Vaegnägijale
Epilepsia fertiilses eas naistel ja rasedatel
Ravijuhendi Koostajad
Lühendid ja mõisted
Lühendid
Mõisted
RAVIJUHENDI SOOVITUSED
Nõustamine
1. Fertiilses eas epilepsia diagnoosiga tüdrukut või naist nõustage epilepsiaravi, rasestumisvastaste vahendite, raseduse ja imetamise teemal. Nõustamine peaks toimuma vastavalt enne seksuaaleluga alustamist, rasedust või imetamist. Tugev positiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste
Tugev soovitus teha
Epilepsia diagnoosiga tüdruku või naise nõustamine rasedusega seotud küsimustes on tervishoiuspetsialisti üks olulisemaid sekkumisvõimalusi, mille abil on võimalik vähendada rasedusega seotud riske. Üheksas Euroopa riigis tehtud küsitluses selgus, et ainult 40–66%-le epilepsia diagnoosiga naistest on tervishoiuspetsialist soovitanud raseduse planeerimist (9). Ainult 13% valproaati kasutavatest Eesti naistest, kes hiljem rasestusid, olid teavitatud selle ravimi kahjulikkusest lootele (10). See tähendab, et raseduseelset nõustamist ei saa arvestatav osa epilepsia diagnoosiga naistest, kes peaksid seda kindlasti saama. Epilepsia diagnoosiga tüdruku ja naise puhul on väga oluline õigeaegne ja tõenduspõhine nõustamine igal eluperioodil.
Tõendus nõustamise mõju kohta pärineb ühest ülevaateartiklist (11) ja viiest vaatlusuuringust (12, 13, 14, 15, 16). Raseduse katkestamine tuvastatud looteanomaalia tõttu oli nõustamata naiste rühmas sagedasem kui nõustamist saanud naiste rühmas (13). Suured kaasasündinud väärarendid esinesid sagedamini nõustamata naiste rühmas (13, 15). Enneaegset sünnitust esines nõustamata naiste rühmas sagedamini kui enne rasedust nõustatud naiste rühmas (13, 15). Samuti tehti keisrilõiget nõustamata rasedate naiste puhul rohkem kui nõustatud rasedate naiste seas (15). Epileptiliste hoogude esinemist raseduse ajal kirjeldati kolmes uuringus, kus leiti, et enne rasedust nõustatud naistel esines vähem epileptilisi hooge kui mittenõustatud või alles raseduse ajal nõustatud naistel (14, 15, 16).Muude töörühma jaoks oluliste tulemusnäitajate kohta (viljatus, polütsüstilised munasarjad, soovimatu rasedus, preeklampsia, eklampsia, ema intensiivravivajadus, sünnitusaegne verejooks, vastsündinu väike kasv ja peaümbermõõt gestatsioonivanuse kohta, vaimne alaareng, kognitiivsed ja käitumuslikud häired) ei leitud tõendusmaterjali.Lisaks töörühma esile toodud tulemusnäitajatele kirjeldasid uuringud veel teisigi olulisi tulemusnäitajaid. Juhuslikustatud kontrolluuringus leiti, et naised, kes olid nõustatud rasedusega seotud küsimustes, olid hiljem teadlikumad epilepsia ja rasedusega seotud probleemidest. Nemad olid ka rasedusega seotud otsuste tegemisel kindlamad (17). Ühes vaatlusuuringus leiti, et noorte epilepsia diagnoosiga naiste nõustamine sobiva rasestumisvastase vahendi (emakasisene vahend) leidmiseks oli seotud naiste hilisema valikuga selle meetodi kasuks (12). Ülejäänud uuringud näitasid, et epilepsia diagnoosiga naiste teavitatus on soovitust vähesem. Epilepsia diagnoosiga naised soovivad saada rohkem teavet ja nõustamist fertiilsuse, rasestumisvastaste vahendite ja rasedusega seotud teemadel. Naisi huvitavad teemad on epilepsia ja epilepsiaravimite toime lootele, raseduse mõju hoogude sagedusele ja epilepsia arenemise risk lapsel (18, 19, 20, 21).Kuigi töörühma huvitavate tulemusnäitajate kohta leidus vähe kvaliteetset tõendusmaterjali, arvestas töörühm soovituse andmisel, et nõustamine ei kahjusta patsienti. Töörühm võttis soovituse tugevuse tõstmisel arvesse õigeaegse nõustamise olulisust, mida on kinnitanud nõustamisega kaasnev soovitud mõju ja patsientide tagasiside uuringutes. Epilepsia diagnoosiga naiste nõustamine võiks toimuda nii neuroloogi, günekoloogi, ämmaemanda kui ka perearsti või -õe vastuvõtul. Nõustamisele ja küsimustele vastamisele kulub aega, mida peab leidma tavavastuvõtu ajast. Üks variant nõustamise kättesaadavust parandada on kasutada rohkem e-konsultatsiooni võimalust.Vaata lähemalt kliinilise küsimuse nr 1 TõKo ja SoKo tabelit.Nõustamisteemad on esitatud patsiendi käsitluse algoritmis (vt lisa 1).
Epilepsiaravimid
2. Fertiilses eas tüdruku või naise epilepsiaravis vältige valproaati.Tugev negatiivne soovitus, madal tõendatuse aste
Tugev soovitus mitte teha
Kui varem on olnud epilepsia puhul esmavalikuravim valproaat, siis viimaste andmete järgi (sh uuemates ravijuhendites) ei soovitata seda fertiilses eas naistele määrata (22, 23). Selle asemel soovitatakse kirjutada välja väiksema teratogeensusega epilepsiaravimeid, eeskätt lamotrigiini või levetiratsetaami. Ka teised epilepsiaravimid võivad olla teratogeensed ja omada ebasoodsat toimet naise reproduktiivsele süsteemile. Seetõttu oleks vajalik kaaluda epilepsiaravimitest tingitud võimalikke kasusid ja kahjusid ning leida ravim, mis oleks kõige väiksema negatiivse toimega naise ja tulevase lapse tervisele.
Soovituste koostamisel kaasati viie metaanalüüsi (24, 25, 26, 27, 28), ühe juhuslikustatud kontrolluuringu (29) ja 16 vaatlusuuringu (30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45) tõendusmaterjal. Uuringute tõendatuse aste varieerus madalast väga madalani. Võrreldes teiste epilepsiaravimitega (eeskätt lamotrigiini ja levetiratsetaamiga), esineb teaduskirjanduse põhjal valproaadi kasutamisel rohkem suuri kaasasündinud väärarendeid, lapse vaimset alaarengut, lapse kognitiivseid häireid, lapse madalat Apgari hinnet, lapse väikest peaümbermõõtu gestatsioonivanuse kohta, naise suguhormoonide taseme muutusi, menstruaaltsükli häireid ja polütsüstiliste munasarjade sündroomi (24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39). Võrreldes teiste epilepsiaravimitega (aga eeskätt valproaadiga) esineb teaduskirjanduse põhjal lamotrigiini ja levetiratsetaami kasutamisel naisel vähem seksuaalset düsfunktsiooni ja polütsüstiliste munasarjade sündroomi ning lapsel esineb vähem suuri kaasasündinud väärarendeid, vaimset alaarengut ja madalat Apgari hinnet. Lamotrigiini puhul esineb naisel vähem suguhormoonide taseme muutusi ja menstruaaltsükli häireid ning lapsel kognitiivseid häireid ja väikest peaümbermõõtu gestatsioonivanuse kohta. Teiste tulemusnäitajate puhul statistiliselt olulisi erinevusi ei olnud (24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39). Lamotrigiin ja levetiratsetaam ei erinenud omavahel soovituse andmiseks uuritud tulemusnäitajate (sh suurte kaasasündinud väärarendite, vaimse alaarengu jt) põhjal (24, 25, 28). Joonis epilepsiaravimitega seotud suurte kaasasündinud väärarendite tekke riski kohta on esitatud lisas 2.Töörühm soovis rõhutada, et valproaat on oluliselt suurema teratogeensusega ning sageli on rasedus planeerimata. Võimalusel tuleks selle tõttu valporaatravi vältida epilepsia diagnoosiga fertiilses eas tüdrukute ja naiste ning rasedate puhul. Samas ei õnnestu teatud epileptiliste sündroomide korral (nt müoklooniatega kulgevad epilepsiad, mõnel juhul ka nii lapseea kui ka juveniilne absansepilepsia, teatud epileptilised entsefalopaatiad) levetiratsetaami või lamotrigiiniga epileptilisi hooge kontrolli alla saada. Soovituste koostamisel arvestas töörühm võimalikke lisakulusid. Lamotrigiini ja levetiratsetaami esmavalikuna väljakirjutamisega kaasneb kulusid, kuid Eesti Haigekassa hinnangul on see aktsepteeritav kulu, arvestades võimalikku kaasnevat soovitud mõju ja ära hoitud soovimatut mõju. Kuna ravijuhendi soovituste koostamise ajal oli lamotrigiini ja levetiratsetaami esmavalikuna väljakirjutamine piiratud, siis tegi töörühm rakenduskavas ettepaneku kehtivaid piiranguid muuta.
3. Fertiilses eas tüdruku või naise epilepsiaravis eelistage lamotrigiini või levetiratsetaami.Nõrk positiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste
Nõrk soovitus sekkumise poolt
Kui varem on olnud epilepsia puhul esmavalikuravim valproaat, siis viimaste andmete järgi (sh uuemates ravijuhendites) ei soovitata seda fertiilses eas naistele määrata (22, 23). Selle asemel soovitatakse kirjutada välja väiksema teratogeensusega epilepsiaravimeid, eeskätt lamotrigiini või levetiratsetaami. Ka teised epilepsiaravimid võivad olla teratogeensed ja omada ebasoodsat toimet naise reproduktiivsele süsteemile. Seetõttu oleks vajalik kaaluda epilepsiaravimitest tingitud võimalikke kasusid ja kahjusid ning leida ravim, mis oleks kõige väiksema negatiivse toimega naise ja tulevase lapse tervisele.
Soovituste koostamisel kaasati viie metaanalüüsi (24, 25, 26, 27, 28), ühe juhuslikustatud kontrolluuringu (29) ja 16 vaatlusuuringu (30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45) tõendusmaterjal. Uuringute tõendatuse aste varieerus madalast väga madalani. Võrreldes teiste epilepsiaravimitega (eeskätt lamotrigiini ja levetiratsetaamiga), esineb teaduskirjanduse põhjal valproaadi kasutamisel rohkem suuri kaasasündinud väärarendeid, lapse vaimset alaarengut, lapse kognitiivseid häireid, lapse madalat Apgari hinnet, lapse väikest peaümbermõõtu gestatsioonivanuse kohta, naise suguhormoonide taseme muutusi, menstruaaltsükli häireid ja polütsüstiliste munasarjade sündroomi (24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39). Võrreldes teiste epilepsiaravimitega (aga eeskätt valproaadiga) esineb teaduskirjanduse põhjal lamotrigiini ja levetiratsetaami kasutamisel naisel vähem seksuaalset düsfunktsiooni ja polütsüstiliste munasarjade sündroomi ning lapsel esineb vähem suuri kaasasündinud väärarendeid, vaimset alaarengut ja madalat Apgari hinnet. Lamotrigiini puhul esineb naisel vähem suguhormoonide taseme muutusi ja menstruaaltsükli häireid ning lapsel kognitiivseid häireid ja väikest peaümbermõõtu gestatsioonivanuse kohta. Teiste tulemusnäitajate puhul statistiliselt olulisi erinevusi ei olnud (24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39). Lamotrigiin ja levetiratsetaam ei erinenud omavahel soovituse andmiseks uuritud tulemusnäitajate (sh suurte kaasasündinud väärarendite, vaimse alaarengu jt) põhjal (24, 25, 28). Joonis epilepsiaravimitega seotud suurte kaasasündinud väärarendite tekke riski kohta on esitatud lisas 2.Töörühm soovis rõhutada, et valproaat on oluliselt suurema teratogeensusega ning sageli on rasedus planeerimata. Võimalusel tuleks selle tõttu valporaatravi vältida epilepsia diagnoosiga fertiilses eas tüdrukute ja naiste ning rasedate puhul. Samas ei õnnestu teatud epileptiliste sündroomide korral (nt müoklooniatega kulgevad epilepsiad, mõnel juhul ka nii lapseea kui ka juveniilne absansepilepsia, teatud epileptilised entsefalopaatiad) levetiratsetaami või lamotrigiiniga epileptilisi hooge kontrolli alla saada. Soovituste koostamisel arvestas töörühm võimalikke lisakulusid. Lamotrigiini ja levetiratsetaami esmavalikuna väljakirjutamisega kaasneb kulusid, kuid Eesti Haigekassa hinnangul on see aktsepteeritav kulu, arvestades võimalikku kaasnevat soovitud mõju ja ära hoitud soovimatut mõju. Kuna ravijuhendi soovituste koostamise ajal oli lamotrigiini ja levetiratsetaami esmavalikuna väljakirjutamine piiratud, siis tegi töörühm rakenduskavas ettepaneku kehtivaid piiranguid muuta.
4. Fertiilses eas tüdruku ja naise ravis ärge kasutage võimaluse korral samal ajal mitut epilepsiaravimit.Nõrk negatiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste
Nõrk soovitus sekkumise vastu
Kui varem on olnud epilepsia puhul esmavalikuravim valproaat, siis viimaste andmete järgi (sh uuemates ravijuhendites) ei soovitata seda fertiilses eas naistele määrata (22, 23). Selle asemel soovitatakse kirjutada välja väiksema teratogeensusega epilepsiaravimeid, eeskätt lamotrigiini või levetiratsetaami. Ka teised epilepsiaravimid võivad olla teratogeensed ja omada ebasoodsat toimet naise reproduktiivsele süsteemile. Seetõttu oleks vajalik kaaluda epilepsiaravimitest tingitud võimalikke kasusid ja kahjusid ning leida ravim, mis oleks kõige väiksema negatiivse toimega naise ja tulevase lapse tervisele.
Samal ajal mitme epilepsiaravimi tarvitamise kohta soovituse koostamisel kaasati kolme metanalüüsi (25, 27, 46) ja nelja vaatlusuuringu tõendusmaterjal (36, 39, 47, 48). Uuringute tõendatuse aste oli kokkuvõttes väga madal. Samaaegsel mitme epilepsiaravimi kasutamisel (polüteraapia) esines võrreldes ühe epilepsiaravimi (eeskätt lamotrigiini ja levetiratsetaami) kasutamisega (monoteraapia) teaduskirjanduses rohkem suuri kaasasündinud väärarendeid, vaimset alaarengut ja viljatust (25, 27, 36, 39, 46, 47, 48). Väärarendite tekke risk sõltus sellest, milliseid ravimeid samal ajal kasutatakse (46, 47, 48). Risk suurte kaasasündinud väärarendite tekkeks oli statistiliselt oluliselt suurem, kui raviskeemis oli valproaat, fenobarbitaal või fenütoiin. Risk suurenes, kui kasutati kolme või enamat epilepsiaravimit, ja sõltus ravimite annusest (mida suurem annus, seda suurem risk) (46). Lamotrigiini kasutamisel koos teiste epilepsiaravimitega esines harvem enneaegset sündi, üsasisest kasvupeetust ja väiksemat pea ümbermõõtu sünnimomendil kui karbamasepiini või valproaadi samaaegsel kasutamisel teiste epilepsiaravimitega (36).Töörühm soovis rõhutada, et kui mitme epilepsiaravimi samaaegset kasutamist ei ole võimalik vältida, siis tuleks eelistada kombinatsioone, mis ei sisalda valproaati, fenobarbitaali, fenütoiini ega karbamasepiini. Soovituste koostamisel võttis töörühm arvesse ka kõigi seotud osapoolte väärtushinnanguid ja eelistusi. Vaata lähemalt kliinilise küsimuse nr 2 TõKo ja SoKo tabelit.
Rasestumisvastased vahendid
6. Epilepsia diagnoosiga tüdrukule või naisele, kes kasutab ensüüme indutseerivat epilepsiaravimit, soovitage järgmisi rasestumisvastaseid vahendeid:• emakasisene vahend (nii vasega kui ka levonorgestreeli sisaldavad);• medroksüprogesteroonatsetaadi süstid.Tugev positiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste
Tugev soovitus teha
Epilepsia diagnoosiga fertiilses eas naisi tuleb nõustada sobiva rasestumisvastase meetodi valikul. Nõustamine võiks eelistatult toimuda enne aktiivse seksuaalelu algust. Teatud epilepsiaravimid vähendavad hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite toimet ja selle tulemuseks võib olla soovimatu rasestumine. Osa hormonaalsetest rasestumisvastastest vahenditest võib vähendada teatud epilepsiaravimite taset seerumis, mistõttu võib suureneda epileptiliste hoogude tõenäosus (49). On leitud, et suukaudsete rasestumisvastaste vahendite eeldatav ebaõnnestumisrisk on kolm korda suurem (3,1 100 naise eluaasta kohta) ensüüme indutseerivaid epilepsiaravimeid kasutavate naiste seas kui tavarahvastikus (50, 51). Epilepsiaravimid jaotatakse nende farmakokineetiliste parameetrite põhjal maksaensüüme indutseerivateks või mitteindutseerivateks (52). Jaotus on esitatud tabelis 1. Rasestumisvastase vahendi valik sõltub eelkõige naise kasutatavast epilepsiaravimist (49).
Andmed epilepsiaravimite ja rasestumisvastaste vahendite koosmõjust põhinevad enamasti väga väikese uuritavate hulgaga vaatlusuuringutest tervete vabatahtlike seas (53, 54, 55, 56). Väga vähe on uuemaid andmeid epilepsia diagnoosiga naiste seas tehtud uuringutest (57). Ensüüme indutseerivaid epilepsiaravimeid kasutavad naised peaksid rasestumisvastase vahendina kasutama kas emakasisest vahendit (nii vasega kui ka levonorgestreeli sisaldavad) või medroksüprogesteroonatsetaadi süsteid,kuna nende vahenditega soovimatu koosmõju puudub. Ensüüme indutseerivad epilepsiaravimid kiirendavad nii östrogeeni kui ka gestageeni metabolismi ja seetõttu ei tohiks neid epilepsiaravimeid kasutada samal ajal östrogeeni ja/või gestageeni sisaldavate rasestumisvastaste vahenditega, sh kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega. Süstemaatilises ülevaates, kuhu kaasati epilepsia diagnoosiga naised, kes kasutasid kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid, leiti, et nii etünüülöstradiooli kui ka levonorgestreeli tase vähenes naistel, kes kasutasid karbamasepiini, okskarbasepiini ja felbamaati. Samas ülevaates raporteeriti planeerimata rasedustest naistel, kes kasutasid samal ajal fenütoiini ja kombineeritud rasestumisvastaseid vahendeid, hormoonspiraali või gestageene sisaldavat implantaati (49). Ka karbamasepiini puhul on teada soovimaturasestumine gestageene sisaldavat implantaati kasutanud naisel. Samasse ülevaatesse on kaasatud allikas, kus raporteeriti kahe soovimatu raseduse tekkest naistel, kes kasutasid samal ajal primidooni ja kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid (49). Juhuslikustatud kontrolluuringus täheldati karbamasepiini ja suukaudsete kombineeritud rasestumisvastaste vahendite samaaegsel kasutamisel karbamasepiini rühmas lisaks etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli taseme vähenemisele ka sagedasemat vaheveritsust ja ovulatsiooni (58). Tervete vabatahtlike seas tehtud farmakokineetika uuringus eslikarbasepiiniga täheldati nii etünüülöstradiooli kui ka levonorgestreeli biosaadavuse vähenemist (54). Topiramaadi 200 mg ületavaid ööpäevaseid annuseid kasutanutel täheldati mõõdukat etünüülöstradiooli kliirensi kasvu, mis võib viia rasestumisvastaste vahendite ebaõnnestumiseni ja tuua kaasa soovimatu rasestumise. Topiramaat ei avaldanud mõju suukaudsetele rasestumisvastastele vahenditele (noretisteroon ja etünüülöstradiool) annustes vähem kui 200 mg päevas (59).Kui ensüüme indutseerivaid epilepsiaravimeid kasutav epilepsia diagnoosiga naine või tüdruk kasutab siiski kombineeritud hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid või ainult gestageeni sisaldavaid rasestumisvastaseid vahendeid, tuleb rasestumisvastase lisavahendina kasutada ka barjäärimeetodit (60). Ensüüme mitteindutseerivaid epilepsiaravimeid kasutavatele naistele on soovitused samad, mis epilepsiaravimeid mittekasutavatele naistele.Süstemaatilises ülevaates, kuhu kaasati terved naised, kes kasutasid kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid, ei leitud muutusi hormoonide tasemes levetiratsetaami, gabapentiini, zonisamiidi, vigabatriini ja tiagabiini kasutamisel, seega ei ole nende ravimite vahel kliiniliselt olulist mõju ning sellest tulenevat soovimatut rasedust või hoogude esinemise sagenemist (49). Tervete vabatahtlike seas tehtud farmakokineetika uuringud ei näidanud kliiniliselt olulist koosmõju lakosamiidi (53), brivaratsetaami, esogabiini (61) ja kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite vahel.Kuigi lamotrigiin pole ensüüme indutseeriv epilepsiaravim, võivad ka selle kasutamisel koos kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega tekkida koostoimed, kuna rasestumisvastased vahendid võivad indutseerida ensüümi UGT1A4 kaudu lamotrigiini metabolismi. Epilepsia diagnoosiga naistel, kes kasutasid samal ajal kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid ja lamotrigiini, suurenes kooskasutamisel lamotrigiini kliirens. Samuti raporteeriti hoogude tekkest kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutajate hulgas (62). On näidatud, et lamotrigiini kontsentratsioon ei muutunud samaaegsel gestageeni sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste vahendite, implantaadi ning emakasisese vahendi kasutamisel (49). Oluline on arvestada sellega, et ensüümi indutseeriv toime võib kesta 14–28 päeva pärast epilepsiaravimite kasutamise lõpetamist (63).Töörühm võttis soovituste koostamisel arvesse patsientide eelistusi ja väärtushinnanguid. Soovituse tugevuse tõstmisel arvestati seda, et oluliste soovimatute kõrvaltoimete (soovimatu rasedus, epileptiliste hoogude sagenemine) vältimiseks on need soovitused teaduskirjanduse põhjal eelistatud.Soovitused rasestumisvastase vahendi valikuks on esitatud lisas 3.
7. Epilepsia diagnoosiga tüdrukule või naisele, kes kasutab ensüüme indutseerivat epilepsiaravimit, ärge soovitage järgmisi rasestumisvastaseid vahendeid:• kombineeritud hormonaalsed suukaudsed rasestumisvastased vahendid;• ainult gestageeni sisaldavad suukaudsed rasestumisvastased vahendid;• kombineeritud hormonaalsed transdermaalsed plaastrid;• kombineeritud hormonaalsed vaginaalrõngad;• gestageene sisaldavad implantaadid.Tugev negatiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste
Tugev soovitus mitte teha
Epilepsia diagnoosiga fertiilses eas naisi tuleb nõustada sobiva rasestumisvastase meetodi valikul. Nõustamine võiks eelistatult toimuda enne aktiivse seksuaalelu algust. Teatud epilepsiaravimid vähendavad hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite toimet ja selle tulemuseks võib olla soovimatu rasestumine. Osa hormonaalsetest rasestumisvastastest vahenditest võib vähendada teatud epilepsiaravimite taset seerumis, mistõttu võib suureneda epileptiliste hoogude tõenäosus (49). On leitud, et suukaudsete rasestumisvastaste vahendite eeldatav ebaõnnestumisrisk on kolm korda suurem (3,1 100 naise eluaasta kohta) ensüüme indutseerivaid epilepsiaravimeid kasutavate naiste seas kui tavarahvastikus (50, 51). Epilepsiaravimid jaotatakse nende farmakokineetiliste parameetrite põhjal maksaensüüme indutseerivateks või mitteindutseerivateks (52). Jaotus on esitatud tabelis 1. Rasestumisvastase vahendi valik sõltub eelkõige naise kasutatavast epilepsiaravimist (49).
Andmed epilepsiaravimite ja rasestumisvastaste vahendite koosmõjust põhinevad enamasti väga väikese uuritavate hulgaga vaatlusuuringutest tervete vabatahtlike seas (53, 54, 55, 56). Väga vähe on uuemaid andmeid epilepsia diagnoosiga naiste seas tehtud uuringutest (57). Ensüüme indutseerivaid epilepsiaravimeid kasutavad naised peaksid rasestumisvastase vahendina kasutama kas emakasisest vahendit (nii vasega kui ka levonorgestreeli sisaldavad) või medroksüprogesteroonatsetaadi süsteid,kuna nende vahenditega soovimatu koosmõju puudub. Ensüüme indutseerivad epilepsiaravimid kiirendavad nii östrogeeni kui ka gestageeni metabolismi ja seetõttu ei tohiks neid epilepsiaravimeid kasutada samal ajal östrogeeni ja/või gestageeni sisaldavate rasestumisvastaste vahenditega, sh kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega. Süstemaatilises ülevaates, kuhu kaasati epilepsia diagnoosiga naised, kes kasutasid kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid, leiti, et nii etünüülöstradiooli kui ka levonorgestreeli tase vähenes naistel, kes kasutasid karbamasepiini, okskarbasepiini ja felbamaati. Samas ülevaates raporteeriti planeerimata rasedustest naistel, kes kasutasid samal ajal fenütoiini ja kombineeritud rasestumisvastaseid vahendeid, hormoonspiraali või gestageene sisaldavat implantaati (49). Ka karbamasepiini puhul on teada soovimaturasestumine gestageene sisaldavat implantaati kasutanud naisel. Samasse ülevaatesse on kaasatud allikas, kus raporteeriti kahe soovimatu raseduse tekkest naistel, kes kasutasid samal ajal primidooni ja kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid (49). Juhuslikustatud kontrolluuringus täheldati karbamasepiini ja suukaudsete kombineeritud rasestumisvastaste vahendite samaaegsel kasutamisel karbamasepiini rühmas lisaks etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli taseme vähenemisele ka sagedasemat vaheveritsust ja ovulatsiooni (58). Tervete vabatahtlike seas tehtud farmakokineetika uuringus eslikarbasepiiniga täheldati nii etünüülöstradiooli kui ka levonorgestreeli biosaadavuse vähenemist (54). Topiramaadi 200 mg ületavaid ööpäevaseid annuseid kasutanutel täheldati mõõdukat etünüülöstradiooli kliirensi kasvu, mis võib viia rasestumisvastaste vahendite ebaõnnestumiseni ja tuua kaasa soovimatu rasestumise. Topiramaat ei avaldanud mõju suukaudsetele rasestumisvastastele vahenditele (noretisteroon ja etünüülöstradiool) annustes vähem kui 200 mg päevas (59).Kui ensüüme indutseerivaid epilepsiaravimeid kasutav epilepsia diagnoosiga naine või tüdruk kasutab siiski kombineeritud hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid või ainult gestageeni sisaldavaid rasestumisvastaseid vahendeid, tuleb rasestumisvastase lisavahendina kasutada ka barjäärimeetodit (60). Ensüüme mitteindutseerivaid epilepsiaravimeid kasutavatele naistele on soovitused samad, mis epilepsiaravimeid mittekasutavatele naistele.Süstemaatilises ülevaates, kuhu kaasati terved naised, kes kasutasid kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid, ei leitud muutusi hormoonide tasemes levetiratsetaami, gabapentiini, zonisamiidi, vigabatriini ja tiagabiini kasutamisel, seega ei ole nende ravimite vahel kliiniliselt olulist mõju ning sellest tulenevat soovimatut rasedust või hoogude esinemise sagenemist (49). Tervete vabatahtlike seas tehtud farmakokineetika uuringud ei näidanud kliiniliselt olulist koosmõju lakosamiidi (53), brivaratsetaami, esogabiini (61) ja kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite vahel.Kuigi lamotrigiin pole ensüüme indutseeriv epilepsiaravim, võivad ka selle kasutamisel koos kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega tekkida koostoimed, kuna rasestumisvastased vahendid võivad indutseerida ensüümi UGT1A4 kaudu lamotrigiini metabolismi. Epilepsia diagnoosiga naistel, kes kasutasid samal ajal kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid ja lamotrigiini, suurenes kooskasutamisel lamotrigiini kliirens. Samuti raporteeriti hoogude tekkest kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutajate hulgas (62). On näidatud, et lamotrigiini kontsentratsioon ei muutunud samaaegsel gestageeni sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste vahendite, implantaadi ning emakasisese vahendi kasutamisel (49). Oluline on arvestada sellega, et ensüümi indutseeriv toime võib kesta 14–28 päeva pärast epilepsiaravimite kasutamise lõpetamist (63).Töörühm võttis soovituste koostamisel arvesse patsientide eelistusi ja väärtushinnanguid. Soovituse tugevuse tõstmisel arvestati seda, et oluliste soovimatute kõrvaltoimete (soovimatu rasedus, epileptiliste hoogude sagenemine) vältimiseks on need soovitused teaduskirjanduse põhjal eelistatud.Soovitused rasestumisvastase vahendi valikuks on esitatud lisas 3.
8. Epilepsia diagnoosiga tüdrukule või naisele, kes kasutab ensüüme mitteindutseerivat epilepsiaravimit (v.a lamotrigiin), võite soovitada kõiki rasestumisvastaseid vahendeid.Tugev positiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste
Tugev soovitus teha
Epilepsia diagnoosiga fertiilses eas naisi tuleb nõustada sobiva rasestumisvastase meetodi valikul. Nõustamine võiks eelistatult toimuda enne aktiivse seksuaalelu algust. Teatud epilepsiaravimid vähendavad hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite toimet ja selle tulemuseks võib olla soovimatu rasestumine. Osa hormonaalsetest rasestumisvastastest vahenditest võib vähendada teatud epilepsiaravimite taset seerumis, mistõttu võib suureneda epileptiliste hoogude tõenäosus (49). On leitud, et suukaudsete rasestumisvastaste vahendite eeldatav ebaõnnestumisrisk on kolm korda suurem (3,1 100 naise eluaasta kohta) ensüüme indutseerivaid epilepsiaravimeid kasutavate naiste seas kui tavarahvastikus (50, 51). Epilepsiaravimid jaotatakse nende farmakokineetiliste parameetrite põhjal maksaensüüme indutseerivateks või mitteindutseerivateks (52). Jaotus on esitatud tabelis 1. Rasestumisvastase vahendi valik sõltub eelkõige naise kasutatavast epilepsiaravimist (49).
Andmed epilepsiaravimite ja rasestumisvastaste vahendite koosmõjust põhinevad enamasti väga väikese uuritavate hulgaga vaatlusuuringutest tervete vabatahtlike seas (53, 54, 55, 56). Väga vähe on uuemaid andmeid epilepsia diagnoosiga naiste seas tehtud uuringutest (57). Ensüüme indutseerivaid epilepsiaravimeid kasutavad naised peaksid rasestumisvastase vahendina kasutama kas emakasisest vahendit (nii vasega kui ka levonorgestreeli sisaldavad) või medroksüprogesteroonatsetaadi süsteid,kuna nende vahenditega soovimatu koosmõju puudub. Ensüüme indutseerivad epilepsiaravimid kiirendavad nii östrogeeni kui ka gestageeni metabolismi ja seetõttu ei tohiks neid epilepsiaravimeid kasutada samal ajal östrogeeni ja/või gestageeni sisaldavate rasestumisvastaste vahenditega, sh kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega. Süstemaatilises ülevaates, kuhu kaasati epilepsia diagnoosiga naised, kes kasutasid kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid, leiti, et nii etünüülöstradiooli kui ka levonorgestreeli tase vähenes naistel, kes kasutasid karbamasepiini, okskarbasepiini ja felbamaati. Samas ülevaates raporteeriti planeerimata rasedustest naistel, kes kasutasid samal ajal fenütoiini ja kombineeritud rasestumisvastaseid vahendeid, hormoonspiraali või gestageene sisaldavat implantaati (49). Ka karbamasepiini puhul on teada soovimaturasestumine gestageene sisaldavat implantaati kasutanud naisel. Samasse ülevaatesse on kaasatud allikas, kus raporteeriti kahe soovimatu raseduse tekkest naistel, kes kasutasid samal ajal primidooni ja kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid (49). Juhuslikustatud kontrolluuringus täheldati karbamasepiini ja suukaudsete kombineeritud rasestumisvastaste vahendite samaaegsel kasutamisel karbamasepiini rühmas lisaks etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli taseme vähenemisele ka sagedasemat vaheveritsust ja ovulatsiooni (58). Tervete vabatahtlike seas tehtud farmakokineetika uuringus eslikarbasepiiniga täheldati nii etünüülöstradiooli kui ka levonorgestreeli biosaadavuse vähenemist (54). Topiramaadi 200 mg ületavaid ööpäevaseid annuseid kasutanutel täheldati mõõdukat etünüülöstradiooli kliirensi kasvu, mis võib viia rasestumisvastaste vahendite ebaõnnestumiseni ja tuua kaasa soovimatu rasestumise. Topiramaat ei avaldanud mõju suukaudsetele rasestumisvastastele vahenditele (noretisteroon ja etünüülöstradiool) annustes vähem kui 200 mg päevas (59).Kui ensüüme indutseerivaid epilepsiaravimeid kasutav epilepsia diagnoosiga naine või tüdruk kasutab siiski kombineeritud hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid või ainult gestageeni sisaldavaid rasestumisvastaseid vahendeid, tuleb rasestumisvastase lisavahendina kasutada ka barjäärimeetodit (60). Ensüüme mitteindutseerivaid epilepsiaravimeid kasutavatele naistele on soovitused samad, mis epilepsiaravimeid mittekasutavatele naistele.Süstemaatilises ülevaates, kuhu kaasati terved naised, kes kasutasid kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid, ei leitud muutusi hormoonide tasemes levetiratsetaami, gabapentiini, zonisamiidi, vigabatriini ja tiagabiini kasutamisel, seega ei ole nende ravimite vahel kliiniliselt olulist mõju ning sellest tulenevat soovimatut rasedust või hoogude esinemise sagenemist (49). Tervete vabatahtlike seas tehtud farmakokineetika uuringud ei näidanud kliiniliselt olulist koosmõju lakosamiidi (53), brivaratsetaami, esogabiini (61) ja kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite vahel.Kuigi lamotrigiin pole ensüüme indutseeriv epilepsiaravim, võivad ka selle kasutamisel koos kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega tekkida koostoimed, kuna rasestumisvastased vahendid võivad indutseerida ensüümi UGT1A4 kaudu lamotrigiini metabolismi. Epilepsia diagnoosiga naistel, kes kasutasid samal ajal kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid ja lamotrigiini, suurenes kooskasutamisel lamotrigiini kliirens. Samuti raporteeriti hoogude tekkest kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutajate hulgas (62). On näidatud, et lamotrigiini kontsentratsioon ei muutunud samaaegsel gestageeni sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste vahendite, implantaadi ning emakasisese vahendi kasutamisel (49). Oluline on arvestada sellega, et ensüümi indutseeriv toime võib kesta 14–28 päeva pärast epilepsiaravimite kasutamise lõpetamist (63).Töörühm võttis soovituste koostamisel arvesse patsientide eelistusi ja väärtushinnanguid. Soovituse tugevuse tõstmisel arvestati seda, et oluliste soovimatute kõrvaltoimete (soovimatu rasedus, epileptiliste hoogude sagenemine) vältimiseks on need soovitused teaduskirjanduse põhjal eelistatud.Soovitused rasestumisvastase vahendi valikuks on esitatud lisas 3.
9. Epilepsia diagnoosiga tüdrukule või naisele, kes kasutab lamotrigiini, ärge soovitage kombineeritud hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid.Tugev negatiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste
Tugev soovitus mitte teha
Epilepsia diagnoosiga fertiilses eas naisi tuleb nõustada sobiva rasestumisvastase meetodi valikul. Nõustamine võiks eelistatult toimuda enne aktiivse seksuaalelu algust. Teatud epilepsiaravimid vähendavad hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite toimet ja selle tulemuseks võib olla soovimatu rasestumine. Osa hormonaalsetest rasestumisvastastest vahenditest võib vähendada teatud epilepsiaravimite taset seerumis, mistõttu võib suureneda epileptiliste hoogude tõenäosus (49). On leitud, et suukaudsete rasestumisvastaste vahendite eeldatav ebaõnnestumisrisk on kolm korda suurem (3,1 100 naise eluaasta kohta) ensüüme indutseerivaid epilepsiaravimeid kasutavate naiste seas kui tavarahvastikus (50, 51). Epilepsiaravimid jaotatakse nende farmakokineetiliste parameetrite põhjal maksaensüüme indutseerivateks või mitteindutseerivateks (52). Jaotus on esitatud tabelis 1. Rasestumisvastase vahendi valik sõltub eelkõige naise kasutatavast epilepsiaravimist (49).
Andmed epilepsiaravimite ja rasestumisvastaste vahendite koosmõjust põhinevad enamasti väga väikese uuritavate hulgaga vaatlusuuringutest tervete vabatahtlike seas (53, 54, 55, 56). Väga vähe on uuemaid andmeid epilepsia diagnoosiga naiste seas tehtud uuringutest (57). Ensüüme indutseerivaid epilepsiaravimeid kasutavad naised peaksid rasestumisvastase vahendina kasutama kas emakasisest vahendit (nii vasega kui ka levonorgestreeli sisaldavad) või medroksüprogesteroonatsetaadi süsteid,kuna nende vahenditega soovimatu koosmõju puudub. Ensüüme indutseerivad epilepsiaravimid kiirendavad nii östrogeeni kui ka gestageeni metabolismi ja seetõttu ei tohiks neid epilepsiaravimeid kasutada samal ajal östrogeeni ja/või gestageeni sisaldavate rasestumisvastaste vahenditega, sh kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega. Süstemaatilises ülevaates, kuhu kaasati epilepsia diagnoosiga naised, kes kasutasid kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid, leiti, et nii etünüülöstradiooli kui ka levonorgestreeli tase vähenes naistel, kes kasutasid karbamasepiini, okskarbasepiini ja felbamaati. Samas ülevaates raporteeriti planeerimata rasedustest naistel, kes kasutasid samal ajal fenütoiini ja kombineeritud rasestumisvastaseid vahendeid, hormoonspiraali või gestageene sisaldavat implantaati (49). Ka karbamasepiini puhul on teada soovimaturasestumine gestageene sisaldavat implantaati kasutanud naisel. Samasse ülevaatesse on kaasatud allikas, kus raporteeriti kahe soovimatu raseduse tekkest naistel, kes kasutasid samal ajal primidooni ja kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid (49). Juhuslikustatud kontrolluuringus täheldati karbamasepiini ja suukaudsete kombineeritud rasestumisvastaste vahendite samaaegsel kasutamisel karbamasepiini rühmas lisaks etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli taseme vähenemisele ka sagedasemat vaheveritsust ja ovulatsiooni (58). Tervete vabatahtlike seas tehtud farmakokineetika uuringus eslikarbasepiiniga täheldati nii etünüülöstradiooli kui ka levonorgestreeli biosaadavuse vähenemist (54). Topiramaadi 200 mg ületavaid ööpäevaseid annuseid kasutanutel täheldati mõõdukat etünüülöstradiooli kliirensi kasvu, mis võib viia rasestumisvastaste vahendite ebaõnnestumiseni ja tuua kaasa soovimatu rasestumise. Topiramaat ei avaldanud mõju suukaudsetele rasestumisvastastele vahenditele (noretisteroon ja etünüülöstradiool) annustes vähem kui 200 mg päevas (59).Kui ensüüme indutseerivaid epilepsiaravimeid kasutav epilepsia diagnoosiga naine või tüdruk kasutab siiski kombineeritud hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid või ainult gestageeni sisaldavaid rasestumisvastaseid vahendeid, tuleb rasestumisvastase lisavahendina kasutada ka barjäärimeetodit (60). Ensüüme mitteindutseerivaid epilepsiaravimeid kasutavatele naistele on soovitused samad, mis epilepsiaravimeid mittekasutavatele naistele.Süstemaatilises ülevaates, kuhu kaasati terved naised, kes kasutasid kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid, ei leitud muutusi hormoonide tasemes levetiratsetaami, gabapentiini, zonisamiidi, vigabatriini ja tiagabiini kasutamisel, seega ei ole nende ravimite vahel kliiniliselt olulist mõju ning sellest tulenevat soovimatut rasedust või hoogude esinemise sagenemist (49). Tervete vabatahtlike seas tehtud farmakokineetika uuringud ei näidanud kliiniliselt olulist koosmõju lakosamiidi (53), brivaratsetaami, esogabiini (61) ja kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite vahel.Kuigi lamotrigiin pole ensüüme indutseeriv epilepsiaravim, võivad ka selle kasutamisel koos kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega tekkida koostoimed, kuna rasestumisvastased vahendid võivad indutseerida ensüümi UGT1A4 kaudu lamotrigiini metabolismi. Epilepsia diagnoosiga naistel, kes kasutasid samal ajal kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid ja lamotrigiini, suurenes kooskasutamisel lamotrigiini kliirens. Samuti raporteeriti hoogude tekkest kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutajate hulgas (62). On näidatud, et lamotrigiini kontsentratsioon ei muutunud samaaegsel gestageeni sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste vahendite, implantaadi ning emakasisese vahendi kasutamisel (49). Oluline on arvestada sellega, et ensüümi indutseeriv toime võib kesta 14–28 päeva pärast epilepsiaravimite kasutamise lõpetamist (63).Töörühm võttis soovituste koostamisel arvesse patsientide eelistusi ja väärtushinnanguid. Soovituse tugevuse tõstmisel arvestati seda, et oluliste soovimatute kõrvaltoimete (soovimatu rasedus, epileptiliste hoogude sagenemine) vältimiseks on need soovitused teaduskirjanduse põhjal eelistatud.Soovitused rasestumisvastase vahendi valikuks on esitatud lisas 3.
10. Epilepsia diagnoosiga tüdrukule või naisele, kes kasutab ensüüme indutseerivat epilepsiaravimit või on lõpetanud selle kasutamise viimase 28 päeva jooksul, soovitage rasestumisvastase hädaabivahendina:• vasega (mittehormonaalne) emakasisene vahend kuni viie päeva jooksul;• topeltannuses (3 mg) levonorgestreeli sisaldavad SOS-pillid kuni 72 tunni jooksul.Tugev positiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste
Tugev soovitus teha
Epilepsia diagnoosiga fertiilses eas naisi tuleb nõustada sobiva rasestumisvastase meetodi valikul. Nõustamine võiks eelistatult toimuda enne aktiivse seksuaalelu algust. Teatud epilepsiaravimid vähendavad hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite toimet ja selle tulemuseks võib olla soovimatu rasestumine. Osa hormonaalsetest rasestumisvastastest vahenditest võib vähendada teatud epilepsiaravimite taset seerumis, mistõttu võib suureneda epileptiliste hoogude tõenäosus (49). On leitud, et suukaudsete rasestumisvastaste vahendite eeldatav ebaõnnestumisrisk on kolm korda suurem (3,1 100 naise eluaasta kohta) ensüüme indutseerivaid epilepsiaravimeid kasutavate naiste seas kui tavarahvastikus (50, 51). Epilepsiaravimid jaotatakse nende farmakokineetiliste parameetrite põhjal maksaensüüme indutseerivateks või mitteindutseerivateks (52). Jaotus on esitatud tabelis 1. Rasestumisvastase vahendi valik sõltub eelkõige naise kasutatavast epilepsiaravimist (49).
Rasestumisvastaste hädaabivahendite valik sõltub samuti sellest, kas epilepsia diagnoosiga naine või tüdruk kasutab ensüüme indutseerivat või mitteindutseerivat epilepsiaravimit. Naised, kes tarvitavad ensüüme mitteindutseerivaid epilepsiaravimeid, võivad kasutada samu rasestumisvastaseid hädaabivahendeid kui epilepsia diagnoosita naised.Ensüüme indutseerivad epilepsiaravimid kiirendavad nii levonorgestreeli kui ka ulipristaalatsetaadi metabolismi ja võivad seetõttu viimaste toimet vähendada. Seetõttu tuleks neid epilepsiaravimeid kasutavatele naistele esmavaliku rasestumisvastase hädaabivahendina paigaldada vasega (mittehormonaalne) emakasisene vahend viie päeva jooksul pärast vahekorda ning vältida ulipristaalatsetaati ja tavaannuses levonorgestreeli sisaldavaid SOS-pille. Kui emakasisese vahendi paigaldamine pole võimalik või võtab aega kauem kui viis päeva, võib alternatiivina kasutada topeltannuses (3 mg) levonorgestreeli sisaldavaid SOS-pille kuni 72 tunni jooksul pärast vahekorda (60).Töörühm võttis soovituste koostamisel arvesse patsientide eelistusi ja väärtushinnanguid. Soovituse tugevuse tõstmisel võeti arvesse seda, et oluliste soovimatute kõrvaltoimete (soovimatu rasedus, epileptiliste hoogude sagenemine) vältimiseks on need soovitused teaduskirjanduse põhjal eelistatud. Soovitused rasestumisvase hädaabivahendi valikuks on esitatud lisas 4.Vaata lähemalt kliinilise küsimuse nr 3 TõKo ja SoKo tabelit.
Epilepsia diagnoosiga tüdrukule või naisele, kes kasutab ensüüme indutseerivat epilepsiaravimit või on lõpetanud selle kasutamise viimase 28 päeva jooksul, ärge soovitage rasestumisvastase hädaabivahendina:• ulipristaalatsetaati sisaldavaid SOS-pille.Tugev negatiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste
Tugev soovitus mitte teha
Epilepsia diagnoosiga fertiilses eas naisi tuleb nõustada sobiva rasestumisvastase meetodi valikul. Nõustamine võiks eelistatult toimuda enne aktiivse seksuaalelu algust. Teatud epilepsiaravimid vähendavad hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite toimet ja selle tulemuseks võib olla soovimatu rasestumine. Osa hormonaalsetest rasestumisvastastest vahenditest võib vähendada teatud epilepsiaravimite taset seerumis, mistõttu võib suureneda epileptiliste hoogude tõenäosus (49). On leitud, et suukaudsete rasestumisvastaste vahendite eeldatav ebaõnnestumisrisk on kolm korda suurem (3,1 100 naise eluaasta kohta) ensüüme indutseerivaid epilepsiaravimeid kasutavate naiste seas kui tavarahvastikus (50, 51). Epilepsiaravimid jaotatakse nende farmakokineetiliste parameetrite põhjal maksaensüüme indutseerivateks või mitteindutseerivateks (52). Jaotus on esitatud tabelis 1. Rasestumisvastase vahendi valik sõltub eelkõige naise kasutatavast epilepsiaravimist (49).
Rasestumisvastaste hädaabivahendite valik sõltub samuti sellest, kas epilepsia diagnoosiga naine või tüdruk kasutab ensüüme indutseerivat või mitteindutseerivat epilepsiaravimit. Naised, kes tarvitavad ensüüme mitteindutseerivaid epilepsiaravimeid, võivad kasutada samu rasestumisvastaseid hädaabivahendeid kui epilepsia diagnoosita naised.Ensüüme indutseerivad epilepsiaravimid kiirendavad nii levonorgestreeli kui ka ulipristaalatsetaadi metabolismi ja võivad seetõttu viimaste toimet vähendada. Seetõttu tuleks neid epilepsiaravimeid kasutavatele naistele esmavaliku rasestumisvastase hädaabivahendina paigaldada vasega (mittehormonaalne) emakasisene vahend viie päeva jooksul pärast vahekorda ning vältida ulipristaalatsetaati ja tavaannuses levonorgestreeli sisaldavaid SOS-pille. Kui emakasisese vahendi paigaldamine pole võimalik või võtab aega kauem kui viis päeva, võib alternatiivina kasutada topeltannuses (3 mg) levonorgestreeli sisaldavaid SOS-pille kuni 72 tunni jooksul pärast vahekorda (60).Töörühm võttis soovituste koostamisel arvesse patsientide eelistusi ja väärtushinnanguid. Soovituse tugevuse tõstmisel võeti arvesse seda, et oluliste soovimatute kõrvaltoimete (soovimatu rasedus, epileptiliste hoogude sagenemine) vältimiseks on need soovitused teaduskirjanduse põhjal eelistatud. Soovitused rasestumisvase hädaabivahendi valikuks on esitatud lisas 4.Vaata lähemalt kliinilise küsimuse nr 3 TõKo ja SoKo tabelit.
| 5 |  |
Epilepsia diagnoosiga tüdrukut ja naist, kes kasutab epilepsiaravimeid, teavitage võimalikest epilepsiaravimite ja rasestumisvastaste vahendite koostoimetest ning nõustage sobivate rasestumisvastaste vahendite valikul.
Praktiline soovitus |
Raseduse planeerimine
| 12 | |
Rasedust planeeriva naise epilepsia diagnoosi ja -ravi peab üle vaatama neuroloog, et optimeerida kontroll epileptiliste hoogude üle, kasutades sobivaid epilepsiaravimeid.
Praktiline soovitus |
Epilepsia pärandumine
| 13 | |
Epilepsia diagnoosiga naist teavitage sellest, et epilepsia pärandumise risk lapsele on enamasti väike. Praktiline soovitus |
| 14 | |
Epilepsia diagnoosiga naise puhul, kelle esimese astme sugulasel on diagnoositud epilepsia, kaaluge lapse epilepsia tekke tõenäosuse hindamiseks geneetiku konsultatsiooni.
Praktiline soovitus |
Foolhappe tarvitamine
15. Epilepsia diagnoosiga fertiilses eas tüdrukule või naisele määrake foolhapperavi raseduse planeerimise hetkest kuni vähemalt I trimestri lõpuni.Tugev positiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste
Tugev soovitus teha
Raseduse planeerimisel ja raseduse ajal on soovitatud naistel tarvitada foolhapet, et välistada loote neuraaltoru väärarendid. On teaduslikult tõestatud, et mõni epilepsiaravim võib langetada foolhappe taset vereseerumis ning see võib suurendada tõenäosust kaasasündinud väärarendite ja teiste terviserikete tekkeks. Foolhappe tarvitamine enne rasedust ja selle ajal võib vähendada sündimata lapse terviseriske.
fertiilses eas tüdrukutel ja naistel raseduse ajal pärineb kümnest vaatlusuuringust (70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79). Kokkuvõttes väga madala astme tõendus näitas, et foolhappe tarvitamine raseduse ajal langetas autistlike joonte esinemise tõenäosust ja vähendas kõnearengu mahajäämust epilepsiaravimeid tarvitavate naiste järglastel. Nende uuringute tulemused, mis hindasid foolhappe ennetavat mõju väärarendite tekkimiseks, olid vastuolulised. Uuringuist selgus muuhulgas, et sageli ei alustata foolhapperavi kohe raseduse alguses, vaid alles siis, kui naine rasedusest teadlikuks saab ja arsti poole pöördub. Arvestades foolhappe kasulikku mõju, pidas töörühm oluliseks, et epilepsia diagnoosiga fertiilses eas tüdrukule või naisele tuleb foolhapperavi määrata kohe alates raseduse planeerimise hetkest. Töörühm loeb raseduse planeerimise hetkeks visiiti, mil naine esimest korda mainib, et on hakanud lapse saamise peale mõtlema. See tähendab aga ka seda, et kõiki fertiilses eas tüdrukuid ja naisi tuleb kohe epilepsia diagnoosi saamisel nõustada mh raseduse planeerimise teemal.Töörühm võttis soovituse sõnastamisel arvesse, et enamik foolhappe kasutamise uuringuid on keskendunud neuraaltoru defekti ja foolhappe seose uurimisele ning jälginud uuritavaid kuni raseduse I trimestri lõpuni, mil neuraaltoru sulgub. Uuringutes leidub viiteid selle kohta, et foolhappe kasutamisel pärast I trimestrit on soodne mõju lapse kõne arengule ja see vähendab autistlike joonte esinemise tõenäosust. Töörühma hinnangul on tõendust veel siiski liiga vähe, et anda epilepsia diagnoosiga tüdrukutele ja naistele soovitus foolhapet kindlasti ka pärast I trimestri lõppu tarvitada.
16. Epilepsia diagnoosiga fertiilses eas tüdrukule või naisele foolhapperavi määrates valige päevaseks annuseks:• 400 μg, kui perekonnas ei ole esinenud neuraaltoru defektiga lapsi;• 5 mg, kui perekonnas on esinenud neuraaltoru defektiga lapsi.Tugev positiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste
Tugev soovitus teha
Raseduse planeerimisel ja raseduse ajal on soovitatud naistel tarvitada foolhapet, et välistada loote neuraaltoru väärarendid. On teaduslikult tõestatud, et mõni epilepsiaravim võib langetada foolhappe taset vereseerumis ning see võib suurendada tõenäosust kaasasündinud väärarendite ja teiste terviserikete tekkeks. Foolhappe tarvitamine enne rasedust ja selle ajal võib vähendada sündimata lapse terviseriske.
Tõendusmaterjalina kasutatud uuringutest ei tulnud välja, et epilepsiaravimeid tarvitavatel naistel oleks foolhappe suurem annus vähendanud statistiliselt olulisel määral raseduse katkemise ja kaasasündinud väärarendite tekke tõenäosusust (73, 80, 81, 82). Küll aga leiti, et suuremas annuses foolhappe tarvitamine raseduse eel ja I trimestril vähendab epilepsiaravimeid tarvitava naise järglastel autistlike joonte esinemist, kõnearengu mahajäämust ja tõstab IQ-taset (70, 71, 72, 73, 74). Neis uuringutes ei tuvastatud foolhappe suuremate annuste tarvitamisel ohtlikke kõrvaltoimeid, mida loomkatsetes on siiski nähtud (83). Uuringute autorid on esile toonud, et foolhappe kõige tõhusamat, samas ohutut manustamisskeemi (sh päevast annust) ei ole epilepsiaravimeid tarvitavate naiste seas piisavalt uuritud. Mõnes ravijuhendis soovitatakse päevaseks annuseks 5 mg (22, 23, 84). Eestis soovitatakse kõigil rasedatel tarvitada 400 μg foolhapet päevas (85). Kõigile naistele, kel on perekonnas olnud neuraaltoru defektiga laps, soovitatakse ravijuhendites (NICE, RCOG, SIGN) raseduse ajal tarvitada foolhapet 5 mg.Töörühm võttis soovituse koostamisel arvesse nii teadusuuringuid kui ka Eestis kehtivaid soovitusi kõigi rasedate kohta. Töörühm hindas olemasoleva tõenduse põhjal soovitud ja soovimatut mõju patsiendile ja leidis, et veel ei ole piisavalt tõendusmaterjali, et soovitada kõigil epilepsia diagnoosiga tüdrukutel ja naistel tarvitada 5 mg foolhapet päevas. Töörühm arvestas soovituse tugevuse tõstmisel seda, et sama soovitus kehtib ka epilepsia diagnoosiga naistele sõltumata sellest, kas nad tarvitavad epilepsiaravimeid või mitte.Vaata lähemalt kliinilise küsimuse nr 4 TõKo ja SoKo tabelit.
Planeerimata rasedus
17. Epilepsia diagnoosiga tüdruk või naine, kes on rasestunud, ilma et rasedusaegne epilepsiaravimite tarvitamine oleks neuroloogiga enne läbi arutatud, suunake kohe neuroloogi konsultatsioonile. Eriti oluline on see juhul, kui tüdruk või naine tarvitab suure teratogeensusega epilepsiaravimit (nt valproaat).Tugev positiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste
Tugev soovitus teha
Teada on suure teratogeensusega antikonvulsantide riskid, kuid raseduse ajal ravimi vahetamise mõju kohta on uuringuid väga vähe. Tõendus raseduse ajal suure teratogeensusega epilepsiaravimi vahetamise mõju kohta pärineb kuuest väiksemast vaatlusuuringust (86, 89, 90, 91, 92, 93). Kokkuvõttes väga madala astme tõendus näitas, et epilepsiaravimi vahetamise mõju on varieeruv. Kuigi epilepsiaravimi vahetamine võiks vähendada teratogeensusega kaasnevaid riske, on võimalik, et selle tagajärjel võivad sageneda epileptilised hood ja suureneda sellega seotud riskid, kuid uuringutes ei ole seosed alati statistiliselt olulised. Uuringutes jõuti järeldusele, et epilepsiaravimite tarvitamise lõpetamisel või vahetamisel tuleb langetada väga individuaalseid otsuseid olenevalt patsiendi eelnevast haigusloost, raseduse kestusest ja patsiendi enda soovidest. Seniste uuringutulemuste piires on võimalik, et paljudel juhtudel võib olla põhjendatud teratogeense ravimi mittevahetamine, kui rasedus on juba alanud.Töörühm võttis soovituse sõnastamisel arvesse, et kui tüdruk või naine on ootamatult, st enne ravi korrigeerimist rasestunud, siis peab tal olema võimalus erakorraliseks neuroloogi konsultatsiooniks või e-konsultatsiooniks, kus neuroloog otsustab edasise ravi üle. Soovituse tugevuse tõstmisel võttis töörühm arvesse, et neuroloogiga konsulteerimata ei ole soovitatav epilepsiaravimite tarvitamist järsult lõpetada või muuta, sest sellega võib kaasneda soovimatu mõju.Vaata lähemalt kliinilise küsimuse nr 5 TõKo ja SoKo tabelit.
Epilepsiaravi raseduse ajal
| 18 | |
Epilepsia diagnoosiga naisel soovitage rasestudes jätkata epilepsiaravimite võtmist määratud annustes. Praktiline soovitus |
Ravimi kontsentratsiooni määramine veres raseduse ajal
19. Epilepsia diagnoosiga raseda puhul kaaluge ravimi kontsentratsiooni määramist veres vähemalt üks kord trimestris, kui patsient tarvitab lamotrigiini, levetiratsetaami, okskarbasepiini, fenobarbitaali või fenütoiini.Nõrk positiivne soovitus, madal tõendatuse aste
Nõrk soovitus sekkumise poolt
Teaduskirjanduses on leitud, et raseduse ajal muutub paljude epilepsiaravimite verekontsentratsioon ja naine võib vajada doosi kohandamist, kuid individuaalsed erinevused on selles osas suured (98). Lisaks rasedusaegsetele eripäradele erineb ka tempo, millega ravimi verekontsentratsioon sünnituse järel algtasemele jõuab (99). Lisaks mõjutavad hookontrolli peale ravimidoosi ka mitu muud tegurit, mille esinemine võib kas raseduse ajal või selle järel sageneda (vähene ja katkendlik uni, oksendamine, stress) (100, 101). Ravi tõhususe hindamiseks on ühe meetmena välja pakutud ravimi kontsentratsiooni määramist veres (102). Kuigi ravimi suurem verekontsentratsioon ei tähenda alati paremat hookontrolli (103), on rasedusaegne ravimi kontsentratsiooni suur langus veres seotud sagedasema epilepsiahoogude esinemisega (104).
Tõendus epilepsiaravimi kontsentratsiooni määramise kohta veres rasedatel epilepsia diagnoosiga naistel pärineb seitsmest uuringust (103, 104, 105, 106, 107, 108, 109), lisamaterjalina kaasati arutellu kolm eri allikaid sünteesivat ekspertarvamust (100, 110, 111). Kokkuvõttes näitas madala astme tõendus, et rasedusaegne ravimi kontsentratsiooni määramine veres on näidustatud kindlate ravimite tarvitamisel, lähtudes patsiendi epileptiliste hoogude tekkeriskist. Mitut ravimit korraga hindavate uuringute puhul olid tulemused vastuolulised. Vähe leidus neid uuringuid, kus oleks käsitletud töörühma huvitavaid tulemusnäitajaid (nt epileptiliste hoogude kontroll). Oluliselt rohkem oli uuringuid ainult ravimi kontsentratsiooni muutuste kirjeldustega veres. Uuringud ei näidanud, et kõigi epilepsiaravimeid tarvitavate naiste puhul oleks näidustatud pidev rasedusaegne ravimi verekontsentratsiooni mõõtmine (103, 106), kuid kasutegur leiti lamotrigiini puhul (105, 108). Kaudsem tõendus soosib ka raviotsuste tegemist ravimi vere seerumikontsentratsiooni muutuste põhjal (104, 109), kuigi seos kontsentratsiooni muutuste ja halvenenud hookontrolli vahel ei ole lineaarne ja seda mõjutavad ka paljud muud tegurid (nt rasedusaegne liigoksendamine, stress, magamatus jpm). Ka analüüsi kaasatud teistes epilepsiat käsitlevates ravijuhendites ei soovitata rutiinset epilepsiaravimi kontsentratsiooni jälgimist veres kõigile epilepsia diagnoosiga rasedatele, kuid märgitakse, et kindlatel juhtudel on see näidustatud (22, 23, 84). Lisaks rõhutatakse patsiendi otsustusprotsessi kaasamise olulisust. Eksperdiarvamused soovitavad ravimi kontsentratsiooni jälgimist veres kord trimestris, keerulisematel juhtudel tihedamini (111).Töörühm võttis soovituse sõnastamisel arvesse, et epilepsiaravimi kontsentratsiooni veres peaks määrama lähtuvalt kasutatavast ravimist ja patsiendi haiguse kulust. Töörühm arvestas kontsentratsiooni määramise sageduse puhul kvaliteetse tõendusmaterjali vähesuse tõttu ka rahvusvaheliselt tunnustatud eksperdiarvamusi (100, 111). Töörühm leidis, et kontsentratsiooni peaks määrama nendel epilepsia diagnoosiga rasedatel, kes kasutavad epilepsiaravimeid, mille puhul on uuringutes näidatud kliiniliselt olulisi muutusi ravimi kontsentratsioonis raseduse jooksul (vt tabel 2). Mõõdetud näitu tuleks võrrelda baasnivooga, mis põhineb patsiendil raseduse eel vähemalt kahel korral määratud epilepsiaravimi verekontsentratsioonil, millega oli tagatud hookontroll. Muutuste hindamisel saab lähtuda põhimõttest, et kontsentratsiooni langus rohkem kui 35% raseduseelsest optimaalsest tasemest on seotud suurenenud riskiga, et epileptiliste hoogude kontroll halveneb (104).Tabel epilepsiaravimite kontsentratsioonide muutuste kohta veres raseduse ajal on esitatud lisas 5.Vaata lähemalt kliinilise küsimuse nr 6 TõKo ja SoKo tabelit.
Epilepsia kulg ja tüsistused raseduse ajal
| 20 | |
Epilepsia diagnoosiga naist teavitage sellest, et ligikaudu kahel kolmandikul epilepsiaravi saavatest naistest ei halvene epilepsia kulg raseduse ajal.
Praktiline soovitus |
| 21 | |
Epilepsia diagnoosiga naist teavitage sellest, et võimalike tüsistuste risk raseduse ajal on võrreldes epilepsia diagnoosita naistega suurem, kuid enamasti kulgeb rasedus siiski tüsistusteta. Praktiline soovitus |
Sünnitus
22. Epilepsia diagnoosiga naisele soovitage loomulikku sünnitusviisi.Tugev positiivne soovitus, väga madal tõendatus
Tugev soovitus teha
Sünnitus kulgeb epilepsia diagnoosiga naisel enamasti sarnaselt epilepsiata naisega. Epilepsia diagnoosiga naisel, kes kaalub rasedust või on rase, võivad tekkida küsimused ohutuima sünnitusviisi kohta.
Tõendus epilepsia diagnoosiga naiste sünnitusviisi kohta pärineb kahest väikse valimiga vaatlusuuringust (82, 118). Kokkuvõttes väga madala astme tõendus näitas, et loomuliku sünnitusviisi ja keisrilõike vahel ei esine olulist erinevust perinataalsete tulemusnäitajate suhtes. Suurem osa uuringutest ja ravijuhendites (22, 23) kasutatud tõendusest põhinevad aga 2002. aastal ilmunud raamatu „Medical disorders in obstetric practice“ eksperdiarvamusel (119). Eksperdiarvamuse järgi tuleb epilepsia diagnoosiga naisele soovitada loomulikku sünnitusviisi ja emapoolne epilepsia diagnoos on harva näidustus keisrilõikeks. Plaanilist keisrilõiget võib kaaluda neil epilepsia diagnoosiga rasedatel, kelle epileptilised hood ei ole kolmandas trimestris kontrolli all, need on korduvad või pikaajalised ning kel on suur risk epileptilise staatuse tekkimiseks (22, 23). Sellistel näidustustel keisrilõike tegemisega võib ära hoida võimalikke hoogudega seotud tüsistusi.Töörühm soovis esile tuua, et kui ema või loote tervis lubab ja rasedus on kulgenud probleemideta, siis soovitatakse naisele (sh epilepsia diagnoosiga) alati loomulikku sünnitust, kuna keisrilõige on operatsioon, millega kaasnevad riskid. Erand on epilepsia diagnoosiga naised, kelle epileptilised hood ei ole kontrolli all ja kes võivad sünnituse ajal tekkinud hoo tõttu vajada erakorralist keisrilõiget. Lisaks ei ole epilepsia diagnoos näidustus sünnituse induktsiooniks. Sünnituse induktsiooni tuleb rakendada epilepsia diagnoosiga rasedale sünnitusabi näidustuste järgi. Töörühm märkis, et epilepsia diagnoosiga naine peab sünnituse ajal jätkama epilepsiaravimite tarvitamist senise raviskeemi järgi. Kui suukaudne ravimite võtmine pole võimalik, tuleb kasutada intravenoosset manustamisviisi, et vältida epileptilise hoo teket. Töörühm pidas oluliseks rõhutada, et epilepsia diagnoosiga naisi tuleb nõustada sünnitusviisi ja sünnituse kulu teemadel, vähendamaks nii naiste kui ka nende pereliikmete võimalikku muret ja ebakindlust.Vaata lähemalt kliinilise küsimuse nr 7 TõKo ja SoKo tabelit.
| 23 | |
Epilepsia diagnoosiga naisele selgitage, et enamikul neist kulgeb sünnitus sarnaselt epilepsiata naistega. Praktiline soovitus |
| 24 | |
Epilepsia diagnoosiga raseda puhul kaaluge keisrilõiget, kui tal esinevad raseduse kolmandas trimestris sagedased tooniliskloonilised või pikaajalised fokaalsed hood. Praktiline soovitus |
Imetamine
25. Epilepsiaravimeid tarvitavale epilepsia diagnoosiga naisele soovitage rinnaga toitmist.Nõrk positiivne soovitus, väga madal tõendatuse aste
Nõrk soovitus sekkumise poolt
Rinnapiimal on mitmesuguseid lapse ja ema tervist toetavaid omadusi. Ennekõike on tuvastatud rinnapiima hea toime infektsioonide, allergiliste haiguste, imikuea äkksurmade ja lapseea ülekaalu ärahoidmisele (120, 121, 123, 125, 124). Samuti on leitud, et imetamine ennetab ema 2. tüübi diabeeti, rinna- ja munasarjavähki ja sünnijärgset depressiooni (125). Imetavale naisele epilepsiaravimite määramisel on oluline olla teadlik ravimi rinnapiima imendumise võimalikkusest. Tähtis on mõelda ravi määramisel ka vastsündinu ja imiku ohutusele. Ravimivalikul tuleb kaaluda ravist oodatava kasu ja võimalike kõrvaltoimete suhet. Kõrvaltoimete tekkimise risk sõltub konkreetse ravimi farmakodünaamilistest ja -kineetilistest omadustest. Rolli mängivad ravimi poolväärtusaeg, metabolism ja seotus valkudega, rinnapiima imendumine, lapse seedetraktist imendumine ja teised tegurid.
Tõendus rinnaga toitmise kohta epilepsia diagnoosiga naise puhul pärineb väikese valimiga vaatlusuuringutest (126, 127, 128, 129). Kokkuvõttes väga madala astme tõendus näitas, et rinnapiima imenduvad epilepsiaravimid põhjustavad harva vastsündinutel ja imikutel kõrvaltoimeid. Uuringutes on leitud, et imetamise ajal epilepsiaravimeid (lamotrigiin, levetiratsetaam) tarvitanud emade laste IQ-tase on võrreldav lastega, keda ei imetatud (130, 131). Etosuksimiidi, primidooni, fenobarbitaali, fenütoiini, gabapentiini, eslikarbasepiini, diasepaami, midasolaami, klonasepaami, lorasepaami, klobasaami ja zonisamiidi kohta on avaldatud vaid üksikjuhtumite kirjeldusi, seega pole nende ravimite kohta piisavalt teavet, et anda rinnast imetamise soovitus.Töörühm soovis rõhutada, et lapsevanemad ja raviarstid peavad olema teadlikud, et epilepsiaravimid erituvad väikeses koguses rinnapiima ja epilepsiaravimi toksilise mõju kahtlusel on oluline määrata lapse verest ravimi kontsentratsiooni tase. Töörühm võttis soovituste andmisel arvesse patsientide eelistusi ja väärtushinnanguid. Epilepsia diagnoosiga naiste nõustamine imetamise teemal on oluline, vähendamaks nii naiste kui ka nende pereliikmete võimalikku muret ja ebakindlust imetamise suhtes.Vaata lähemalt kliinilise küsimuse nr 8 TõKo ja SoKo tabelit.
Sissejuhatus
Ravijuhendi koostamise vajadus
Epilepsia
Ravijuhendi käsitlusala ja sihtrühm
Ravijuhendi koostamine
Ravijuhendi koostamine
Tõendusmaterjali otsimine ja hindamine
Kasutatud kirjandus
1. Haldre S, Karro H,Nurmiste A,et al. Epilepsia Eesti ravijuhend. Eesti Arst; 2009.
2. Fisher RS, Acevedo C,Arzimanoglou A,et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia; 2014.
3. Pressler RM, Cilio MR,Mizrahi EM,et al. The ILAE classification of seizures and the epilepsies: Modification for seizures in the neonate. Position paper by the ILAE Task Force on Neonatal Seizures. Epilepsia; 2021.
4. Fiest KM, Sauro KM,Wiebe S,et al. Prevalence and incidence of epilepsy: A systematic review and meta-analysis of international studies. Neurology; 2017.
5. Thurman DJ, Beghi E,Begley CE,et al. ILAE Commission on Epidemiology. Standards for epidemiologic studies and surveillance of epilepsy. Epilepsia; 2011.
6. Veri K, Talvik I,Vaher U,et al. Incidence of Childhood Epilepsy in Estonia. J Child Neurol; 2018.
7. Herzog AG, Mandle HB,Cahill KE,et al. Predictors [KK2] of unintended pregnancy in women with epilepsy. Neurology; 2017.
8. Estonian Health Insurance Fund, . Estonian Handbook of Guidelines Development 2020. Tallinn: Estonian Health Insurance Fund; 2021.
9. International Bureau for Epilepsy, . Epilepsy and Pregnancy Toolkit. Survey report. International Bureau for Epilepsy; 2021.
10. Rakitin A, Kurvits K,Laius O,et al. Pre-pregnancy counseling for women with epilepsy: Can we do better?. Epilepsy Behav; 2021.
11. Winterbottom J, Smyth R,Jacoby A,et al. The effectiveness of preconception counseling to reduce adverse pregnancy outcome in women with epilepsy: What’s the evidence?. Epilepsy & Behavior; 2009.
12. Espinera AR, Gavvala J,Bellinski I et al. Counseling by epileptologists affects contraceptive choices of women with epilepsy. Epilepsy & Behavior; 2016.
13. Betts T, Fox C. Proactive pre-conception counselling for women with epilepsy - is it effective?. Seizure; 1999.
14. Sabers A, . Influences on seizure activity in pregnant women with epilepsy. Epilepsy and Behaviour; 2009.
15. Zhang YY, Song CG Wang X et al. Clinical characteristics and fetal outcomes in women with epilepsy with planned and unplanned pregnancy: A retrospective study. Seizure; 2020.
16. Abe K, Hamada H,Yamada T,et al. Impact of planning of pregnancy in women with epilepsy on seizure control during. Seizure; 2014.
17. McGrath A, Sharpe L,Lah S et al. Evaluation of a Decision Aid for Women with Epilepsy Who Are Considering Pregnancy: A Randomized Controlled Trial. Med Decis Making; 2017.
18. Crawford P, Lee P. Gender difference in management of epilepsy-what women are hearing. Seizure; 1999.
19. Crawford P, Hudson S. Understanding the information needs of women with epilepsy at different lifestages. Seizure; 2003.
20. McGrath A, Sharpe A,Lah S et al. Pregnancy-related knowledge and information needs of women with epilepsy: a systematic review. Epilepsy & Behavior; 2014.
21. Dierking C, Porschen T,Walter U et al. Pregnancy-related knowledge of women with epilepsy - An internet-based survey in German-speaking countries. Epilepsy & Behavior; 2018.
22. National Institute for Health and Care Excellence, . Epilepsies: diagnosis and management. NICE; 2012.
23. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, . Epilepsy in Pregnancy. Green-top Guideline. RCOG; 2016.
24. Veroniki AA, Rios P,Cogo E et al. Comparative safety of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breast feeding: a systematic review and network meta-analysis. BMJ Open; 2017.
25. Veroniki AA, Cogo E,Rios P et al. Comparative safety of anti-epileptic drugs during pregnancy: a systematic review and network meta-analysis of congenital malformations and prenatal outcomes. BMC Medicine; 2017.
26. Hu X, Wang J,Dong W et al. A meta-analysis of polycystic ovary syndrome in women taking valproate for epilepsy. Epilepsy Research; 2011.
27. Bromley R, Weston J,Adab N et al. Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child. Cochrane Database of Systematic Reviews; 2014.
28. Weston J, Bromley R Jackson CF et al. Monotherapy treatment of epilepsy in pregnancy: congenital malformation outcomes in the child. Cochrane Database of Systematic Reviews; 2016.
29. Christensen J, Pedersen HS Kjaersgaard MIS et al. Apgar-score in children prenatally exposed to antiepileptic drugs: a population-based cohort study. BMJ open; 2015.
30. Viinikainen K, Heinonen S,Eriksson K,et al. Community-based, prospective, controlled study of obstetric and neonatal outcome of 179 pregnancies in women with epilepsy. Epilepsia; 2006.
31. Veiby G, Daltveit AK Engelsen BA et al. Fetal growth restriction and birth defects with newer and older antiepileptic drugs during pregnancy. Journal of Neurology; 2014.
32. Farmen AH, Grundt J,Tomson T et al. Intrauterine growth retardation in foetuses of women with epilepsy. Seizure; 2015.
33. Svalheim S, Taubøll E,Luef G,et al. Differential effects of levetiracetam, carbamazepine, and lamotrigine on reproductive endocrine function in adults. Epilepsy & Behavior; 2009.
34. Morrell MJ, Hayes FJ Sluss PM et al. Hyperandrogenism, ovulatory dysfunction, and polycystic ovary syndrome with valproate versus lamotrigine. Annals of Neurology; 2008.
35. Sukumaran SC, Sarma PS,Thomas SV. Polytherapy increases the risk of infertility in women with epilepsy. Neurology; 2010.
36. Margulis AV, Hernandez-Diaz S,McElrath T,Rothman KJ,Plana E et al. Relation of in-utero exposure to antiepileptic drugs to pregnancy duration and size at birth. PLOS ONE; 2019.
37. Sidhu HS, Srinivasa R,Sadhotra A. Evaluate the effects of antiepileptic drugs on reproductive endocrine system in newly diagnosed female epileptic patients receiving either Valproate or Lamotrigine monotherapy: A prospective study. Epilepsy Research; 2018.
38. Bosak M, Słowik A,Turaj W. Menstrual disorders and their determinants among women with epilepsy. Neuropsychiatric Disease and Treatment; 2018.
39. MacEachern DB, Mandle HB Herzog AG. Infertility, impaired fecundity, and live birth/pregnancy ratio in women with epilepsy in the USA : Findings of the Epilepsy Birth Control Registry. Epilepsia; 2019.
40. Singh KP, Verma N. Teratogenic potential of third- generation antiepileptic drugs: Current status and research needs. Pharmacological Reports; 2019.
41. Lattanzi S, Cagnetti C,Foshi N,et al. Lacosamide during pregnancy and breastfeeding. Neurol Neurochir Pol; 2017.
42. Costa R, Magalhaes LM,Graca J,et al. Eslicarbazepine acetate exposure in pregnnt women with epilpsy. Seizure; 2018.
43. Paolii SL, Pilato M,Rajasekaran V,et al. Outcomes in three cases after brivaracetam treatment during pregnancy. Acta Neurol Scand; 2020.
44. Ogunjimi L, Yaria J,Makanjuola A,et al. Polycystic ovarian syndrome in Nigerian women with epilepsy on carbamazepine/levetiracetam monotherapy. Acta Neurol Scand; 2020.
45. Chen L W-H, Chen M Y-S Chen K-Y et al. Topiramate-associated sexual dysfunction: A systematic review. Epilepsy & Behavior; 2017.
46. Meador K, Reynolds MW,Crean S,et al. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: A systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy research; 2008.
47. Holmes LB, Mittendorf R,Shen A,et al. Fetal Effects of Anticonvulsant Polytherapies. Different Risks From Different Drug Combinations. Arch Neurol; 2011.
48. Mawhinney E, Craig J,Morrow J,et al. Levetiracetam in pregnancy: Results from the UK and Ireland epilepsy and pregnancy registers. Neurology; 2013.
49. Gaffield ME, Culwella KR,Lee CR. The use of hormonal contraception among women taking anticonvulsant therapy. Contraception; 2011.
50. Zupanc ML, . Antiepileptic drugs and hormonal contraceptives in adolescent women with epilepsy. Neurology; 2006.
51. Beghi E, Cornaggia C. RESt-1 Group. Morbidity and accidents in patients with epilepsy: results of a European cohort study. Epilepsia; 2002.
52. Reimers A, . Contraception for women with epilepsy: counseling, choises, and concerns. Open Access J Contracept; 2016.
53. Cawello W, Rosenkranz B,Schmid B,et al. Pharmacodynamic and pharmacokinetic evaluation of coadministration of lacosamide and an oral contraceptive (levonorgestrel plus ethinylestradiol) in healthy female volunteers. Epilepsia; 2013.
54. Falcãoa A, Vaz-da-Silva M,Gamab H,et al. Effect of eslicarbazepine acetate on the pharmacokinetics of a combined ethinylestradiol/levonorgestrel oral contraceptive in healthy women. Epilepsy Research; 2013.
55. Stockis A, Rolan P. Effect of Brivaracetam (400 mg/day) on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of a Combination Oral Contraceptive in Healthy Women. Journal of Clinical Pharmacology; 2013.
56. Stockis A, Watanabe S,Fauchoux N. Interaction between brivaracetam (100 mg/day) and a combination oral contraceptive: A randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Epilepsia; 2014.
57. Rauchenzauner M, Deichmann S,Pittschieler S et al. Bidirectional interaction between oral contraception and lamotrigine in women with epilepsy – Role of progestins. Seizure: European Journal of Epilepsy; 2020.
58. Davis AR, Westhoff CL,Stanczyk FZ. Carbamazepine co-administration with an oral contraceptive: effects on steroid pharmacokinetics, ovulation, and bleeding. Epilepsia; 2011.
59. Doose DR, Wang SS,Padmanabhan M. Effect of topiramate or carbamazepine on the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing norethindrone and ethinyl estradiol in healthy obese and nonobese female subjects. Epilepsia; 2003.
60. Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare Clinical Effectiveness Unit, . Drug Interactions with Hormonal Contraception. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; 2012.
61. Crean CS, Tompson DJ,Buraglio M. The effect of ezogabine on the pharmacokinetics of an oral contraceptive agent. Int. Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics; 2013.
62. Wegner I, Edelbroek PM,Bulk S,et al. Lamotrigine kinetics within the menstrual cycle, after menopause, and with oral contraceptives. Neurology; 2009.
63. Brodie MJ, Mintzer S Pack AM,et al. Enzyme induction with antiepileptic drugs: Cause for concern?. Epilepsia; 2013.
64. Helbig KL, Bernhardt BA,Conway LJ,et al. Genetic risk perception and reproductive decision making among people with epilepsy. Epilepsia; 2010.
65. Winawer MR, Shinnar S. Genetic epidemiology of epilepsy or what do we tell families?. Epilepsia; 2005.
66. Ottman R, Annegers JF,Hauser WA,et al. Higher risk of seizures in offspring of mothers than of fathers with epilepsy. American journal of human genetics; 1988.
67. Ottman R, Annegers JF,Risch N,et al. Relations of genetic and environmental factors in the etiology of epilepsy. Annals of neurology; 1996.
68. Bianchi A, Viaggi S,Chiossi E,et al. Family study of epilepsy in first degree relatives: data from the Italian Episcreen. Seizure; 2003.
69. Doose H, Neubauer BA. Preponderance of female sex in the transmission of seizure liability in idiopathic. Epilepsy research; 2001.
70. Bjørk M, Riedel B Spigset O et al. Association of Folic Acid Supplementation During Pregnancy With the Risk of Autistic Traits in Children Exposed to Antiepileptic Drugs In Utero. JAMA Neurol; 2018.
71. Husebye ESN, Gilhus NE,Spigset O. Language impairment in children aged 5 and 8 years after antiepileptic drug exposure in utero - the Norwegian Mother and Child Cohort Study. European Journal of Neurology; 2020.
72. Husebye ESN, Gilhus NE,Riedel B,et al. Verbal abilities in children of mothers with epilepsy. Neurology; 2018.
73. Meador KJ, Pennel PB,May RC,et al. Fetal loss and malformations in the MONEAD study of pregnant women with epilepsy. Neurology; 2020.
74. Meador KJ, Baker GA Browning N et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol; 2013.
75. Pittschieler S, Brezinka C,Jahn B,et al. Spontaneous abortion and the prophylactic effect of folic acid supplementation in epileptic women undergoing antiepileptic therapy. J Neurol; 2008.
76. Tomson T, Battino D,Bonizzoni E et al. Comparative risk of major congenital malformations with eight different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP registry. Lancet Neurol; 2018.
77. Morrow JI, Hunt SJ,Russell AJ,et al. Folic acid use and major congenital malformations in offspring of women with epilepsy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry; 2009.
78. Petersen JM, Parker SE,Benedum CM,et al. Periconceptional folic acid and risk for neural tube defects among higher risk pregnancies. Birth Defects Res; 2019.
79. Kjær D, Horvath-Puho E,Christensen J,et al. Antiepileptic drug use, folic acid supplementation, and congenital abnormalities: a population-based case-control study. BJOG; 2008.
80. Vajda FKE, O'Brien TJ,Graham JE,et al. Folic acid dose, valproate, and fetal malformations. Epilepsy Behav; 2021.
81. Ban L, Fleming KM,Doyle P,et al. Congenital Anomalies in Children of Mothers Taking Antiepileptic Drugs with and without Periconceptional High Dose Folic Acid Use: A Population-Based Cohort Study. PLsS ONE; 2015.
82. Mawer G, Briggs M, Baker GA,et al. Pregnancy with epilepsy: obstetric and neonatal outcome of a controlled study. Seizure; 2010.
83. Murray LK, Smith MJ,Jadavji NM. Maternal oversupplementation with folic acid and its impact on neurodevelopment of offspring. Nutrition Reviews; 2018.
84. Scottish Intercollegiate Guidelines Network, . Diagnosis and management of epilepsy in adults. SIGN; 2015.
85. Eesti Naistearstide Selts, . Raseduse jälgimise juhend. ENS; 2018.
86. Vajda FJE, Terence JO,Graham JE,Hitchcock AA,Lander CM,Eadie MJ. Pregnancy after valproate withdrawal - Fetal malformations and seizure control. Epilepsia; 2020.
87. Sveberg L, Svalheim S,Taubøll E,. The impact of seizures on pregnancy and delivery. Seizure; 2015.
88. Mesraoua B, Deleu D,Hassan AL,et al. Dramatic outcomes in epilepsy: depression, suicide, injuries, and mortality. Curr Med Res Opin; 2020.
89. Tomson T, Battino D,Bonizzoni E,et al. Withdrawal of valproic acid treatment during pregnancy and seizure outcome: Observations from EURAP. Epilepsia; 2016.
90. Wu M, Hao N,Yan B,Chi X,Zhou D. Status epilepticus in pregnant women with epilepsy after valproate adjustment: A case series. Seizure; 2016.
91. Irelli EC, Morano A Cocchi E,et al. Doing without valproate in women of childbearing potential with idiopathic generalized epilepsy: Implications on seizure outcome. Epilepsia; 2019.
92. Asranna A, Jose M,Philip RM,Sarma PS,Thomas SV. Do Anti-Epileptic Drug modifications after first trimester of pregnancy influence fetal malformation or cognitive outcome?. Epilepsy Res; 2018.
93. Kuo CY, Liu YH Chou IJ Wang HS Hung PC Chou ML Lin JJ Lan SY Hsieh MY Wang YS et al. Shifting Valproic Acid to Levetiracetam in Women of Childbearing Age With Epilepsy: A Retrospective Investigation and Review of the Literature. Front Neurol; 2020.
94. Rauchenzauner M, Ehrensberger M Prieschl M et al. Generalized tonic-clonic seizures and antiepileptic drugs during pregnancy--a matter of importance for the baby?. Journal of neurology; 2013.
95. Chen YH, Chiou HY,Lin HC,et al. Affect of seizures during gestation on pregnancy outcomes in women with epilepsy. Archives of neurology; 2009.
96. Adab N, Kini U,Vinten J,et al. The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry; 2004.
97. Edey S, Moran N,Nashef L. SUDEP and epilepsy-related mortality in pregnancy. Epilepsia; 2014.
98. Pennell PB, . Antiepileptic drug pharmacokinetics during pregnancy and lactation. Neurology; 2003.
99. Lander CM, Eadie MJ. Plasma antiepileptic drug concentrations during pregnancy. Epilepsia; 1991.
100. Tomson T, Battino D,Bromley R,et al. Management of epilepsy in pregnancy: a report from the Internation League Against Epilepsy Task Force on Women and Pregnancy. Epileptic Disord; 2019.
101. Walker SP, Permezel M,Berkovic SF,. The management of epilepsy in pregnancy. BJOG; 2009.
102. Landmark CL, Johannessen SI,Tomson T,. Dosing strategies for antiepileptic drugs: from a standard dose for all to individualised treatment by implementation of therapeutic drug monitoring. Epileptic Disord; 2016.
103. Aícua-Rapún I, André P,Rossetti AO,et al. Seizure freedom and plasma levels of newer generation antiseizure medications. Acta Neurol Scand; 2021.
104. Reisinger T, Newman M Loring D,et al. Antiepileptic Drug Clearance and Seizure Frequency during Pregnancy in Women with Epilepsy. Epilepsy Behav; 2013.
105. Pirie DAJ, Al Wattar BH,Pirie AM,et al. Effects of monitoring strategies on seizures in pregnant women on lamotrigine: a meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol; 2014.
106. Thangaratinam S, Marlin N,Newton S,et al. AntiEpileptic drug Monitoring in PREgnancy (EMPiRE): a double-blind randomised trial on effectiveness and acceptability of monitoring strategies. Health Technol Assess; 2018.
107. Johnson EL, Stowe ZN,Ritchie JC,et al. Carbamazepine clearance and seizure stability during pregnancy. Epilepsy Behav; 2014.
108. Ding Y, Tan X,Zhang S,Guo Y. Pharmacokinetic changes and therapeutic drug monitoring of lamotrigine during pregnancy. Brain Behav; 2019.
109. Voinescu PE, Park S,Chen LQ,et al. Antiepileptic drug clearances during pregnancy and clinical implications for women with epilepsy. Neurology; 2018.
110. Arfman IJ, Wammes-van der Heijden EA ter Horst PGJ et al. Therapeutic Drug Monitoring of Antiepileptic Drugs in Women with Epilepsy Before, During, and After Pregnancy. Clin Pharmacokinet; 2020.
111. Patsalos PN, Berry DJ,Bourgeois BFD,et al. Antiepileptic drugs – best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: A position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia; 2008.
112. Battino D, Tomson T,Bonizzoni E,et al. Seizure control and treatment changes in pregnancy: observations from the EURAP. Epilepsia; 2013.
113. Thomas SV, Syam U,Devi JS. Predictors of seizures during pregnancy in women with epilepsy. Epilepsia; 2012.
114. Vajda FJ, Hitchcock A,Graham J,et al. Seizure control in antiepileptic drug-treated pregnancy. Epilepsia; 2008.
115. Razaz N, Tomson T,Wikström AK,et al. Association Between Pregnancy and Perinatal Outcomes Among Women With Epilepsy. JAMA neurology; 2017.
116. Fairgrieve SD, Jackson M,Jonas P,et al. Population based, prospective study of the care of women with epilepsy in pregnancy. BMJ (Clinical research ed.); 2000.
117. Olafsson E, Hallgrimsson JT,Hauser WA,et al. Pregnancies of women with epilepsy: a population-based study in Iceland. Epilepsia; 1998.
118. Melikova S, Bagirova H,Magalov S. The impact of maternal epilepsy on delivery and neonatal outcomes. Childs Nerv Syst; 2020.
119. Donaldson JO, . Neurological disorders (Medical disorders in obstetric practice). London: Blackwell Science Ltd; 2002.
120. McVea KL, Turner PD,Peppler DK. The role of breastfeeding in sudden infant death syndrome. J Hum Lact; 2000.
121. Gdalevich M, Mimouni D,David M et al. Breast-feeding and the onset of atopic dermatitis in childhood: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. J Am Acad Dermatol; 2001.
122. Owen CG, Martin RM,Whincup PH,et al. Effect of infant feeding on the risk of obesity across the life course: a quantitative review of published evidence. Pediatrics; 2005.
123. American Academy of Pediatrics, . Breastfeeding and the use of human milk. Pediatrics; 2012.
124. Binns C, Lee M,Low WY. The long-term public health benefits of breastfeeding. Asia Pac J Public Health; 2016.
125. Del Ciampo LA, Del Ciampo IRL. Breastfeeding and the benefits of lactation for women's health. Rev Bras Ginecol Obstet; 2018.
126. Birnbaum AK, Meador KJ,Karanam A et al. Antiepileptic Drug Exposure in Infants of Breastfeeding Mothers With Epilepsy. JAMA Neurol.; 2020.
127. Kacirova I, Grundmann M Brozmanova H. A Short Communication: Lamotrigine Levels in Milk, Mothers, and Breasfed Infants During the First Postnatal Month. Ther Drug Monit; 2019.
128. Kacirova I, Grundmann M,Brozmanova H. Valproic acid concentrations in nursing mothers, mature milk, and breastfed infants in monotherapy and combination therapy. Epilepsy & Behavior; 2019.
129. Kacirova I, Grundmann M,Brozmanova H. Therapeutic monitoring of carbamasepine and its active metabolite during the 1st postnatal month: Influence of drug interactions. Biomedicine & Pharmacotherapy; 2021.
130. Meador KJ, Baker GA,Browning N et al. Effects of breastfeeding in children of women taking antiepileptic drugs. Neurology; 2010.
131. Meador KJ, Baker GA,Browning N et al. Breastfeeding in Children of Women Taking Antiepileptic Drugs: Cognitive Outcomes at Age 6 Years. JAMA Pediatr; 2014.