glükokortikosteroidi (IKS) keskmise annusega või kasutada kahte ravimit (IKS + LTRA). Töörühm leidis, et ravi tasub alustada väikseima ravimikogusega, aga kui see ei anna tulemust või ei sobi, tuleb lisada juurde teine ravim (LTRA).

Töörühma mõttekäigu kokkuvõte koos (tõendus)materjaliga on esitatud soovituse koostamise tabelis nr 1.2 (vt www.ravijuhend.ee).

Astmaravi tiitrimine

Selle kohta, kui kaua tuleb püsiravi saaval astmaga patsiendil jälgida püsiravi toimet enne järgmise astme püsiravi soovitamist ja kui kaua peab olema püsinud astma hea kontroll, et soovitada püsiravi vähendamist, juhendi koostamisel (tõendusmaterjali otsinguil) juhuslikustatud kontrollitud uuringuid ei leitud. Töörühm jõudis otsusele, et kui püsiravi ei ole ühe kuu jooksul andnud märkimisväärset (soovitud) tulemust, tuleks kõigepealt hinnata patsiendi inhalatsioonitehnikat, ravisoostumust ja eksponeeritust astmat ägestavatele teguritele ning seejärel soovitada vajaduse korral järgmise astme püsiravi.

Püsiva astmaga patsiendil, kellel astma ei ole esmase püsiraviga kontrolli alla saadud, suurendage inhaleeritava glükokortikosteroidi ja pikatoimelise β₂-agonisti kombinatsioonis inhaleeritava glükokortikosteroidi annust.

Praktiline soovitus
[AJAKOHASTATUD 2020]

Nagu öeldud, tuleks enne uue ravimirühma lisamist proovida saavutada astma kontroll juba varem määratud ravimi suurema annusega. Nii ei ole arstil põhjust patsiendile uut ravimit määrata ja patsient saab alustada kiiremini korrigeeritud ning loodetavasti tulemuslikumat ravi. Ravimiannust saab suurendada kuni vastava toimeaine lubatud suurima ööpäevase annuseni (vt tabel 2).

Püsiva astmaga rasedal patsiendil, kellel ei esine obstruktsiooni ja inhaleeritava glükokortikosteroidi väikse annusega ei ole saavutatud astma kontrolli, eelistage püsiraviks inhaleeritava glükokortikosteroidi annuse suurendamist (väiksest keskmiseni) inhaleeritava glükokortikosteroidi ja pikatoimelise β₂-agonisti kombinatsiooni kasutamisele.

Nõrk soovitus, madal tõendatuse aste
[UUS 2020]

Siinse ravijuhendi ajakohastamisel avati küsimus krooniliste haigete astmaravi tiitrimise kohta, kuna algses juhendis ei antud soovitusi ühe kliinilises küsimuses nimetatud patsientide rühma ehk rasedate ravi kohta. Raseda astmahaige käsitluses ei ole siiani olnud ühest praktikat, kes temaga tegeleb. Teemakohase tõendusmaterjali läbivaatamisel selgus, et raseda astmahaige käsitluse üks olulisemaid soovitusi on astmaravi jätkamine. Tihti kardavad rasedad astmaravi jätkata, kuid ravimite ärajätmise tagajärjed võivad olla lootele ja rasedale kahjulikumad kui ravimi(te) tarvitamine (80, 81).

Eestis günekoloogid tavaliselt astma diagnoosimise ja raviga ei tegele. Kui naistekliinikus töötab sisearst, siis piirdub tema roll raseda astmaravis üldjuhul nõustamisega ravi jätkamise kohta. Kui naisel tekib astma rasedusega seonduvalt, on vaja haigus diagnoosida nii nagu mistahes teisel patsiendil. Kui günekoloog suunab naise astma kahtlusel enamasti perearsti juurde, siis naistekliiniku sisearst pigem kopsuarsti vastuvõtule. Samas on patsiendi ravilooga enamasti kõige paremini kursis perearst, samuti on ooteaeg tema vastuvõtule lühem kui kopsuarsti juurde, mistõttu võiks astma diagnoosimise ja raviga (sh rasedate puhul) tegeleda eelkõige perearst.

Rasedale astmaravi määramisel tuleks tugineda tavapärastele ravisoovitustele, kuid kui astmaga raseda patsiendi raviskeemi ei kuulu juba varasemast pikatoimeline β₂-agonist, siis tuleks ravi tiitrimisel eelistada IKS-i suurema annuse määramist.

Eltonsy jt kohortuuring (n = 1302) (82), milles uuriti rasedaid, võrdles IKS-i väikse annuse ja pikatoimelise β₂-agonisti kombinatsiooni IKS-i keskmise annusega ning IKS-i keskmise annuse ja pikatoimelise β₂-agonisti IKS-i suure annusega. Uuriti ravimite tarvitamise mõju väärarengute esinemisele. Selgus, et statistiliselt olulisi erinevusi uuringurühmade vahel ei esinenud (OR = 1,1; 95% CI 0,6–1,9 ja OR = 1,2; 95% CI 0,5–2,7).
Garne jt (83) uurisid metaanalüüsis (kolm kohortuuringut üldvalimiga n = 519 252) ravimite erinevaid kõrvaltoimeid ja ravimite mõju kõrvaltoimete tekkele kokkuvõtvalt. Vaid süsteemset steroidi kasutades esines lootel statistiliselt oluliselt enam väärarenguid kui selle kasutamiseta:

lühitoimeline β₂-agonist vs mitte: OR = 1,21 (95% CI 1,07–1,37)
pikatoimeline β₂-agonist vs mitte: OR = 1,20 (95% CI 0,80–1,80)
IKS vs mitte: OR = 1,19 (95% CI 0,98–1,43)
kombinatsioon vs mitte: OR = 1,23 (95% CI 1,00–1,46)
süsteemne steroid vs mitte: OR = 18,51 (95% CI 1,03–2,22)

Lisaks uuriti Murphy jt metaanalüüsis surnult sündide esinemist ja leiti, et IKS-i kasutamisel ei ole võrreldes selle mittekasutamisega surnult sündide arvus erinevusi [RR = 0,77 (95% CI 0,50–1,18), kaks uuringut, n = 15 443] (80).

Tõendusmaterjali tase varieerus kõnealuse kliinilise küsimuse kontekstis väga madalast madalani.

Uuringute tulemuste ja kvaliteedihinnangute kokkuvõte on esitatud tõendusmaterjali kokkuvõtte tabelis nr 2 (vt www.ravijuhend.ee).

Töörühm andis nõrga soovituse, kuna astmaga raseda patsiendi käsitlus on individuaalne ja kõigile ei saa anda ühtset ravisoovitust. Väga oluline on (nagu tegelikult kõigi astmaga patsientide puhul) ravi jälgimine, kuna raseduse käigus võib haiguse olemus muutuda.

Töörühma mõttekäigu kokkuvõte koos (tõendus)materjaliga on esitatud soovituse koostamise tabelis nr 2 (vt www.ravijuhend.ee).

Püsiva astmaga patsiendile, kellel ei ole inhaleeritava glükokortikosteroidi ja pikatoimelise β₂-agonistiga saavutatud astma kontrolli, lisage raviskeemi leukotrieeniretseptorite antagonist.

Tugev soovitus, madal tõendatuse aste
[UUS 2020]

Selle kliinilise küsimuse jaoks eraldi tõendusmaterjali otsingustrateegiat välja ei töötatud. Vaadati läbi algse juhendi otsingutulemused, millest olid kolme ravimirühma kasutamist hinnanud uuringud (kui tollasele kliinilisele küsimusele mittevastavad) tõendusmaterjali sünteesist välja jäetud.

Tehti ka ajakohasema tõendusmaterjali lisaotsing, mille tulemusena leiti üks väiksemahuline (n = 58) allikas (84), mis võrdles IKS-i ja pikatoimelise β₂-agonisti kombinatsiooni IKS-i ja pikatoimelise β₂-agonisti ning LTRA kombinatsiooniga. Uuringust selgus LTRA lisamise eelis, kuna kolme ravimiga raviskeemi korral paranes patsientide elukvaliteet (p = 0,030) ja vähenes astma ägenemiste esinemine (p < 0,05).

Tõendusmaterjali tase kõnealuse kliinilise küsimuse kontekstis oli väga madal.

Uuringute tulemuste ja kvaliteedihinnangute kokkuvõte on esitatud tõendusmaterjali kokkuvõtte tabelis nr 1.3 (vt www.ravijuhend.ee).

Kuigi tegu on vaid ühe uuringuga, mille tõendatuse aste hinnati väga madalaks, otsustas töörühm anda tugeva soovituse, sest kui kahe ravimiga raviskeem ei ole tulemust andnud, siis kolmanda ravimi lisamine on tavapärane ravi jätkamise võimalus. LTRA on perearstidele tuttav ravim ja seega ei põhjusta ravimi kombineerimine IKS-i ja pikatoimelise β₂-agonistiga küsimusi. Tänu selle ravisammu lisamisele saavad perearstid ka keerukamatele astmapatsientidele ravi määrata. Ära jääb ooteaeg kopsuarsti vastuvõtule pääsemiseks ja tõenäoliselt saavutatakse astma kontroll kiiremini.

Töörühma mõttekäigu kokkuvõte koos (tõendus)materjaliga on esitatud soovituse koostamise tabelis nr 1.3 (vt www.ravijuhend.ee).

Püsiva astmaga patsient, kellel inhaleeritava glükokortikosteroidi, pikatoimelise β₂-agonisti ning leukotrieeniretseptorite antagonistiga ei ole saavutatud astma kontrolli, suunake kopsuarsti konsultatsioonile.

Praktiline soovitus
[AJAKOHASTATUD 2020]

Algses ravijuhendis anti soovitus suunata patsient kopsuarsti konsultatsioonile siis, kui kahe ravimi kombinatsioon ei ole andnud soovitud ravitulemust. Praeguseks on perearstidel rohkem kogemust astmaravimite määramisel ja seepärast võib perearst töörühma hinnangul lisada raviskeemi kolmanda ravimina leukotrieeniretseptori antagonisti. Alles siis, kui LTRA lisamine ei ole mingil põhjusel võimalik, ravim ei sobi või ei anna soovitud ravitulemust, tuleks patsient ravi korrigeerimiseks suunata kopsuarsti vastuvõtule.

Astma ägenemise ravi

30		Astmaga patsiendi hooraviks kasutage lisaks püsiravile inhaleeritavat lühitoimelist β₂-agonisti salbutamooli või fenoterooli. Ööpäevane salbutamooli või fenoterooli annus ei tohi ületada 800 µg. Tugev soovitus, madal tõendatuse aste
31		Püsiva astmaga patsiendile, kellel tekib astma ägenemine, määrake lisaks püsiravile süsteemne glükokortikosteroid-ravi ja vajaduse korral suunake patsient haiglaravile. Nõrk soovitus, väga madal tõendatuse aste
32		Püsiva astmaga patsiendil, kes vajab astma ägenemise tõttu lisaks püsiravile süsteemset glükokortikosteroidravi, jätkake inhaleeritavat glükokortikosteroidravi. Tugev soovitus, väga madal tõendatuse aste

Lühitoimelised β₂-agonistid aitavad leevendada astma sümptomeid. Cochrane’i 2003. aastal valminud ja 2009. aastal üle vaadatud süstemaatilises ülevaates võrreldi lühitoimeliste β₂-agonistide kasutamist kas ainult vajaduse korral või regulaarselt. Regulaarsel kasutamisel kliinilisi eeliseid ei leitud. Cochrane’i süstemaatilises ülevaates (86) näidati, et astma tõsise ägenemise korral vähendab kiiresti alustatud süsteemne glükokortikosteroidravi hospitaliseerimiste vajadust. Samas ei tuvastatud kolmes juhuslikustatud kontrollitud uuringus glükokortikosteroidide suukaudse ja parenteraalse manustamisviisi olulist erinevust astma ägenemiste korral hingamisfunktsiooni näitajate paranemises (PEF või FEV1) (87–89). Astma raske ägenemise korral kasutatakse süsteemset glükokortikosteroidravi: 50 mg prednisolooni või 40 mg metüülprednisolooni ööpäevas, tavaliselt 5–7 päeva jooksul. Kui süsteemne glükokortikosteroidravi kestab vähem kui kaks nädalat, võib selle lõpetada kohe ilma annuse järkjärgulise alandamiseta (90–92).

Kahes Cochrane’i süstemaatilises ülevaates hinnati süsteemse ja inhaleeritava glükokortikosteroidravi samaaegset kasutamist astma ägenemise korral ja järeldati, et inhaleeritavat glükokortikosteroidravi ei ole vaja süsteemse glükokortikosteroidravi ajal katkestada (93, 94).

Püsiva astmaga patsient, kellel ei ole maksimaalse talutava raviga saavutatud astma kontrolli, suunake bioloogilise ravi vajaduse hindamiseks kopsuarsti konsultatsioonile.

Praktiline soovitus
[UUS 2020]

Kui perearst on püsiva astmaga patsiendile määranud raviks IKS-i, pikatoimelise β₂-agonisti ja LTRA, kuid astma ei ole kontrolli alla saadud, on järgmine samm patsient ravi korrigeerimiseks kopsuarsti juurde suunata. Kui kopsuarst korrigeerib patsiendi raviskeemi (sh annused), tuleb patsient üldjuhul taas perearsti juurde jälgimisele. Sellisel juhul peaks perearst järgmisel visiidil kindlasti taas ravitulemust hindama. Kui ka korrigeeritud raviga ei saada soovitud tulemust, on järgmine võimalus bioloogiline ravi. Bioloogilist ravi vajavatel patsientidel on enamasti astma raske vorm (vt tabel 1). Bioloogilise raviga ei saa astmat välja ravida, kuid võib õnnestuda ära hoida või leevendada ägenemisi ja vähendada haigusnähtusid. Bioloogilise ravi sobivust hindab ja vajadusel määrab kopsuarst.

Astma ja kaasuvad haigused

Astma ja südame-veresoonkonnahaigusega patsiendi ravis pigem ärge kasutage mitteselektiivseid β-adrenoblokaatoreid.

Nõrk soovitus, madal tõendatuse aste
[AJAKOHASTATUD 2020]

2014. aastal valminud algses ravijuhendis anti kaks sarnase sisuga soovitust β-adrenoblokaatorite mittekasutamise kohta astmadiagnoosiga patsientidel, kellel on kaasuv krooniline südame-veresoonkonnahaigus. Töörühma hinnangul vajasid need soovitused läbivaatamist. Kuna 2019. aasta septembris kinnitati ajakohastatud Eesti ravijuhend „Täiskasvanute kõrgvererõhktõve käsitlus esmatasandil“ (95), siis käesoleva juhendi ajakohastamisel sel teemal eraldi tõendusmaterjali ei otsitud. Soovituse andmisel tugineti kõrgvererõhktõve käsitleva juhendi soovitusele (vt ravijuhendi „Eesti kõrgvererõhktõve ravijuhend“ soovitust 35 ja selle tõendusmaterjali).

Müokardi infarkti järel võite astmaga patsiendil teiseseks ennetuseks ja südamepuudulikkuse raviks kasutada kardioselektiivseid β-adrenoblokaatoreid.

Nõrk soovitus, madal tõendatuse aste

Suurtes vaatlusuuringutes on tõendatud, et kardioselektiivsete β-adrenoblokaatorite kasutamine vähendab astma- ja KOKi-haigetel ägeda müokardiinfarkti ravis oluliselt suremust (OR = 0,52; 95% CI 0,45–0,60) (88, 89). Nendel kerge ja mõõduka astmaga patsientidel, kellele määrati müokardi infarkti järel ravi kardioselektiivsete β-adrenoblokaatoritega, vähenes suremus ühe aasta jooksul pärast infarkti, võrreldes nendega, kellele seda ravi ei määratud (RR = 0,82; 95% CI 0,73–1,00), samas raske astmaga patsientide hulgas olulist erinevust ei ilmnenud (96). Cochrane’i süstemaatilises ülevaates (97) järeldati, et kerge või mõõduka astma korral kardioselektiivsed β-adrenoblokaatorid hingamisfunktsiooni häireid esile ei kutsu: FEV1 nende kasutamise järel oluliselt ei muutunud, sümptomite tekkeriskis olulist erinevust ei olnud [riskierinevus 0,01 (95% CI -0,02 kuni 0,04)], hooravivajadus oluliselt ei muutunud [annuseid patsiendinädala kohta -0,11 (95% CI -6,75 kuni 6,54)

36		Mittesteroidsest põletikuvastasest ravimist indutseeritud astmaga patsiendile soovitage valu leevendamiseks esmavalikuna paratsetamooli. Praktiline soovitus [AJAKOHASTATUD 2020]
37		Mittesteroidsest põletikuvastasest ravimist indutseeritud astmaga patsient, kes vajab pidevat aspiriinravi, suunake pulmonoloogi-allergoloogi konsultatsioonile või soovitage talle ravi muu antiagregandiga. Praktiline soovitus [AJAKOHASTATUD 2020]

Astmaga patsientidele, kes kaasuvast skeleti-lihassüsteemi haigusest tingituna peavad kasutama valuraviks ravimeid, on siiani soovitatud paratsetamooli, kuna see ei põhjusta enamasti astma ägenemist. 2019. aastal kinnitati Eesti ravijuhend „Alaseljavalu diagnostika ja ravi esmatasandil“, milles anti soovitus mittespetsiifilise alaseljavalu korral paratsetamooli esmavalikuna mitte kasutada (98). Seda arvestades otsustati astma ravijuhendi ajakohastamisel avada küsimus mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamise kohta patsiendil, kelle astma on indutseeritud sellesse rühma kuuluvast ravimist.

Tõendusmaterjali sünteesil jäi sõelale üks metaanalüüs (n = 706) (99) ja üks juhuslikustatud kontrollitud uuring (n = 36) (100), kuid kuna (algsete) uuringute valimid olid väiksed ja nende uuringute kvaliteet kõnealuse kliinilise küsimuse kontekstis väga madal, leidis töörühm, et ei ole alust algset soovitust muuta. Ajakohastati vaid soovituste 37 ja 38 sõnastust. Nimelt leidis töörühm, et kuna lisaks aspiriinile võivad astma ägenemist põhjustada ka teised mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPR-id), asendatakse nii selle kui ka soovituse 38 sõnastuses „aspiriinist indutseeritud astmaga patsient“ üldisema väljendiga „mittesteroidsest põletikuvastasest ravimist indutseeritud astmaga patsient“.

Et teemakohaste uuringute tegemist takistavad eetilised kaalutlused, vaadati infootsingul Eesti Ravimiregistris läbi ka vastavate ravimite tooteomaduste kokkuvõtted. Neist saadud info töörühma antud soovitusele vastu ei räägi. (Arvatavalt) MSPR-ist indutseeritud astmaga patsiendi valuravis saab peale paratsetamooli mõne muu valuravimi kasutamine toimuda vaid arsti ja patsiendi kokkuleppel.

Järgnevad algses ravijuhendis antud soovituste selgitused.

Ühe levimusuuringute süstemaatilise ülevaate andmetel esineb enamikul aspiriinist indutseeritud astmaga patsientidel risttundlikkus ka teistele MSPVA-dele nagu ibuprofeen, naprokseen ja diklofenak, kuid harva paratsetamoolile (101). Vaatlusuuringute andmetel esineb väikesel osal MSPVA-talumatusega astmapatsientidest suurtes annustes paratsetamooli kasutamisel (> 1000 mg annuses) lühiajaline hingamisfunktsiooni halvenemine, kuid see ei ole seotud eluohtlike reaktsioonidega (102, 103).

Kui aspiriinist indutseeritud astmaga patsient vajab pidevat aspiriinravi (näiteks südame isheemiatõve korral), on üks võimalus teha pulmonoloog-allergoloogi juhtimisel aspiriinile desensitiseeriv ravi (104, 105, 106). Alternatiivina võib aspiriini asemel kasutada teisi antiagregante.
Ajakohastatud ravijuhendi töörühma mõttekäigu kokkuvõte koos (tõendus)materjaliga on esitatud soovituse koostamise tabelis nr 4 (vt www.ravijuhend.ee).

Astmaga patsiendile määrake ägeda hingamisteede infektsiooni korral antibakteriaalne ravi ainult juhul, kui tegemist on bakteriaalse infektsiooniga.

Tugev soovitus, kõrge tõendatuse aste

Hingamisteede ägedate infektsioonide ravi astmaga patsientidel toimub Eesti Haigekassa ravijuhendi „Sagedasemate infektsioonhaiguste laboratoorse diagnostika ja ravi algoritmid perearstidele“ järgi (16). Süstemaatilises ülevaates (107) näidati, et ägeda rinofarüngiidi ravis antibiootikumidest kasu ei ole ja sel juhul põhjustavad need ainult kõrvaltoimeid. Selle kohta, kas ägeda hingamisteede infektsiooni foonil tuleks astma püsiravi muuta, ei ole juhuslikustatud kliinilisi uuringuid tehtud ja seetõttu töörühm selle kohta soovitust ei sõnastanud.

Astmaga patsiendi ravi jälgimine

Astmaravi alustamisel või selle muutmisel hinnake nelja nädala pärast patsiendi inhalatsioonitehnikat ja tehke astma kontrolli test.

Praktiline soovitus
[AJAKOHASTATUD 2020]

Astma kontrolli test (vt lisa 3) on lühike, käepärane ja odav viis patsiendi seisundi ja astmaravi tulemuse hindamiseks. Töörühma hinnangul on pärast astmaravi alustamist või selle muutmist oluline vähemalt nelja nädala pärast hinnata ravi tulemust (kui patsient ise varem perearsti poole pöördunud ei ole). Kontakt patsiendiga võib toimuda telefoni teel või tavavisiidil (kontaktkohtumisena). Patsient võib võimalusel juba enne visiiti (nt kodus) või visiidi ajal teha astma kontrolli testi ning visiidil arutatakse perearsti või -õega selle tulemusi. Tavavisiidi eelis on see, et saab hinnata ka patsiendi inhalatsioonitehnikat ja seda vajadusel korrigeerida.

Inhalatsioonitehnika tuleb patsiendile selgeks õpetada kohe ravimi määramisel, seda ei tohi määrata ilma inhalaatoritreeninguta. Ravimi väljakirjutamisel peaks samuti meeles pidama, et ravim tuleks välja kirjutada just inhalaatori-, mitte toimeainepõhiselt. Inhalatsioonitehnikat võib patsiendile õpetada ka pereõde.

Kui arst ravi korrigeerib, tuleb uue inhalaatori puhul patsiendi inhalatsioonitehnika üle vaadata ja vajaduse korral õpetada inhalaatorit kasutama.

Püsiva astmaga patsiendile määrake spiromeetria vähemalt üks kord kahe aasta jooksul.

Praktiline soovitus

Selle kohta, kas astmadiagnoosiga patsientidele tuleb teha spiromeetrilisi uuringuid regulaarselt või ainult ägenemiste korral, ei ole avaldatud süstemaatilisi ülevaateid. Astmapatsientide regulaarse jälgimise kohta on tehtud üksikuid väikesemahulisi juhuslikustatud uuringuid kestusega kuni 12 kuud (108, 109). Kusjuures ei ilmnenud regulaarselt, 1–3-kuulise intervalliga jälgitud patsientidel elukvaliteedis jt tulemusnäitajates olulisi erinevusi võrreldes üks kord aastas kontrollis käinud patsientidega. Töörühmas jõuti konsensusele, et mõõduka ja raske püsiva astmaga patsientide jälgimisel tuleb spiromeetriline uuring teha vähemalt üks kord kahe aasta jooksul.

Astmaga patsiendi enesekontrolliks võite soovitada enesejälgimise küsimustikku (nt astma kontrolli testi, vt lisa
3) ja/või PEF-meetria kasutamist.

Nõrk soovitus, madal tõendatuse aste

Cochrane’i süstemaatiliste ülevaadete põhjal aitab astmahaigete koolitus ja enesejälgimine parandada astma tulemusnäitajaid (110, 111).

Astma enesekontrolliks on patsiendil võimalik kasutada astma kontrolli testi (AKT). 21 uuringu süstemaatilises ülevaates (112) järeldati, et AKT on piisavalt täpne, et eristada hästi kontrollitud astmat ja ebapiisavalt kontrollitud astmat. Nende seisundite eristamisel oli AKT tundlikkus 0,77 (95% CI 0,68–0,84), spetsiifilisus 0,84 (95% CI 0,74–0,91) ning diagnostiline šansisuhe 17,8 (95% CI 11,1–28,66). AKT osutus astma jälgimisel täpsemaks kui võrdlusena kasutatud teine küsimustik ACQ (ingl asthma control questionnaire).

Astma kulu jälgimiseks võib kasutada ka PEF-meetriat. Ekspiratoorse tippvoolu (PEF) määramiseks kasutatakse kolme järjestikust mõõtmist PEF-meetriga, millest võetakse arvesse kõige suurem väärtus (113). Mõõtmiste ajal võib patsient seista või istuda ning tema selg ja kael peavad olema sirged (113, 114).

PEF-meetria tulemuste hindamiseks peab patsient võrdlema saadud PEF-i väärtust oma isikliku parima PEF-i väärtusega viimase viie aasta jooksul. Astma ei allu hästi kontrollile, kui need näitajad erinevad üksteisest rohkem kui 20% võrra. Need püsiva astmaga patsiendid, kes ei taju hästi astma sümptomite halvenemist ja/või kellel esinevad sagedased astma ägenemised, võiksid ekspiratoorse tippvoolu väärtusi mõõta regulaarselt kaks korda ööpäevas (hommikul ja õhtul).

Ühes süstemaatilises ülevaates (115) võrreldi PEF-meetrial põhineva enesejälgimise kulutõhusust muude jälgimistaktikatega ja võeti kokku 21 teemakohase uuringu tulemused. Neist 18 uuringus tuvastati astma ravikulude võimalik kokkuhoid nende patsientide puhul, kes kasutasid regulaarselt PEF-meetriat, kuid kuna sekkumised, tulemusnäitajad ja kulud olid erinevates uuringutes väga erinevad, ei olnud võimalik mingeid kindlaid järeldusi teha. 50-aastaste ja vanemate mõõduka või raske püsiva astmaga patsientide hulgas tehtud juhuslikustatud uuringus (116) ei ilmnenud olulisi erinevusi tulemusnäitajates, kui võrreldi PEF-i regulaarset jälgimist (kaks korda päevas), PEF-i mõõtmist enesetunde järgi või sümptomipõhist jälgimist.

Püsiva astmaga patsiendil, kellel on saavutatud astma kontroll, kaaluge inhaleeritava glükokortikosteroidi annuse vähendamist minimaalse toimiva annuseni. Kui astma on püsinud hästi kontrollituna kolm kuud või kauem, võite inhaleeritava glükokortikosteroidi annust vähendada 25–50% võrra.

Nõrk soovitus, väga madal tõendatuse aste

Püsiraviannuse vähendamise järel on vaja patsiendi seisundit hoolikalt jälgida võimaliku astma kontrolli halvenemise asjus.

Süstemaatilises ülevaates ja metaanalüüsis (117) võeti kokku kuue juhuslikustatud platseebovõrdlusega uuringu andmed, kus hinnati, kas hästi kontrollitud astmaga patsientidel, kes on saanud püsiraviks keskmises või suures annuses inhaleeritavat glükokortikosteroidi, põhjustab raviannuse vähendamine ≥ 50% võrra astma ägenemisi. 12–44 nädalat (mediaan 22 nädalat) kestnud jälgimisperioodi jooksul oli püsiraviannust vähendanud patsientide rühmas astma ägenemiste suhteline risk 1,25 (95% CI 0,96–1,62) võrreldes püsiravi samas annuses jätkanutega. Statistiliselt olulist erinevust nende rühmade vahel seega ei ilmnenud. Ka mõnes juhuslikustamata uuringus on saadud tulemusi, et arvestataval osal mõõdukas või suures annuses inhaleeritavat glükokortikosteroidi saavatel patsientidel on võimalik selle ravimi annust vähendada 25–50% võrra, ilma et kontroll astma üle halveneks (118, 119). Selle kohta, kui kaua peab astma kontroll enne IKS-i annuse vähendamist olema püsinud, ei ole juhuslikustatud uuringuid tehtud.

Töörühma soovitus on mitte alustada IKS-i annuse vähendamist enne, kui astma on vähemalt kolm kuud kontrolli all püsinud.

Süstemaatilises ülevaates (120) analüüsiti küsimust, kas patsientidel, kes saavad kombinatsioonravi inhaleeritavate glükokortikosteroidide ja pikatoimeliste β₂-agonistidega ning kelle astma on hästi kontrollitud, võib lõpetada ravi pikatoimeliste β₂-agonistidega ja jätkata ainult IKS-monoteraapiaga. Sellisel viisil kombinatsioonravilt monoteraapiale üleminekut oli analüüsitud kokku viies kliinilises katses, mille tulemusena järeldati, et pikatoimelise β₂-agonisti ärajätmine võib viia sümptomite sagenemise ja elukvaliteedi halvenemiseni.

Mõnes kliinilises katses on leitud, et suures annuses kombinatsioonravi saavate patsientide puhul ei pruugi samal ajal nii inhaleeritavate glükokortikosteroidide kui ka pikatoimeliste β₂-agonistide annuste vähendamine halvendada kontrolli astma üle (118, 121, 122).

Astmaga patsiendile andke kirjalik raviplaan ja arutage tema ravisoostumust.

Praktiline soovitus

Astma ravisoostumuse parandamiseks on võimalik kasutada mitut viisi (kirjalikud juhised ravi kohta, arvuti- või SMS-põhised meedetuletussüsteemid jne). Kirjalike juhiste kasutamine aitab parandada astma tulemusnäitajaid, kuid parimat viisi nende koostamiseks ja rakendamiseks ei ole veel välja selgitatud (123). Töörühma hinnangul jõutakse parima ravisoostumuseni patsiendi ja tervishoiutöötaja koostöös. Meeldetuletusviiside kasutamine sõltub võimalustest ja patsiendi isiklikest eelistustest. Ravisoostumuse jälgimiseks on arstil võimalus kontrollida retseptikeskusest välja ostetud ravimeid ja vajaduse korral korrigeerida raviskeemi. Raviskeemi muudatused tuleb patsiendiga eelnevalt läbi arutada ja kirjalikult üles märkida.

Tabelid 1; 2; 3

Tabel 1. Astma raskusastmed

Raskusastme määramisel võtke aluseks kõige raskemasse kategooriasse kuuluv tunnus.

	Kerge vahelduv astma	Kerge püsiv astma	Mõõdukas püsiv astma	Raske püsiv astma
Päevased sümptomid	≤ 2 päeval nädalas	> 2 päeval nädalas, aga mitte iga päev	Igapäevased	Igapäevased
Öised/ varahommikused sümptomid	≤ 2 korda kuus	> 2 korda kuus	> 1 kord nädalas, aga mitte igaöised	Igaöised
Lühitoimeliste β₂-agonistide kasutamine	≤ 2 korda nädalas	> 2 ööpäeval nädalas, kuid mitte iga päev ja mitte rohkem kui üks kord ööpäevas	Iga päev	Mitu korda ööpäevas
Häired kehalises tegevuses	Ei ole	Minimaalsed piirangud	Mõned piirangud	Tõsised piirangud
Kopsufunktsioon	FEV1 > 80% või z-skoor* ≥ –2	FEV1 > 80% või z-skoor ≥ –2	FEV1 60%–80% või –2,5 ≤ z-skoor < –2	FEV1 < 60% või z-skoor < –2,5

Tabel 2. Inhaleeritavate glükokortikosteroidide ekvipotentsed annused täiskasvanutel (GINA 2014 juhendi järgi; http://www.ginasthma.org/)

	Väike ööpäevane annus (µg)	Keskmine ööpäevane annus (µg)	Suur ööpäevane annus (µg)
Beklometasoon Beklometasoon ülipeenes ravimivormis	200–500 100–200	> 500–1000 200–400	> 1000 > 400
Budesoniid	200–400	> 400–800	> 800
Flutikasoonpropionaat	100–250	> 250–500	> 500
Mometasoon	200	≥ 400	≥ 800
Triamtsinoloon	400–1000	> 1000–2000	> 2000
Tsiklesoniid	80–160	> 160–320	> 320

Tabel 3. Suukaudsete β-adrenoblokaatorite klassifikatsioon

Kardioselektiivsed β-adrenoblokaatorid (β1-retseptorite blokaatorid)	Mitteselektiivsed β-adrenoblokaatorid	Mitteselektiivsed β- ja α1-blokaatorid
atenolool metoprolool bisoprolool nebivolool	propranolool sotalool	karvedilool labetalool

* Viimasel ajal peetakse erinevuste hindamisel parimaks variandiks leida standardiseeritud jääk ehk z-skoor. Z-skoor on dimensioonita suurus, mis näitab, kui kaugel on tegelik väärtus normväärtusest ja võimaldab leida sellise väärtuse esinemise tõenäosust tervete inimeste populatsioonis. Näiteks näitab z-skoor väärtusega null, et tegelik väärtus on võrdne normväärtusega, z-skoor väärtusega –1,64 näitab, et tegelik väärtus asub 5-protsentiilil, mida sageli loetakse normi alumiseks piiriks (ingl lower limit of normal, LLN). Z-skoor soovitatakse esitada ka graafilisel kujul. Paljudes uuemates spirograafides on see võimalus olemas ja teeb z-skoori järgi otsuste tegemise palju lihtsamaks.

Kasutatud kirjandus

Eesti Haigekassa. Kliinilise auditi „Astma käsitlus esmatasandil“ kokkuvõte. 2017.
NICE. Chronic asthma management. National Institute for Health and Care Excellence; 2017.
GINA. Global Strategy of Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma; 2019
Tarlo SM, Balmes J, Balkissoon R, Beach J, Beckett W, Bernstein D, et al. Diagnosis and management of work-related asthma: American College Of Chest Physicians Consensus Statement. Chest. 2008;134(3 Suppl):1s-41s.
Sistek D, Tschopp JM, Schindler C, Brutsche M, Ackermann-Liebrich U, Perruchoud AP, et al. Clinical diagnosis of current asthma: predictive value of respiratory symptoms in the SAPALDIA study. Swiss Study on Air Pollution and Lung Diseases in Adults. Eur Respir J. 2001;17(2):214-9.
Sistek D, Wickens K, Amstrong R, D’Souza W, Town I, Crane J. Predictive value of respiratory symptoms and bronchial hyperresponsiveness to diagnose asthma in New Zealand. Respir Med. 2006;100(12):2107-11.
Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, Burgos F, Casaburi R, Coates A, et al.Standardisation of spirometry. Eur Respir J. 2005;26(2):319-38.
Graham, Brian L, Steenbruggen, Irene, Miller, Martin R, Barjaktarevic, Igor Z, Cooper, Brendan G, Hall, Graham L, Hallstrand, Teal S, Kaminsky, David A, McCarthy, Kevin, McCormack, Meredith C, Oropez, Cristine E., Rosenfeld, Margaret, Stanojevic, Sanja, Swanney, Maureen P., Thompson, Bruce R. Standardization of Spirometry 2019 Update. An Official American Thoracic Society and European Respiratory Society Technical Statement. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine; 2019-10-15.
Quanjer PH, Stanojevic S, Cole TJ, Baur X, Hall GL, Culver BH, et al. Multi-ethnic reference values for spirometry for the 3-95-yr age range: the global lung function 2012 equations. Eur Respir J. 2012;40(6):1324- 43.
Quanjer PH, Pretto JJ, Brazzale DJ, Boros PW. Grading the severity of airways obstruction: new wine in new bottles. Eur Respir J. 2014;43(2):505-12.
Kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse käsitlus, RJ-J/42.1-2020. Ravijuhendite nõukoda. 2020.
Quanjer PH, Lebowitz MD, Gregg I, Miller MR, Pedersen OF. Peak expiratory flow: conclusions and recommendations of a Working Party of the European Respiratory Society. Eur Respir J Suppl. 1997;24:2s-8s.
McCoy EK, Thomas JL, Sowell RS, George C, Finch CK, Tolley EA, et al. An evaluation of peak expiratory flow monitoring: a comparison of sitting surements. J Am Board Fam Med. 2010;23(2):166-70.
GINA. Global strategy for asthma management and prevention 2014
Sagedasemate haiglaväliste infektsioonihaiguste laboratoorse diagnostika ja ravi ja diagnostika algoritmid perearstidele. https://www.ravijuhend.ee/img/content/1505495550.pdf (02.09.2020).
Kilburn S, Lasserson TJ, McKean M. Pet allergen control measures for allergic asthma in children and adults. Cochrane Database Syst Rev. 2003(1):Cd002989.
Labre MP, Herman EJ, Dumitru GG, Valenzuela KA, Cechman CL. Public health interventions for asthma: an umbrella review, 1990-2010. Am J Prev Med. 2012;42(4):403-10.
Gotzsche PC, Johansen HK. House dust mite control measures for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2011(2):Cd001187.
Global Initiative for Asthma (GINA) http://www.ginasthma.com/. 2015 citation
National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 2015. http://www.nice.org.uk/.
Rollnick S, Butler CC, Kinnersley P, Gregory J, Mash B. Motivational interviewing. Bmj. 2010;340:c1900.
Lundahl B, Moleni T, Burke BL, Butters R, Tollefson D, Butler C, et al. Motivational interviewing in medical care settings: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Patient Educ Couns. 2013;93(2):157-68.
Vanbuskirk KA, Wetherell JL. Motivational interviewing with primary care populations: a systematic review and meta-analysis. J Behav Med. 2013.
Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990- 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2224-60.
Chaudhuri R, Livingston E, McMahon AD, Lafferty J, Fraser I, Spears M, et al. Effects of smoking cessation on lung function and airway inflammation in smokers with asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(2):127-33.
To T, Daly C, Feldman R, McLimont S. Results from a community- based program evaluating the effect of changing smoking status on asthma symptom control. BMC Public Health. 2012;12:293.,
Zheng X, Guan W, Zheng J, Ye P, Liu S, Zhou J, et al. Smoking influences response to inhaled corticosteroids in patients with asthma: a meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2012;28(11):1791-8.
Tonnesen P, Carrozzi L, Fagerstrom KO, Gratziou C, Jimenez-Ruiz C, Nardini S, et al. Smoking cessation in patients with respiratory diseases: a high priority, integral component of therapy. Eur Respir J. 2007;29(2):390-417.
Naci H, Ioannidis JP. Comparative effectiveness of exercise and drug interventions on mortality outcomes: metaepidemiological study. Bmj. 2013;347:f5577.
Carson KV, Chandratilleke MG, Picot J, Brinn MP, Esterman AJ, Smith BJ. Physical training for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2013;9:Cd001116.
Heikkinen SA, Quansah R, Jaakkola JJ, Jaakkola MS. Effects of regular exercise on adult asthma. Eur J Epidemiol. 2012;27(6):397-407.
Adeniyi FB, Young T. Weight loss interventions for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2012;7:Cd009339.
Crocker DD, Kinyota S, Dumitru GG, Ligon CB, Herman EJ, Ferdinands JM, et al. Effectiveness of home-based, multi-trigger, multicomponent interventions with an environmental focus for reducing asthma morbidity: a community guide systematic review. Am J Prev Med. 2011;41(2 Suppl 1):S5-32.
Kilburn S, Lasserson TJ, McKean M. Pet allergen control measures for allergic asthma in children and adults. Cochrane Database Syst Rev. 2009(1):Cd002989.
Singh U, Aditi, Aneja P, Kapoor BK, Singh SP, Purewal SS. Cryptococcal meningitis associated with tuberculosis in HIV infected patients. Indian J Tuberc. 2013;60(3):180-3.
Cates CJ, Rowe BH. Vaccines for preventing influenza in people with asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2:Cd000364.
World Health O. Vaccines against influenza WHO position paper- November 2012. Wkly Epidemiol Rec. 2012;87(47):461-76.
DiazGranados CA, Denis M, Plotkin S. Seasonal influenza vaccine efficacy and its determinants in children and non-elderly adults: a systematic review with meta-analyses of controlled trials. Vaccine. 2012;31(1):49-57.
Osterholm MT, Kelley NS, Sommer A, Belongia EA. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta- analysis. Lancet Infect Dis. 2012;12(1):36-44.
Jefferson T, Di Pietrantonj C, Al-Ansary LA, Ferroni E, Thorning S, Thomas RE. Vaccines for preventing influenza in the elderly. Cochrane Database Syst Rev. 2010(2):Cd004876.
Jefferson T, Di Pietrantonj C, Rivetti A, Bawazeer GA, Al-Ansary LA, Ferroni E. Vaccines for preventing influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev. 2010(7):Cd001269.
Villari P, Manzoli L, Boccia A. Methodological quality of studies and patient age as major sources of variation in efficacy estimates of influenza vaccination in healthy adults: a meta-analysis. Vaccine. 2004;22(25-26):3475-86.
Manzoli L, Ioannidis JP, Flacco ME, De Vito C, Villari P. Effectiveness and harms of seasonal and pandemic influenza vaccines in children, adults and elderly: a critical review and re-analysis of 15 meta-analyses. Hum Vaccin Immunother. 2012;8(7):851-62.
O'Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, Pistolesi M, Palmqvist M, Zhu Y, et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. American journal of respiratory and critical care medicine. 2005;171(2):129-36.
Nathan RA, Pinnas JL, Schwartz HJ, Grossman J, Yancey SW, Emmett AH, Rickard KA. A six-month, placebo-controlled comparison of the safety and efficacy of salmeterol or beclomethasone for persistent asthma. Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 1999;82(6):521-9.
Kerwin EM, Nathan RA, Meltzer EO, Ortega HG, Yancey SW, Schoaf L, Dorinsky PM. Efficacy and safety of fluticasone propionate/salmeterol 250/50 mcg Diskus administered once daily. Respiratory medicine. 2008;102(4):495-504.
Kemp JP, Berkowitz RB, Miller SD, Murray JJ, Nolop K, Harrison JE. Mometasone furoate administered once daily is as effective as twice- daily administration for treatment of mild-to-moderate persistent asthma. Journal of allergy and clinical immunology. 2000;106(3):485-92.
Berger WE, Ford LB, Mahr T, Nathan RA, Crim C, Edwards L, et al. Efficacy and safety of fluticasone propionate 250 mug administered once daily in patients with persistent asthma treated with or without inhaled corticosteroids. Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 2002;89(4):393-9.
Sheffer AL, LaForce C, Chervinsky P, Pearlman D, Schaberg A. Fluticasone propionate aerosol: efficacy in patients with mild to moderate asthma. Journal of family practice. 1996;42(4):369-76.
Jones AH, Langdon CG, Lee PS, Lingham SA, Nankani JP, Follows RM, et al. Pulmicort® Turbohaler® once daily as initial prophylactic therapy for asthma. Respiratory medicine. 1994;88(4):293-9.
Boonsawat W, Goryachkina L, Jacques L, Frith L. Combined salmeterol/fluticasone propionate versus fluticasone propionate alone in mild asthma. Clinical drug investigation. 2008;28(2):101-11.'
Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, Tan WC, Chen YZ, Ohlsson SV, et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial. Lancet. 2003;361(9363):1071-6.
Cates CJ, Lasserson TJ. Regular treatment with formoterol versus regular treatment with salmeterol for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev. 2012;3:Cd007695.
Haahtela T, Tamminen K, Kava T, Malmberg LP, Rytila P, Nikander K, et al. Thirteen-year follow-up of early intervention with an inhaled corticosteroid in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(6):1180-5.
Busse WW, Pedersen S, Pauwels RA, Tan WC, Chen YZ, Lamm CJ, et al. The Inhaled Steroid Treatment As Regular Therapy in Early Asthma (START) study 5-year follow-up: effectiveness of early intervention with budesonide in mild persistent asthma. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(5):1167-74.
Hoshino M, Nakamura Y, Sim JJ, Yamashiro Y, Uchida K, Hosaka K et al. Inhaled corticosteroid reduced lamina reticularis of the basement membrane by modulation of insulin-like growth factor (IGF)-I expression in bronchial asthma.. Clinical and Experimental Allergy; 1998.
Pedersen B, Dahl R, Karlstrom R, Peterson CG, Venge P. Eosinophil and neutrophil activity in asthma in a one-year trial with inhaled budesonide.. The impact of smoking. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.; 1996.
Atienza T, Aquino T, Fernandez M, Boonsawat W, Kawai M, Kudo T et al. Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy via Turbuhaler versus fixed-dose budesonide/formoterol plus terbutaline in patients with asthma: phase III study results. Respirology; 2013.
Papi A, Corradi M, Pigeon-Francisco C, Baronio R, Siergiejko Z, Petruzzelli S, et al. Beclometasone-formoterol as maintenance and reliever treatment in patients with asthma: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2013;1(1):23-31.
Patel M, Pilcher J, Pritchard A, Perrin K, Travers J,S haw D et al. Efficacy and safety of maintenance and reliever combination budesonide-formoterol inhaler in patients with asthma at risk of severe exacerbations: a randomised controlled trial. Lancet Respiratory Medicine.; 2013.
Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study. Lancet; 2006.
Vogelmeier C, D'Urzo A, Pauwels R, Merino JM, Jaspal M, Boutet S et al. Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy: An effective asthma treatment option? European Respiratory Journal; 2005.
Stallberg B, Ekstrom T, Neij F, Olsson P, Skoogh BE, Wennergren G et al. A real-life cost-effectiveness evaluation of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy in asthma. Respiratory Medicine; 2008.
Renzi PM, Howard LA, Ortega HG, Ahmad FF, Chapman KR. Low- dose fluticasone propionate with and without salmeterol in steroid-naïve patients with mild, uncontrolled asthma. Respiratory Medicine; 2010.
Nelson HS, Wolfe JD, Gross G, Greos LS, Baitinger L, Scott C et al. Efficacy and safety of fluticasone propionate 44 mug/salmeterol 21 mug administered in a hydrofluoroalkane metered-dose inhaler as an initial asthma maintenance treatment. Annals of Allergy, Asthma, and Immunology; 2003.
Beasley, Richard, Holliday, Mark, Reddel, Helen K, Braithwaite, Irene, Ebmeier, Stefan, Hancox, Robert J, Harrison, Tim, Houghton, Claire, Oldfield, Karen, Papi, Alberto, Pavord, Ian D, Williams, Mathew, Weatherall, Mark. Controlled Trial of Budesonide–Formoterol as Needed for Mild Asthma. New England Journal of Medicine; 2019-05- 23.
Rojas RA, Paluga I, Goldfrad CH, Duggan MT, Barnes N. Initiation of maintenance therapy with salmeterol/fluticasone propionate combination therapy in moderate asthma: a comparison with fluticasone propionate. Journal of Asthma; 2007.
Pearlman D, Kerwin E, Kim K, Murray A, Fischer T, Wu W et al. Fluticasone prorionate HFA- 134 A significantly improves asthma control in inhaled corticosteroid dependent asthmatics.. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine; 2002.
Calhoun WJ, Nelson HS ,Nathan RA, Pepsin PJ, Kalberg C, Emmett A et al. Comparison of fluticasone propionate-salmeterol combination therapy and montelukast in patients who are symptomatic on short-acting beta(2)-agonists alone. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine; 2001.
Salpeter SR, Buckley NS, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: effect of long-acting beta-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Ann Intern Med. 2006;144(12):904-12.
Walters EH, Gibson PG, Lasserson TJ, Walters JA. Long-acting beta2- agonists for chronic asthma in adults and children where background therapy contains varied or no inhaled corticosteroid. Cochrane Database Syst Rev. 2007(1):Cd001385.
Rodrigo GJ, Moral VP, Marcos LG, Castro-Rodriguez JA. Safety of regular use of long-acting beta agonists as monotherapy or added to inhaled corticosteroids in asthma. A systematic review. Pulm Pharmacol Ther. 2009;22(1):9-19.
Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Lancet; 1994.
Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, Fabbri LM, Greening AP, Haahtela T et al. Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative trial. BMJ; 2003.
Price D, Musgrave SD, Shepstone L, Hillyer EV, Sims EJ, Gilbert RF et al. Leukotriene antagonists as first-line or add-on asthma-controller therapy. New England Journal of Medicine; 2011.
Ilowite J, Webb R, Friedman B, Kerwin E, Bird SR, Hustad CM et al. Addition of montelukast or salmeterol to fluticasone for protection against asthma attacks: a randomized, double-blind, multicenter study. Annals of Allergy, Asthma, and Immunology; 2004.
Ringdal N, Eliraz A, Pruzinec R, Weber HH, Mulder PG, Akveld M et al. The salmeterol/fluticasone combination is more effective than fluticasone plus oral montelukast in asthma. Respiratory Medicine; 2003.
Pavord I, Woodcock A, Parker D, Rice L group Ss. Salmeterol plus fluticasone propionate versus fluticasone propionate plus montelukast: a randomised controlled trial investigating the effects on airway inflammation in asthma. Respiratory Research; 2007.
Murphy VE, Jensen ME, Gibson PG. Asthma during Pregnancy: Exacerbations, Management, and Health Outcomes for Mother and Infant.. Semin Respir Crit Care Med; 2017.
Grzeskowiak LE, Grieger JA, Clifton VL. Strategies towards improving pharmacological management of asthma during pregnancy. Pharmacol Res; 2018.
Eltonsy S, Forget A, Beauchesne MF, Blais L. Risk of congenital malformations for asthmatic pregnant women using a longacting b2- agonist and inhaled corticosteroid combination versus higher-dose inhaled corticosteroid monotherapy. J Allergy Clin Immunol; 2015.
Garne E, Vinkel Hansen A, Morris J et al. Risk of congenital anomalies after exposure to asthma medication in the first trimester of pregnancy - a cohort linkage study. BJOG; 2016.
Hoshino M, Akitsu K, Ohtawa J. Comparison between montelukast and tiotropium as add-on therapy to inhaled corticosteroids plus a long-acting β2-agonist in for patients with asthma. J Asthma; 2019.
Walters EH, Walters J. Inhaled short acting beta2-agonist use in chronic asthma: regular versus as needed treatment. Cochrane Database Syst Rev. 2003(2):Cd001285.
Rowe BH, Spooner C, Ducharme FM, Bretzlaff JA, Bota GW. Early emergency department treatment of acute asthma with systemic corticosteroids. Cochrane Database Syst Rev. 2001(1):Cd002178.
Cunnington D, Smith N, Steed K, Rosengarten P, Kelly AM, Teichtahl
H. Oral versus intravenous corticosteroids in adults hospitalised with acute asthma. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(3):207-12.
Razi E, Moosavi GA. A comparative efficacy of oral prednisone with intramuscular triamcinolone in acute exacerbation of asthma. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2006;5(1):17-22.
Dembla G, Mundle RP, Salkar HR, Doifoide DV. Oral versus intravenous steroids in acute exacerbation of asthma--randomized controlled study. J Assoc Physicians India. 2011;59:621-3.
GINA. Global strategy for asthma management and prevention. 2014.
Lougheed, M. Diane, Leniere, Catherine, Ducharme, Francine M., Licskai, Chris, Dell, Sharon D., Rowe, Brian H., FitzGerald, Mark, Leigh, Richard, Watson, Wade, Boulet, Louis-Philippe, Assemby, Canadian,Thoracic,Society,Asthma,Clinical. Canadian Thoracic Society 2012 guideline update: Diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults: executive summary. Canadian Respiratory Journal; 2012 Nov-Dec.46.SIGN. British Guideline on The Management of Asthma. http://www.sign. ac.uk/guidelines/fulltext/141/index.html.
Edmonds ML, Milan SJ, Brenner BE, Camargo CA, Jr., Rowe BH. Inhaled steroids for acute asthma following emergency department discharge. Cochrane Database Syst Rev. 2012;12:Cd002316.
Edmonds ML, Milan SJ, Camargo CA, Jr., Pollack CV, Rowe BH. Early use of inhaled corticosteroids in the emergency department treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2012;12:Cd002308.
Täiskasvanute kõrgvererõhktõve käsitlus esmatasandil, RJ-I/1.2-2019. Ravijuhendite nõukoda. 2019.
Chen J, Radford MJ, Wang Y, Marciniak TA, Krumholz HM. Effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. J Am Coll Cardiol. 2001;37(7):1950-6.
Brooks TW, Creekmore FM, Young DC, Asche CV, Oberg B, Samuelson WM. Rates of hospitalizations and emergency department visits in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease taking beta-blockers. Pharmacotherapy. 2007;27(5):684-90.
Alaseljavalu diagnostika ja ravi esmatasandil, RJ-M/38.1-2019. Ravijuhendite nõukoda 2019.
Morales DR, Lipworth BJ, Guthrie B, Jackson C, Donnan PT, Santiago VH. Safety risks for patients with aspirin-exacerbated respiratory disease after acute exposure to selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs and COX-2 inhibitors: Meta-analysis of controlled clinical trials. J Allergy Clin Immunol; 2014.
Daham K, James A, Balgoma D, Kupczyk M, Billing B, Lindeberg A, Henriksson E, FitzGerald GA, Wheelock C, Dahlen S-E, Dahlen B. Effects of selective COX-2 inhibition on allergen-induced bronchoconstriction and airway inflammation in asthma. J Allergy Clin Immunol; 2014.
Jenkins C, Costello J, Hodge L. Systematic review of prevalence of aspirin induced asthma and its implications for clinical practice. Bmj. 2004;328(7437):434.
Levy S, Volans G. The use of analgesics in patients with asthma. Drug Saf. 2001;24(11):829-41.
Settipane RA, Schrank PJ, Simon RA, Mathison DA, Christiansen SC, Stevenson DD. Prevalence of cross-sensitivity with acetaminophen in aspirin-sensitive asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol. 1995;96(4):480-5.
Pattanaik D, Lieberman P, Das P. Aspirin sensitivity and coronary artery disease: implications for the practicing cardiologist. Future Cardiol. 2012;8(4):555-62.
Shaker M, Lobb A, Jenkins P, O’Rourke D, Takemoto SK, Sheth S, et al. An economic analysis of aspirin desensitization in aspirin- exacerbated respiratory disease. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(1):81-7.
Gollapudi RR, Teirstein PS, Stevenson DD, Simon RA. Aspirin sensitivity: implications for patients with coronary artery disease. Jama. 2004;292(24):3017-23.
Kenealy T, Arroll B. Antibiotics for the common cold and acute purulent rhinitis. Cochrane Database Syst Rev. 2013;6:Cd000247.
Abramson MJ, Schattner RL, Sulaiman ND, Birch KE, Simpson PP, Del Colle EA, et al. Do spirometry and regular follow-up improve health outcomes in general practice patients with asthma or COPD? A cluster randomised controlled trial. Med J Aust. 2010;193(2):104-9.
Schatz M, Rodriguez E, Falkoff R, Zeiger RS. The relationship of frequency of follow-up visits to asthma outcomes in patients with moderate persistent asthma. J Asthma. 2003;40(1):49-53.
Gibson PG, Powell H, Coughlan J, Wilson AJ, Abramson M, Haywood P, et al. Self-management education and regular practitioner review for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2003(1):Cd001117.
Powell H, Gibson PG. Options for self-management education for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2003(1):Cd004107.
Jia CE, Zhang HP, Lv Y, Liang R, Jiang YQ, Powell H, et al. The Asthma Control Test and Asthma Control Questionnaire for assessing asthma control: Systematic review and meta-analysis. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(3):695-703.
Quanjer PH, Lebowitz MD, Gregg I, Miller MR, Pedersen OF. Peak expiratory flow: conclusions and recommendations of a Working Party of the European Respiratory Society. Eur Respir J Suppl. 1997;24:2s-8s.
McCoy EK, Thomas JL, Sowell RS, George C, Finch CK, Tolley EA, et al. An evaluation of peak expiratory flow monitoring: a comparison of sitting measurements. J Am Board Fam Med. 2010;23(2):166-70.
Willems DC, Joore MA, Hendriks JJ, Wouters EF, Severens JL. Cost- effectiveness of self-management in asthma: a systematic review of peak flow monitoring interventions. Int J Technol Assess Health Care. 2006;22(4):436-42.
Buist AS, Vollmer WM, Wilson SR, Frazier EA, Hayward AD. A randomized clinical trial of peak flow versus symptom monitoring in older adults with asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(10):1077-87.
Hagan JB, Samant SA, Volcheck GW, Li JT, Hagan CR, Erwin PJ, et al. The risk of asthma exacerbation after reducing inhaled corticosteroids: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Allergy. 2014;69(4):510-6.
Clearie KL, Jackson CM, Fardon TC, Williamson PA, Vaidyanathan S, Burns P, et al. Supervised step-down of inhaled corticosteroids in the community--an observational study. Respir Med. 2011;105(4):558-65.
Price D, Chisholm A, Hillyer EV, Burden A, von Ziegenweidt J, Svedsater H, et al. Effect of Inhaled Corticosteroid Therapy Step-Down and Dosing Regimen on Measures of Asthma Control. J Aller Ther. 2013;4(126):2.
Brozek JL, Kraft M, Krishnan JA, Cloutier MM, Lazarus SC, Li JT, et al. Long-acting beta2-agonist step-off in patients with controlled asthma. Arch Intern Med. 2012;172(18):1365-75.
Papi A, Nicolini G, Crimi N, Fabbri L, Olivieri D, Rossi A, et al. Step- down from high dose fixed combination therapy in asthma patients: a randomized controlled trial. Respir Res. 2012;13:54.
Hojo M, Mizutani T, Iikura M, Hirano S, Kobayashi N, Sugiyama H. Asthma control can be maintained after fixed-dose, budesonide/ formoterol combination inhaler therapy is stepped down from medium to low dose. Allergol Int. 2013;62(1):91-8.
Ring N, Jepson R, Pinnock H, Wilson C, Hoskins G, Wyke S, et al. Developing novel evidence-based interventions to promote asthma action plan use: a cross-study synthesis of evidence from randomised controlled trials.