Sepsise ja septilise šoki ravijuhend - esmane diagnostika ja ravivõtted

Ravijuhendi koostajad

Ravijuhendi töörühma liikmed

Joel Starkopf (juht)	Kliiniku juhataja, SA Tartu Ülikooli Kliinikum; anestesioloogia ja intensiivravi professor, Tartu Ülikool
Agnes Aart	Ravijuht, anestesioloog, Lõuna-Eesti Haigla AS
Katri Kalju	Sisearst, AS Ida-Tallinna Keskhaigla
Inga Karu	Anestesioloog-vanemarst, SA Põhja-Eesti Regionaalhaigla
Keili Kõlves	Peaspetsialist, Eesti Haigekassa
Pille Märtin	Infektsioonhaiguste arst, AS Lääne-Tallinna Keskhaigla
Merike Rahkema	Erakorralise meditsiini arst, SA Põhja-Eesti Regionaalhaigla
Eneli Rosin	Intensiivraviõde, SA Tartu Ülikooli Kliinikum; erakorralise meditsiini õde, SA Tartu Kiirabi
Kadri Tamme	Intensiivravi arst, SA Tartu Ülikooli Kliinikum

Ravijuhendi sekretariaadi liikmed

Triinu Keskpaik (juht)	Erakorralise meditsiini arst, SA Tartu Ülikooli Kliinikum, SA Põhja-Eesti Regionaalhaigla
Hans-Erik Ehrlich	Anestesioloogia ja intensiivravi arst-resident, SA Tartu Ülikooli Kliinikum
Liivi Maddison	Anestesioloog ja intensiivraviarst, SA Tartu Ülikooli Kliinikum
Piret Mitt	Infektsioonhaiguste arst, SA Tartu Ülikooli Kliinikum
Simo Saarniit	Üldkirurg, SA Tartu Ülikooli Kliinikum
Ergo Õkva	Anestesioloog ja intensiivraviarst, SA Tartu Ülikooli Kliinikum, AS Rakvere Haigla

Metoodiline tugi

Kaja-Triin Laisaar	MD, MPH (epidemioloogia), PhD (arstiteadus), epidemioloogia teadur, Tartu Ülikooli peremeditsiini ja rahvatervishoiu instituut
Mare Oder	Peaspetsialist, Eesti Haigekassa

Lühendid ja mõisted

Lühendid

AGREE	Ravijuhendite hindamise tööriist (Appraisal of Guidelines Research and Evaluation Instrument)
ACCM	American College of Chest Physicians
ARDS	Äge respiratoorse distressi sündroom (acute respiratory distress syndrome)
CI	Usaldusvahemik (confidence interval)
CVP	Tsentraalvenoosne rõhk (central venous pressure)
EGDT	Varajane eesmärgistatud ravi (early goal directed therapy)
EM	Erakorraline meditsiin
ERCP	Endoskoopiline retrograadne kolangiopankreatograafia
ESICM	European Society of Intensive Care Medicine
GKS	Glasgow kooma skaala
HCT	Hematokrit
HR	Riskitiheduse suhe (hazard ratio)
LODS	Logistic Organ Dysfunction Sore
MAP	Keskmine arteriaalne vererõhk (mean arterial pressure)
NICE	National Institute for Health and Care Excellence
OR	Šansside suhe (odds ratio)
RETTS	Rapid Emergency Triage and Treatment System
ROC	Receiver operating curve
RR	Suhteline risk (relative risk)
SCCM	Society of Critical Care Medicine
SIRS	Süsteemne põletikureaktsioon (systemic inflammatory response syndrome)
SOFA skoor	Sequential [Sepsis-related] Organ Failure Assessment score
ScvO₂	Tsentraalvenoosne saturatsioon
qSOFA	quick SOFA
WBC	Leukotsüüdid

Mõisted

Balansseeritud kristalloidlahus	Füsioloogilise pH ja Na sisaldusega isotooniline infusioonilahus, mis sisaldab vereseerumile lähedases kontsentratsioonis K, Ca ja teisi katioone ning bikarbonaati või sellele ekvivalentset aniooni (näit. laktaati).
Boolus	Infusiooniboolus on kuni 30 minuti jooksul intravenoosselt manustatud vedelik.
Dünaamiline eelkoormuse parameeter	Dünaamilised eelkoormuse parameetrid hindavad mõne hemodünaamika parameetri (näiteks südame lõöögimahu või südame minutimahu) muutust lühikese ajaperioodi jooksul, tingituna intratorakaalse rõhu muutustest aparaadihingamisel haigel või venoosse naasu suurenemisest jalgade passiivsel tõstmisel.
Inotroopsed ravimid	Ravimid, mis parandavad südamelihase kontraktiilsust (nt dobutamiin, levosimendaan ja milrinoon).
Isotooniline kristalloidlahus	Infusiooniravi lahus, mille Na sisaldus on sarnane vereseerumi Na sisaldusega.
Koehüpoksia	Hapnikuvaegus kudedes, mille tulemusena käivitub anaeroobne metabolism
Kombineeritud antimikroobne ravi	Erinevatesse antibiootikumrühmadesse kuuluvate ravimite kombineerimine (nt laiatoimeline beetalaktaamantibiootikum ja aminoglükosiid või fluorokinoloon), mille eesmärgiks on ühe patogeeni kiirem elimineerimine.
Kristalloidlahus	Naatriumit sisaldav infusioonravi lahus.
Laiendatud toimespektriga antimikroobne ravi	Mitme antimikroobse ravimi samaaegne kasutamine toimimaks erinevatele mikroorganismidele (nt kopsupõletiku korral beetalaktaamantibiootikum ja makroliid ja viirusvastane ravim).
Mittebalansseeritud kristalloidlahus	Füsioloogilise pH ja Na sisaldusega isotooniline infusioonilahus, mis ei sisald abikarbonaati või sellele ekvivalentset aniooni (näit. laktaati). Näiteks 0,9% NaCl lahus.
Multiresistentsus	Resistentsus vähemalt kolmele antibiootikumklassile.
Neutropeenia	Neutrofiilide absoluutarv ≤0,5 x 10⁹/l .
Sepsis	Sepsis on eluohtlik organpuudulikkus, mille põhjuseks on organismi ebaadekvaatne reaktsioon infektsioonile.
Septiline šokk	Septiline šokk on sepsise raskeim vorm. Hoolimata adekvaatsest infusioonravist püsiv arteriaalne hüpotensioon, mis tingib vasopressoorse ravi vajaduse ning millega kaasneb vereseerumi laktaadi tõus üle 2 mmol/l.
Staatiline hemodünaamika parameeter	Staatilised eelkoormuse parameetrid on ühes ajahetkes mõõdetavad väärtused – tsentraalvenoosne rõhk (CVP), kopsuarteri kiilumisrõhk ja vasaku vatsakese lõppdiastoolne maht. Ajalooliselt on neid parameetreid kasutatud infusioonravi vajalikkuse üle otsustamisel.
Želatiini preparaadid	Sünteetilised kolloidpreparaadid, mis põhinevad želatiinidel (nt Gelofusine, Geloplasma).
Vasopressoorsed ravimid	Veresoonkonna perifeerset resistentsust tõstvad ravimid (nt noradrenaliin, fenüülefriin, vasopressiin, terlipressiin).
Vedeliktundlikkus	Olukord, kus patsiendi vereringe paraneb infusioonibooluse manustamisel.
Verekülv	Üheks verekülviks võetakse verd aeroobse ja anaeroobse söötmega pudelisse, invasiivse seeninfektsiooni kahtlusel ka seenesöötmega pudelisse.

Sissejuhatus

Infektsioonhaigused kuuluvad maailma kümne peamise surmapõhjuse hulka¹. Sepsis ja septiline šokk on infektsioonhaiguste raskeimaid esinemisvormid, mis vajavad kiiret tegutsemist ning nõuavad tervishoiusüsteemilt märkimisväärset inim- ja materiaalset ressurssi. Sepsise ja septilise šoki suremus ulatub kuni 40%-ni².

2014. viidi Eestis läbi kliiniline audit, milles hinnati sepsisehaigete käsitlust 12 aktiivravihaiglas. Audit näitas ilmekalt, et sepsis on valdavalt eakatel patsientidel esinev sündroom, millesse suremus on suur. Sepsise sagedasemad põhjused olid hingamisteede, urotrakti ja seedetrakti infektsioonid. 52% haigetest olid vanuses üle 70 aasta. Valimi haiglasuremus oli 42,4% ja kuue kuu suremus 59,2%. Vere jm külvide võtmine oli sageli puudulik ja hilinenud, antibakteriaalset ravi alustati hilinenult ning infusioonravi kogused olid ebapiisavad³.

Sepsis on kompleksne sündroom, mille ravimisel teevad koostööd erinevate erialade spetsialistid ja kasutatakse väga paljusid tervishoiuteenuseid. Seetõttu on sepsise ravikulude andmeid haigekassa raviarvete andmebaasist keeruline leida.

Raske sepsise ja septilise šoki Eesti ravijuhend töötati välja 2010. aastal. Eesti ravijuhendi koostamise aluseks olnud rahvusvahelist juhendit, Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock, on uuendatud 2012. ja 2017. aastal^4, 2. Samuti on muutunud sepsise ja septilise šoki definitsioonid⁵. Seetõttu on vajalik Eesti ravijuhendi kaasajastamine.

Ravijuhendi eesmärgiks on ravistandardite loomise abil vähendada Eestis sepsise ja septilise šokiga patsientide ravi varieeruvust erinevates haiglates ning parandada sepsise esmast diagnostikat ja ravi. Ravijuhendi kasutamisel väheneb pikemas perspektiivis sepsise ja septilise šokiga patsientide haigla- ja kuue kuu suremus.

Ravijuhendi käsitlusala ja sihtrühm

vijuhend käsitleb kõiki infektsioonhaigustega täiskasvanuid ja nende ravi esimese 24 tunni jooksul.

Ravijuhend on mõeldud kasutamiseks kõigile tervishoiutöötajatele (sealhulgas kiirabi, erakorralise meditsiini, sisehaiguste ja kirurgia erialad, anestesioloogia ning intensiivravi), kes tegelevad infektsioonhaigustega patsientidega.

Ravijuhend annab vastused küsimustele, kuidas sepsist ja septilist šokki ära tunda ning millist esmast diagnostikat ja ravi rakendada. Samuti saab ravijuhendist juhiseid edasise ravi kohta.

Olulisemad tulemusnäitajad on suremus, elundipuudulikkuse ja neeruasendusravi vähenemine ning haigla- ja intensiivravi kestuse lühenemine.

Ravijuhendi soovitused lähtuvad tõenduspõhiste uuringute tulemustest ja kliinilisest praktikast. Siiski ei asenda ravijuhend tervishoiutöötaja individuaalset vastutust teha õigeid raviotsuseid lähtuvalt konkreetsest patsiendist.

Ravijuhend ei käsitle laste (< 18 a) sepsise ravi põhimõtteid. Juhend ei keskendu sepsise patogeneesile, konkreetsete infektsioonhaiguste diagnoosimisele või antimikroobse ravi preparaatidele. Antimikroobse ravi valikul tuleb lähtuda kohalikest juhenditest. Samuti ei käsitleta spetsiifilisi küsimusi sepsise ja septilise šoki intensiivravist, nagu näiteks kopsude kunstlik ventilatsioon, kliiniline toitmine, immuunmoduleeriv ravi jmt.

Ravijuhendi soovitused

Sepsise äratundmine

Sepsise äratundmiseks kasutage SIRS-i kriteeriume koos elundipuudulikkuste hindamisega.

Tugev positiivne soovitus, väga madal tõenduspõhisus.

Esmane diagnostika ja ravi

Vedelikravi

2		Kohe pärast sepsise äratundmist soovitame alustada vedelikravi isotoonilise kristalloidlahuse 500 ml boolusega ning jätkata boolustega kuni oodatud kliinilise efekti saavutamiseni. Praktiline soovitus.
3		Sepsise, sh septilise šoki esmaseks vedelikraviks peaks kasutama ainult isotoonilist kristalloidlahust. Nõrk positiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.
4		Sepsise, sh septilise šoki vedelikravis võib kasutada nii balansseeritud kui ka mittebalansseeritud isotoonilisi kristalloidlahuseid. Nõrk positiivne soovitus, väga madal tõenduspõhisus.
5		Sepsise, sh septilise šoki vedelikravis soovitame jälgida kloriidi taset seerumis/plasmas, vältida tuleks hüperkloreemiat. Praktiline soovitus.
6		Sepsise, sh septilise šoki esmaseks vedelikraviks ei peaks kasutamaželatiinipreparaate. Nõrk negatiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.

Antimikroobne ravi

7		Sepsise, sh septilise šoki äratundmisel alustage empiirilist antimikroobset ravi ühe tunni jooksul. Tugev positiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.
8		Enne empiirilise antimikroobse ravi alustamist soovitame võtta verekülvid. Teiste asjakohaste mikrobioloogiliste analüüside (uriin, liikvor, mäda, pleuravedelik jm) võtmine on soovitatav vaid juhul, kui ravi algus selle tõttu ei hiline. Praktiline soovitus.
9		Sepsise, sh septilise šokiga neutropeeniliste patsientide empiirilises ravis ei peaks kasutama kahe antibiootikumi kombinatsiooni. Nõrk negatiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.
10		Sepsise, sh septilise šokiga neutropeeniliste patsientide empiirilises ravis soovitame kasutada kahe antibiootikumi kombinatsiooni juhul, kui patsiendil on eelnevalt esinenud koloniseeritust/infektsioone multiresistentsete gram-negatiivsete mikroorganismidega. Praktiline soovitus.
11		Sepsise sh septilise šokiga neutropeenilistel patsientidel, kelle neutropeenia põhjuseks on pahaloomuline kasvaja, hematoloogiline haigus või nende ravi, peaks koos antibiootikumidega alustama ka empiirilist seenevastast ravi. Nõrk positiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.

Infektsioonikolde kontroll

Sepsise, sh septilise šokiga patsientidel tuleb kontroll infektsioonikolde üle saavutada võimalikult kiiresti: kas kirurgilise saneerimise või perkutaanse dreneerimisega.

Tugev positiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.

Plasma laktaaditaseme normaliseerumine

13		Kõigil sepsise kahtlusega haigetel soovitame määrata plasma laktaaditaseme kohe ravi alguses ning võtta vähemalt üks kordusanalüüs esimese kuue tunni jooksul. Praktiline soovitus.
14		Plasma laktaaditaseme tõusu korral peaks ravieesmärgiks võtma laktaaditaseme normaliseerumise. Nõrk positiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.
15		Sepsise, sh septilise šoki korral ei peaks hüpoperfusioonist tingitud laktatsidoosi raviks kasutama naatriumbikarbonaadi infusiooni. Nõrk negatiivne soovitus, väga madal tõenduspõhisus.
16		Naatriumbikarbonaadi kasutamist soovitame kaaluda, kui arteriaalse vere pH on alla 7,15, eriti kui metaboolse atsidoosi põhjustena tulevad arvesse teised seisundid peale hüpoperfusiooni (krooniline neerupuudulikkus, mürgistused jmt). Praktiline soovitus.

Vasopressoorne ja inotroopne ravi

17		Septilise šoki korral seadke vasopressoorse ravi eesmärgiks keskmine arteriaalne vererõhk (MAP) vähemalt 65 mm Hg. Tugev positiivne soovitus, mõõdukas tõenduspõhisus.
18		Septilise šoki korral kasutage vasopressoorseks raviks esimese valikuna noradrenaliini. Tugev positiivne soovitus, kõrge tõenduspõhisus.
19		Septilise šoki korral ei peaks rutiinselt kasutama inotroopset ravi. Nõrk negatiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.
20		Inotroopset ravi soovitame kasutada olukordades, kus on tekkinud tõsine kahtlus või juba tõestatud, et hüpoperfusiooni põhjus on madal südame minutimaht ja langenud südamelihase kontraktiilsus. Praktiline soovitus.
21		Septilise šoki ravis ei peaks noradrenaliinile lisama vasopressiini. Nõrk negatiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.

Kortikosteroidide kasutamine

Septilise šoki ravis peaks kasutama väikeses doosis kortikosteroide.

Nõrk positiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.

Eelkoormuse parameetrid

Sepsise, sh septilise šoki korral peaks vedelikutundlikkuse hindamiseks kasutama dünaamilisi eelkoormuse parameetreid.

Nõrk positiivne soovitus, väga madal tõenduspõhisus.

Edasine ravi

24		Sepsise, sh septilise šoki patsientide haiglaravi koha otsustamisel soovitame lähtuda haige kliinilisest seisundist ning konkreetse haigla ravikorraldusest. Ühtse skooringusüsteemi soovitamiseks ei ole alust. Praktiline soovitus.
25		Sepsise, sh septilise šoki haigete edasise haiglaravi koha otsustamisel tuleks lähtuda plasma laktaaditasemest. Konsulteerige intensiivravi vajaduse suhtes, kui plasma laktaaditaseme absoluutväärtus on üle 4 mmol/l või see pole vähenema hakanud (20% võrra ühe tunni jooksul pärast ravi alustamist). Nõrk positiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.
26		Sepsise, sh septilise šokiga patsientidel, kes põevad raskeid kroonilisi haigusi, peaks kaaluma aktiivravi asemel parima toetava ravi või elulõpuravi rakendamist. Nõrk positiivne soovitus, väga madal tõenduspõhisus.

Äratundmine

Sepsise äratundmiseks kasutage SIRS-i kriteeriume koos elundipuudulikkuste hindamisega.

Tugev positiivne soovitus, väga madal tõenduspõhisus.

Sepsis on eluohtlik elundipuudulikkus, mille põhjuseks on organismi ebaadekvaatne reaktsioon infektsioonile.

Septiline šokk on hoolimata adekvaatsest infusioonravist püsiv arteriaalne hüpotensioon, mis tingib vasopressoorse ravi vajaduse, ning millega kaasneb laktaaditaseme tõus plasmas üle 2 mmol/l⁵.

Sepsis on sündroom, mille diagnoosimiseks puudub standard. Sarnaselt insuldile, müokardiinfarktile ning liittraumale on tegu ajakriitilise seisundiga. Seega on sündroomi kiire äratundmine ja esimeste tundide ravivõtete adekvaatsus haigete tervenemise jaoks määrava tähtsusega.

Peamised sepsist põhjustavad infektsioonhaigused on hingamisteede, kõhukoopa, urotrakti ning naha ja pehmete kudede infektsioonid.

Sepsise, sh septilise šoki kujunemise riskifaktorid on järgmised:

kõrge vanus (> 75 a)
immuunosupressioon (sh diabeet, kemoteraapia, pikaaegne süsteemne kortikosteroidravi)
hiljutine, kuue nädala jooksul tehtud operatsioon või invasiivne protseduur
süstitavate narkootikumide tarvitamine
naha kaitsebarjääri kahjustumine (nt põletus, haav)
püsikateetrid või -liinid (nt kusepõie kateeter, tsentraalveeni kateeter, dialüüsi sond)⁶.

Sepsise ja sellega seotud mõistete rahvusvahelised definitsioonid määratleti esmakordselt ACCM/SCCM (American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine) konsensuskonverentsil 1991. aastal (Sepsis-1)⁷. Teadmiste arenedes tingisid uued arusaamad sepsise patobioloogiast definitsioonide muutmise 2001. (Sepsis-2)⁸ ja 2016. aastal (Sepsis-3)⁵.

Vastavalt sepsise definitsioonidele on sündroomi äratundmiseks soovitatud kasuta- da SIRS-i kriteeriume koos elundipuudulikkuste hindamisega^7, 8. Nende definitsioonide probleemiks peeti aga liigset keskendumist süsteemsele põletikureaktsioonile. Leiti, et SIRS-i esinemine ei tähenda ilmtingimata organismi ülemäärast vastust infektsioonile. Sellest johtuvalt on viimaste definitsioonide raames soovitatud haiglaeelselt, EM- ja tavaosakondades halva prognoosiga patsientide identifitseerimiseks kasutada qSOFA skoori (qSOFA ≥ 2) ja elundipuudulikkuse hindamiseks kasutada SOFA skoori dünaamikat (≥ 2 punkti)⁵.

SIRS-i kriteeriumid:

palavik või hüpotermia (t° > 38,3 °C või < 36 °C)
tahhükardia (> 90 löögi minutis)
tahhüpnoe (> 20 korra minutis või pCO₂ < 32 mm Hg)
leukotsütoos, leukopeenia (WBC > 12 x 10⁹/l või < 4 x 10⁹/l) või üle 10% leukotsüütide noori vorme (kepptuumseid neutrofiile).

qSOFA skoor:

hüpotensioon (süstoolne vererõhk ≤ 100 mm Hg)
tahhüpnoe (hingamissagedus ≥ 22 korda minutis)
teadvushäire (GKS < 15).

SOFA skoor

HINGAMISSÜSTEEM
PaO₂/FiO₂ % (mm Hg/%)
> 400	0
< 400	1
< 300	2
< 200 ja KKV	3
< 100 ja KKV	4
HÜÜBIMISSÜSTEEM
Trombotsüüdid (x 10⁹/l)
> 150	0
< 150	1
< 100	2
< 50	3
< 20	4
MAKS
Bilirubiin (mmol/l)
< 20	0
20–32	1
33–101	2
102–204	3
> 204	4
SÜDAME-VERESOONKOND
Hüpotensioon / MAP
Pole hüpotensiooni	0
MAP < 70 mm Hg	1
Dopamiin ≤ 5* või Dobutamiin (iga doos)	2
Dopamiin > 5* või Adrenaliin ≤ 0,1 või Noradrenaliin ≤ 0,1	3
Dopamiin > 15 või Adrenaliin > 0,1 või Noradrenaliin > 0,1	4
KESKNÄRVISÜSTEEM
GKS
15	0
13–14	1
10–12	2
6–9	3
< 6	4
NEERUD
Kreatiniin (µmol/l) või 24h uriini hulk (ml)
< 110	0
110–170	1
171–299	2
300–440 või < 500 ml/24h	3
> 440 või < 200 ml/24h	4
* Kui adrenergilisi aineid manustatakse vähemalt ühe tunni vältel (doosid: mg/ kg/min)

Soovitus SOFA ja qSOFA skooride kasutamiseks põhineb retrospektiivsel tervise andmebaaside põhjal tehtud kohortuuringul, mille eesmärk oli hinnata kliinilisi kriteeriume, mis aitaksid infektsioonhaiguse kahtlusega patsientidel määrata sepsise riski. Lisaks SIRS-i kriteeriumitele ning SOFA ja LODS-i skoorile tuletati ja valideeriti uus mõõdiksüsteem – qSOFA skoor. Tulemusnäitajad olid haiglasu- remus ning viibimine intensiivraviosakonnas ≥ 3 päeva. Autorite hinnangul oli väljaspool intensiivraviosakonda ravitud haigete jaoks qSOFA skoor suremuse ennustamisel tugevama väärtusega kui SIRS-i kriteeriumid [ROC-kõvera alune pindala qSOFA 0,81 (95% CI 0,80–0,82) versus SIRS 0,76 (95% CI 0,75–0,77)]⁹.

Eelnimetatud uuring ja qSOFA skoor on tekitanud rahvusvaheliselt palju diskussiooni. Probleemiks peetakse seda, et tegu on retrospektiivse analüüsiga. Uurijad ei tõestanud, et qSOFA on parim olemasolev skoor, ROC-kõvera aluse pindala erinevus ei pruugi olla kliiniliselt oluline. Lisaks on uuring tehtud peamiselt Ameerika Ühendriikides ning puuduvad prospektiivsed uuringud, mis tõestaksid qSOFA kliinilist kasu^10, 11. Samuti tuuakse välja, et hoolimata SIRS-i kriteeriumite madalast spetsiifilisusest, on need ülemaailmselt kliinilises praktikas juurdunud ning sepsise äratundmiseks soovitatakse kombineerida SIRS-i kriteeriume qSOFA skooriga¹².

Surviving Sepsis Campaign 2016 ravijuhend ei käsitle sepsise diagnoosimist, küll aga viidatakse Sepsis-3 kriteeriumitele. Rõhutatakse, et qSOFA ei diagnoosi sepsist. Kuid patsientidel, kelle qSOFA on kaks või enam, on pikem intensiivravi vajadus ning suurem risk surra¹³.

NICE sepsise ravijuhendis on välja toodud ning hinnatud mitmeid erinevad skooringusüsteeme. Autorite arvates võib skooringusüsteemidest olla kasu suure riskiga patsientide äratundmiseks, kuid puudub piisav tõendusmaterjal eelistamaks ühte või teist konkreetset skoori (uuringute tõenduse kvaliteet on enamasti väga madal). Eksperdiarvamusena soovitatakse otsida kõikidel infektsioonhaiguse kahtlusega patsientidel infektsioonikollet ja hinnata sepsise riskifaktoreid ning kõrvalekaldeid käitumises, vereringes ja hingamises⁶.

Ravijuhendi koostamise ajal avaldati väga madala kvaliteediga süstemaatiline ülevaade ja meta-analüüs. Selles võrreldi qSOFA skoori ja SIRS-i kriteeriumite võimekust ennustada väljaspool intensiivravi osakonda ravil olevate infektsioonhaiguse kahtlusega patsientide haiglasuremust, elundipuudulikkuse teket (SOFA skoori suurenemine > 2 punkti või SIRS ≥ 2 koos vähemalt ühe elundipuudulikkusega) ning intensiivravi osakonda hospitaliseerimist. Analüüsi kaasati 23 kohor- tuuringut kokku 146 551 patsiendiga. Uuringute tulemused olid väga heterogeensed. Leiti, et qSOFA ≥ 2 patsientidel oli haiglasuremus 12,9% (3847/29 709-st), äge elundipuudulikkus tekkis 82,8%-l (2433/2936-st) ning intensiivraviosakonda hospitaliseeriti 37% (5323/14 384-st) patsientidest. SIRS-i kriteeriumite korral olid vastavad näitajad 5,8% (3906/67 225-st), 36,2% (1830/5047-st) ning 24,3% (6741/27 759-st). Haiglasuremuse ennustamisel oli qSOFA tundlikkus 0,51 (95% CI 0,39–0,62), spetsiifilisus 0,83 (95% CI 0,74–0,89); SIRS-i kriteeriumite tundlikkus 0,86 (95% CI 0,79–0,92), spetsiifilisus 0,29 (95% CI 0,17–0,45). Elundipuudulikkuse korral oli qSOFA tundlikkus 0,47 (95% CI 0,28–0,66), spetsiifilisus 0,93 (95% CI 0,88–0,97); SIRS-i kriteeriumite tundlikkus 0,83 (95% CI 0,71–0,91), spetsiifilisus 0,49 (95% CI 0,29–0,69). Intensiivraviosakonda hospitaliseerimise korral oli qSOFA tundlikkus 0,53 (95% CI 0,52–0,54), spetsiifilisus 0,75 (95% CI 0,75–0,76); SIRS-i kriteeriumite tundlikkus 0,91 (95% CI 0,90–0,92), spetsiifilisus 0,14 (95% CI 0,13–0,14). Autorid järeldasid, et qSOFA on küll halva prognoosi ennustamisel spetsiifiline skoor, kuid selle kasutamist piirab madal tundlikkus¹⁴.

qSOFA skoori haiglaeelset kasutatavust on uuritud ühes väga madala kvaliteediga retrospektiivses kohortuuringus, kus vaadeldi 152 sepsise ja septilise šokiga patsienti. Näidati, et haiglaeelselt on qSOFA tundlikkus sepsise ja septilise šoki äratundmiseks väga madal. Tundlikkus 16,3% (95% CI 6,8–30,7%), spetsiifilisus 97,3% (95% CI 92,1–99,4%)¹⁵.

Ravijuhendi töörühm arutas, et sepsise äratundmiseks on kriteeriumi/skoori tundlikkus olulisem kui spetsiifilisus. Olemasoleva tõendusmaterjali alusel on SIRS-i kriteeriumid tundlikumad kui qSOFA skoor. qSOFA ≥ 2 identifitseerib mistahes haiguse tõttu raskes üldseisundis olevad patsiendid, kellel on suure tõenäosusega halvem prognoos. qSOFA hõlmab ainult kolme elundisüsteemi ning see ei ole kasutatav kõikidel patsientidel (nt teadvushäire hindamine kognitiivse funktsiooni häirega patsientidel või süstoolse arteriaalse vererõhu piir 100 mm Hg kõrgvererõhktõvega patsientidel). SIRS sisaldab rohkem viiteid infektsioonile.

Otsustati, et sepsise definitsioonis tuleb jääda Sepsis-3 sõnastuse juurde ning sepsise äratundmiseks tuleb kasutada SIRS-i kriteeriume koos elundipuudulikkuste kliinilise hindamisega. Olulisimad ja kiiremini hinnatavad elundipuudulikkusele vihjavad sümptomid on teadvushäire, hingamissagedus üle 22 korra minutis ja arteriaalne hüpotensioon. Tähelepanu tuleb pöörata neeru- ja maksapuudulikkuse sümptomitele (oliguuria, laktaadi, kreatiniini ning bilirubiini taseme tõus). Samad sepsise kriteeriumid on mõningate piirangutega (laboratoorsete analüüside puudumine) kasutatavad ka haiglaeelselt.

Esmane diagnostika ja ravi

Vedelikravi

Kohe pärast sepsise äratundmist soovitame alustada vedelikravi isotoonilise kristalloidlahuse 500 ml boolusega ning jätkata boolustega kuni oodatud kliinilise efekti saavutamiseni.

Praktiline soovitus.

Vedelikravi on sepsise ja septilise šoki ravi üks nurgakividest. Praktilisest aspektist on oluline, kas soovitada infusiooni booluseid või kehakaalule kohandatud infusiooni, seda eriti haiglaeelsel etapil ja erakorralise meditsiini osakondades.

Rahvusvaheliste juhendite soovitused on erinevad. Surviving Sepsis Campaign 2016 ravijuhend soovitab esmase vedelikravina kasutada kristalloidlahust 30 ml/ kg kolme tunni jooksul, kuid jääb ebaselgeks, millel see soovitus põhineb².

Üheks võimalikuks soovituse põhjuseks võivad olla aastatel 2014–2015 publitseeritud randomiseeritud kontrollitud uuringud, kus võrreldi sepsise ja septilise šoki varajast eesmärgistatud ravi (early goal directed therapy – EGDT¹⁶) standardraviga (ProCESS 2014¹⁷, ARISE 2014¹⁸, ProMISE 2015¹⁹), samuti 2017. aastal avaldatud meta-analüüs (PRISM 2017²⁰). Meta-analüüs hõlmas 3723 patsienti. Patsiendid viibisid EM osakonnas (enne uuringurühmadesse randomiseerimist) 147 kuni 170 minutit ning said selle aja jooksul 1912 kuni 2500 ml infusiooni. Kehakaalule kohandatult oli see 22,7 kuni 33,0 ml/kg. 90 päeva suremuse, neeruasendusravi vajaduse ega vasopressorite kasutuses gruppide vahel statistiliselt olulist erinevust ei esinenud²⁰.

Surviving Sepsis Campaign 2016 ravijuhendi autorite põhjendus oli ka see, et 30 ml/kg kolme esimese tunni jooksul annab raviarstile väärtuslikku lisaaega, et tegeleda sepsise või septilise šoki täpsema diagnostika ning muude probleemide lahendamisega².

NICE vedelikravi ravijuhend 2013/2017 annab soovituse manustada kristalloidlahust 500 ml maksimaalselt 15 minuti jooksul ning edasi jätkata 500 ml boolustena vastavalt vajadusele^21, 22.

Lisatõendusmaterjali päringuga leiti viis madala tõenduspõhisusega jälgimisuuringut. Neis uuringutes näidati, et vedelikravi protokollipõhine kasutamine vähendab intensiivravi haigetel suremust²³, suuremas koguses infusiooni tegemine sepsisehaigetele esimese kolme tunni jooksul suurendab ellujäämise võimalust²⁴ning infusioonraviga alustamine esimese 30 minuti jooksul võib suurendada ellujäämise võimalust²⁵. Neerukahjustust esines vähem, kui patsiendid said rohkem infusiooni, samal ajal aga suurenes kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete risk²⁶. Standardravi ega protokollipõhine ravi ei vähendanud vasopressorite kasutamise kestust²⁷.
Ravijuhendi töörühma arvates jääb Surviving Sepsis Campaign 2016 soovitus 30 ml/kg esimese kolme tunni jooksul ebaselgeks, juhendis toodud tõendusmaterjal on vastuoluline. Selle soovituse rakendamine võib teatud haigetele tähendada liigset vedelikukoormust ning soovimatut efekti (nt kopsuturse teke kaasuva kroonilise südamepuudlikkuse või kopsupõletiku korral). Kõhukoopa infektsioonist tingitud sepsisega haiged on aga reeglina rohkem dehüdreerunud ning vajavad tavaliselt infusiooni suures koguses.

Kiirabis ja erakorralise meditsiini osakondades ei ole üldjuhul infusioonipumpasid. Seetõttu ei ole ka kehakaalule kohandatud infusioonravi adekvaatselt teostatav.

Arvestades eelnevat ning seda, et booluste manustamine on kliinilises praktikas juurdunud, otsustas töörühm soovitada 500 ml infusioonibooluste manustamist. Boolusena manustamine tähendab seda, et vedelik tuleb patsiendile üle kanda kuni 30 minuti jooksul. Oluline on silmas pidada, et ka liigsel infusioonil on negatiivsed tagajärjed: kopsupais ja -turse, neerupuudulikkuse süvenemine, jm. Seetõttu on tähtis ära tunda kopsupaisule vihjavaid kliinilisi sümptomeid. Nende tekkel tuleb infusioonravi piirata.

Sepsise, sh septilise šoki esmaseks vedelikraviks peaks kasutama ainult isotoonilist kristalloidlahust

Nõrk positiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.

Albumiini ja sünteetiliste kolloidlahuste eesmärk infusioonravi osana on adekvaatse onkootse rõhu ja intravaskulaarse mahu tagamine ning manustatava vedeliku interstitsiaalsele lekkimise vähendamine. Samas on viimaste aastatega selgunud tõsiasi, et albumiin ning kolloidlahused ei ole ringleva veremahu taastamiseks patoloogilistes tingimustes nii efektiivsed kui varem eeldati. Hüpovoleemia ning sepsise tõttu kahjustunud kapillaarmembraani korral on kõigi intravenoosselt manustatud vedelike jaotumine organismis suuresti ennustamatu²¹.

Albumiini infusiooni kasutamise võimalike eeliste kohta sepsise ja septilise šoki korral on avaldatud mõõduka kvaliteediga randomiseeritud kontrollitud uuring, mille valimisse kuulusid intensiivravi haiged²⁸. Uuringusse kaasati 1818 patsienti: albumiini ja kristalloidlahuse gruppi 910 ning ainult kristalloidlahust saavasse gruppi 908 patsienti. Tulemustes ei ilmnenud olulist erinevust 28 päeva suremuses [kristalloid koos albumiiniga 285/895 (31,8%) versus kristalloid üksinda 288/900 (32%)] ega ka 90 päeva suremuses [kristalloid koos albumiiniga 365/888 (41,1%) versus kristalloid üksinda 389/893 (43,6%)]. Samuti puudus oluline erinevus ägeda neerupuudulikkuse tekkes ning neeruasendusravi vajaduses [kristalloid koos albumiiniga 222/903 (24,6 %) versus kristalloid üksinda 194/907 (21,4%)]. Albumiini kasutamise ainus eelis oli mõnevõrra varasem vasopressorite vajaduse lõppemine ning väiksem vedeliku retentsioon. Uuringu oluline puudus on asjaolu, et see on tehtud intensiivraviosakonda hospitaliseeritud patsientidel ning seega ei hõlma sepsise ja septilise šoki käsitluse esimesi tunde. Uuringu tulemuste põhjal võib aga järeldada, et albumiini kasutamine on sepsise ja septilises šokis haigete puhul ohutu²⁸.

Arvestades albumiini kõrget hinda ja seda, et praeguse teaduskirjanduse analüüsi alusel ei ole näidatud albumiini selget eelist kristalloidlahuste ees, otsustas ravijuhendi töörühm soovitada sepsise ja septilise šoki esmases vedelikravis kasutada kristalloidlahust.

Sepsise, sh septilise šoki vedelikravis võib kasutada nii balansseeritud kui ka mittebalansseeritud isotoonilisi kristalloidlahuseid.

Nõrk positiivne soovitus, väga madal tõenduspõhisus.

Sepsise, sh septilise šoki vedelikravis soovitame jälgida kloriidi taset seerumis/plasmas, vältida tuleks hüperkloreemiat.

Praktiline soovitus.

Infusioonravi peab sepsise ja septilise šokiga patsientidel algama kohe. Esmane manustatav vedelik peaks olema kristalloidlahus. Samas ei ole siiani avaldatud kõrge kvaliteediga randomiseeritud uuringut sepsisega patsientide kohta, mis aitaks lihtsustada valiku tegemist balansseeritud või mittebalansseeritud kristalloidlahuse vahel.

Kaudselt on seda võrdlust üritatud käsitleda väga madala kvaliteediga süstemaatilises ülevaates ja kaudses (network) meta-analüüsis. Suremuse vähenemises²⁹ ega neeruasendusravi vajaduse vähenemises³⁰ ei leitud balansseeritud lahusel mingit eelist mittebalansseeritud lahuse ees. Balanseeritud kristalloidlahuste kasutamisel esines metaboolse atsidoosi süvenemist oluliselt harvem: RR 1,23 (95% CI 1,13–1,33) võrreldes mittebalanseeritud lahustega. Samas on balansseeritud lahuste kasutamisel kirjeldatud metaboolset alkaloosi sagedamat esinemist³¹.

Ravijuhendi töörühm otsustas, et infusioonravi tuleks alustada kohe peale sepsise või septilise šoki sümptomite tuvastamist. Esmase lahusena võib kasutada nii balansseeritud kui ka mittebalansseeritud kristalloidlahuseid. Tuleks siiski silmas pidada hüperkloreemilise atsidoosi tekke riski, mistõttu soovitab töörühm jälgida kloriidi taset seerumis/plasmas.

Sepsise, sh septilise šoki esmaseks vedelikraviks ei peaks kasutama želatiinipreparaate.

Nõrk negatiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.

Želatiinipreparaatide kasutamise eesmärk oleks vähendada infusioonraviks manustatava kristalloidlahuse kogust ning seeläbi kogu manustatava vedeliku hulka^32, 33. Ravi käigus kujunev positiivne vedelikubilanss on riskifaktor edasiste tüsistuste tekkimisele: neerukahjustuse süvenemine, kopsude kunstliku ventilatsiooni vajadus ja intensiivraviosakonnas viibimise pikenemine^34–36. Suurema kumulatiivse positiivse vedelikubilansiga patsientidel on oluliselt suurem suremus^2, 37. Seetõttu võiksid infusioonravis vajalikud olla onkootset rõhku omavad lahused, sh želatiinipreparaadid.

Želatiinipreparaatide kasutamise kohta sepsise ja septilise šoki ravis puuduvad selgelt positiivse tulemusega randomiseeritud kontrollitud uuringud.

Väga madala kvaliteediga süstemaatilises ülevaates ja meta-analüüsis, kuhu kaasati 60 artiklit, millest 30 olid randomiseeritud kontrollitud uuringud, 8 mitte randomiseeritud uuringud ning 22 loomuuringud, võrreldi želatiinipreparaate ja isotoonilist kristalloidlahust. Ei leitud olulist vahet suremuse ega neerukahjustuse esinemisel. Ükski analüüsi kaasatud randomiseeritud uuringutest ei olnud tehtud sepsise ja septilise šokiga patsientidel³³.

Želatiinipreparaatide kasutamise üks tõsisem potentsiaalne kõrvaltoime on allergilised reaktsioonid. Eespool nimetatud meta-analüüsi tulemusel oli risk anafülaksiaks želatiinpreparaatide grupis oluliselt suurem võrreldes kristalloidlahuse või albumiiniga: RR 3,01 (95% CI 1,27–7,14)³³. Kristalloidlahustel allergiliste reaktsioonide oht sisuliselt puudub. Na ja Cl ioonide sisalduselt on võrreldavad lahused väga sarnased.

Ravijuhendi töörühm leidis, et želatiinipreparaatidest põhjustatud allergiliste reaktsioonide ja neerukahjustuse tekkeriski ei saa lõplikult välistada. Kasutamist piirab ka lahuste kõrgem hind võrreldes kristalloidlahustega. Seetõttu ei peaks sepsise ja septilise šoki vedelikravis esmase infusioonlahusena kasutama želatiinipreparaate.

Antimikroobne ravi

7		Sepsise, sh septilise šoki äratundmisel alustage empiirilist antimikroobset ravi ühe tunni jooksul. Tugev positiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.
8		Enne empiirilise antimikroobse ravi alustamist soovitame võtta verekülvid. Teiste asjakohaste mikrobioloogiliste analüüside (uriin, liikvor, mäda, pleuravedelik jm) võtmine on soovitatav vaid juhul, kui ravi algus selle tõttu ei hiline. Praktiline soovitus.

Antimikroobne ravi on sepsise ja septilise šoki käsitluses tähtis.

Teaduskirjanduses puuduvad randomiseeritud uuringud, mis võrdleks antimikroobse ravi alustamist ühe tunni jooksul või hiljem. Enamik uuringuid analüüsivad aega esimese antimikroobse ravimi doosini, mitte esimese adekvaatse ravimi doosini.

Väga madala kvaliteediga meta-analüüsis, kuhu kaasati kaheksa vaatlusuuringut (viis uuringut oli tehtud intensiivraviosakonnas ning kolm erakorralise meditsiini osakonnas), leiti suremuse vähenemine, kui antimikroobset ravi alustati ühe tunni jooksul: OR 0,88 (95% CI 0,81–0,95). Enamikus uuringutes analüüsiti haiglasuremust⁶.

Mõõduka kvaliteediga retrospektiivses mitmekeskuselises kohortuuringus, kuhu oli kaasatud 2731 intensiivraviosakonna patsienti, näidati, et iga tund hilinemist adekvaatse antimikroobse ravi alustamisega suurendab šanssi haiglas surra 1,119 korda (95% CI 1,103–1,136)³⁸.

Mõõduka kvaliteediga retrospektiivses kohortuuringus Surviving Sepsis Campaign andmebaasi 17 990 intensiivravi patsiendi puhul leiti, et iga lisanduv tund hilinemist antibiootikumi manustamisega suurendab šanssi haiglas surra, vastavalt OR 0–1 h: 1,00; 1–2 h: 1,07 (95% CI 0,97–1,18); 2–3 h: 1,14 (95% CI 1,02–1,26); 3–4 h: 1,19 (95% CI 1,04–1,35); 4–5 h: 1,24 (95% CI 1,06–1,45); 5–6 h: 1,47 (95% CI 1,22–1,76); > 6 h: 1,52 (95% CI 1,36–1,70)³⁹.

Madala kvaliteediga prospektiivses kohortuuringus, kuhu oli kaasatud 4138 patsienti Saksamaa 40 intensiivraviosakonnast, leiti, et iga hilinenud tund antimikroobse ravi alustamisel suurendab 28 päeva suremuse riski 2%, OR 1,02 (95% CI 1,01–1,03)⁴⁰.
Madala kvaliteediga prospektiivses kohortuuringus, kuhu kaasati 1373 patsienti ühest Saksamaa intensiivraviosakonnast, ei leitud statistiliselt olulist seost antibiootikumravi hilinemise ja 90 päeva suremuse vahel, kuid adekvaatne antimikroobne ravi vähendas suremust: HR 0,631 (95% CI 0,53–0,75)⁴¹.

Ravijuhendi töörühm leidis, et laiatoimeliste antimikroobsete ravimite kergekäeline kasutamine EM osakonnas võib soodustada antibiootikumiresistentsuse kujunemist. Soovimatute kõrvaltoimete kohta ei ole tehtud eraldi analüüsi. Varase antimikroobse ravi kahju jääb siiski võimalikule kasule alla, sest ravi hilinemine võib halvendada patsiendi ravitulemust. Kuna olemasolevad andmed pigem näitavad, et adekvaatse antimikroobse ravimi võimalikult varane manustamine vähendab suremust, on mõistlik seda teha esimese tunni jooksul.

Enne antimikroobse ravi alustamist on vaja kindlasti võtta verekülvid. Võimalusel tuleb teha muud mikrobioloogilised analüüsid (nt uriin, liikvor, mäda, pleuravedelik), kuid seda vaid eeldusel, et külvide võtmine ei põhjusta antimikroobse ravi hilinemist. Täiskasvanud patsiendil tuleb võtta kaks-kolm verekülvi. Üheks verekülviks loetakse ühel punktsioonil võetud verekogust, mis täiskasvanutel on 20–30 ml. Üks verekülv koosneb aeroobse ja anaeroobse söötmega pudelist, invasiivse seeninfektsiooni kahtlusel lisatakse seenesöötmega pudel. Verekülvid võetakse eelistatult perifeersete veenide punktsioonil, ajaline intervall ei ole vajalik. Veresoonekateetrist on lubatud võtta verekülvid vahetult pärast uue kateetri sisestamist, kuid peab arvestama suurema kontaminatsiooniriskiga. Patsientidel, kellel kahtlustatakse veresoonekateetriga seotud vereringeinfektsiooni, tuleb saata külviks laborisse veresoonekateetri ots ja lisaks võtta eraldi punktsiooni teel verekülvid⁴².

Empiirilist antimikroobset ravi tuleks alustada preparaadi või preparaatide kombinatsiooniga, mis toimivad kõigisse tõenäolistesse patogeenidesse ja mis adekvaatses kontsentratsioonis penetreeruvad arvatavasse infektsioonikoldesse. Konkreetse ravimi valikul tuleb juhinduda iga haigla empiirilise antimikroobse ravi juhendist vastavalt infektsiooni lokalisatsioonile.

9		Sepsise, sh septilise šokiga neutropeeniliste patsientide empiirilises ravis ei peaks kasutama kahe antibiootikumi kombinatsiooni. Nõrk negatiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.
10		Sepsise, sh septilise šokiga neutropeeniliste patsientide empiirilises ravis soovitame kasutada kahe antibiootikumi kombinatsiooni juhul, kui patsiendil on eelnevalt esinenud koloniseeritust/infektsioone multiresistentsete gram-negatiivsete mikroorganismidega. Praktiline soovitus.

Selles ravijuhendis eristatakse kahte mõistet:

kombineeritud antimikroobne ravi, mis toimib ühele mikroobile
laiendatud toimespektriga antimikroobne ravi, mis toimib erinevatele mikroobidele (vt mõisted)

Sepsise või septilise šokiga neutropeeniliste patsientide suremus võib sõltuvalt seisundi raskusastmest ulatuda 35–85%-ni⁴³. Neutropeenilistel patsientidel domineerivad vereringeinfektsioonide tekitajatena gram-negatiivsed bakterid. Viimase kümnendi jooksul on sagenenud infektsioonid, mille on põhjustanud multiresistentsed tekitajad^44, 45.

Beetalaktaamantibiootikumi kombineerimine aminoglükosiidi, fluorokinolooni või kolistiiniga on aktuaalne, kui probleemiks on multiresistentsed gram-negatiivsed tekitajad (nt Pseudomonas sp, Acinetobacter sp või karbapeneem-resistentne enterobakter). Eestis ei ole isoleeritud verekülvidest multiresistentseid Acinetobacter sp ega karbapeneemresistentseid enterobaktereid. 2016. aastal võetud verekülvidest isoleeritud Pseudomonas aeruginosa 56 tüvel esines multiresistentsust kahel tüvel (3,6%)⁴⁶.

Sepsise ja septilise šokiga neutropeenilistel patsientidel ei ole tehtud randomiseeritud kliinilisi uuringuid, et võrrelda kombinatsioonravi monoteraapiaga. Seetõttu on käesoleva ravijuhendi tõendusmaterjali kaasatud eraldi uuringuid nii neutropeeniliste kui ka sepsise ja septilise šokiga patsientide kohta.

Mõõduka kvaliteediga süstemaatilise ülevaate ja meta-analüüsi alagrupi uuring võrdles sama beetalaktaamantibiootikumi monoteraapiat ja kombinatsioonravi aminoglükosiidiga. Analüüsi oli kaasatud 11 randomiseeritud uuringut, kokku 1718 neutropeenilist pahaloomulise kasvajaga patsienti. Gruppide vahel ei ilmnenud olulist vahet suremuses⁴⁷.

Väga madala kvaliteediga süstemaatilise ülevaate ja meta-analüüsi alagrupi uuringus, kus võrreldi sama beetalaktaamantibiootikumi monoteraapiat ja aminoglükosiidiga kombinatsioonravi ning kuhu oli kaasatud 13 randomiseeritud uuringut ja 1431 sepsisega patsienti, ei leitud suremuses statistiliselt olulist erinevust⁴⁸.

Mõõduka kvaliteediga süstemaatilises ülevaates ja meta-analüüsis, kuhu oli kaasatud 13 randomiseeritud uuringut ning 2633 raske sepsisega patsienti, ei leitud erinevust suremuses. Osades analüüsi kaasatud uuringutes võrreldi erinevaid beetalaktaamantibiootikume⁴⁹.

Madala kvaliteediga retrospektiivses kohortuuringus ühes Hispaania intensiivraviosakonnas ei leitud vahet 7, 15 ja 30 päeva suremuses 576 septilise šokiga patsientidel kogu grupi tulemusi analüüsides, küll aga oli 69 neutropeenilisel pat- siendil statistiliselt oluliselt väiksem šanss surra kombinatsioongrupis 15. päeval; OR 0,29 (95% CI 0,09–0,92) ja 30. päeval; OR 0,25 (95% CI 0,08–0,79)⁵⁰.

Väga madala kvaliteediga prospektiivses kohortuuringus kahes Hollandi intensiivraviosakonnas, kus kombineeriti III põlvkonna tsefalosporiini gentamütsiiniga, ei esinenud erinevust 14 päeva suremuses 648 raske sepsise ja septilise šokiga patsientidel⁵¹.

Väga madala kvaliteediga retrospektiivses mitmekeskuselises kohortuuringus erinevate kombinatsioonravi variantidega (beetalaktaamantibiootikum või vankomütsiin pluss aminoglükosiid või fluorokinoloon või klindamütsiin) näidati kombinatsioonravi korral bakteriaalse septilise šokiga patsientidel statistiliselt olulist 28 päeva suremuse vähenemist: HR 0,77 (95% CI 0,67–0,88)⁵².

Madala kvaliteediga süstemaatilisse ülevaatesse ja meta-analüüsi olid kaasatud nii retrospektiivsed ja prospektiivsed kohortuuringud kui ka randomiseeritud uuringud (kokku 50). Koguvalimi analüüsis ei esinenud erinevust suremuses kombinatsioonravi ja monoteraapia puhul. Analüüsides eraldi monoteraapia grupi patsiente, kelle suremuse risk oli < 15% , leiti, et sellel grupil oli statistiliselt oluliselt suurem šanss surra kombinatsioonravi korral: OR 1,53, 95% CI 1,16–2,03. Septilise šokiga patsientide alagrupi uuringus, kuhu olid kaasatud 12 vaatlusuuringut, leiti aga, et kombinatsioonravi vähendas oluliselt šanssi surra: OR 0,51 (95% CI 0,36–0,72)⁵³.

Uuringutes on ka näidatud, et nii neutropeenilistel pahaloomulise kasvajaga patsientidel kui ka sepsisega patsientidel suurenes statistiliselt oluliselt kombinatsioonravi korral nefrotoksilisus^47, 48. Gentamütsiini manustamine septilise šokiga patsientidele põhjustas neerupuudulikkust⁵¹.

Ravijuhendi töörühm leidis, et seda küsimust puudutav tõendusmaterjal on kaudne ja mitmeti interpreteeritav. Kombinatsioonravi eeliseid monoteraapia ees ei ole suremuse vähendamise aspektist veenvalt tõestatud. Samas oleks kombinatsioonraviga patsientidel suurem risk ravimi kõrvaltoimete tekkeks. Kombinatsioonraviga kaasnevad ka suuremad ravikulud (ravimite maksumus, vajadus aminoglükosiidide kontsentratsiooni määramiseks seerumis)⁶. Seetõttu otsustas töörühm soovitada, et sepsise ja septilise šokiga neutropeeniliste patsientide empiirilises ravis ei peaks kasutama kahe antibakteriaalse ravimi kombinatsiooni.
Kuna ebavõrdsesse seisu võivad jääda patsiendid, kelle infektsiooni on siiski põhjustanud multiresistentne gram-negatiivne tekitaja ning kellel empiiriline kombineeritud ravi võimaldaks suurema tõenäosusega toimida patogeenile, otsustas töörühm sõnastada ka praktilise soovituse.

Sepsise sh septilise šokiga neutropeenilistel patsientidel, kelle neutropeenia põhjuseks on pahaloomuline kasvaja, hematoloogiline haigus või nende ravi, peaks koos antibiootikumidega alustama ka empiirilist seenevastast ravi.

Nõrk positiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.

Sepsise ja septilise šokiga patsientidel võib esineda leukopeenia. Oluline on nende hulgas eristada immuunpuudulikke neutropeeniaga patsiente (neutrofiile ≤ 0,5 x 109/l), kellel on suurem risk seeninfektsiooni haigestumiseks.

Hematoloogiliste kasvajatega ja siirdatud elundiga patsientidel on seeninfektsioonidest kõige sagedasem invasiivne aspergilloos, kuid intensiivravi patsientidel esineb rohkem invasiivset kandidoosi. Invasiivse kandidoosi riskifaktorite hulka kuuluvad pahaloomuline hematoloogiline kasvaja, neutropeenia, kemoteraapia, hiljutine kõhuõõne operatsioon, nekrotiseeriv pankreatiit, neerupuudulikkus, maksatsirroos, diabeet, tsentraalveenikateeter, laiatoimeline antibakteriaalne ravi, immuunsupresseerivad ravimid, totaalne parenteraalne toitmine, pikaajaline intensiivraviosakonnas viibimine ja mitmepaikmeline Candida sp kolonisatsioon. Intensiivravi patsientide invasiivse kandidoosi ja aspergilloosi haiglasuremus varieerub 17–98%-ni, sõltuvalt põhi- ja kaasuvatest haigustest, infektsiooni raskusastmest, ravi õigeaegsest alustamisest ning infektsioonikolde kontrollist^54–57.

Tõendusmaterjali otsingul ei leitud randomiseeritud kliinilisi uuringuid, mis hindaksid empiirilise seenevastase ravi alustamise mõju sepsise ja septilises šokis neutropeeniaga patsientide suremusele. Uuringud käsitlesid vaid neutropeeniaga patsiente, kelle kaasuv haigus on pahaloomuline kasvaja või hematoloogiline haigus.

Madala kvaliteediga süstemaatilises ülevaates ja meta-analüüsis, kuhu oli kaasatud kuus randomiseeritud uuringut ning 955 palaviku ja neutropeeniaga kasvajahaiget, ei vähendanud empiiriline seenevastane ravi suremust. Küll aga vähenes märkimisväärselt invasiivsesse seeninfektsiooni haigestumus: RR 0,25 (95% CI 0,12–0,54; viis uuringut ja 800 patsienti) ning infektsiooniga seotud suremus: RR 0,18 (95% CI 0,05–0,71; neli uuringut)⁵⁸.
Väga madala kvaliteediga võrgustik meta-analüüsis, kuhu oli kaasatud 15 randomiseeritud uuringut (10 uuringurühma, 4225 hematoloogilise haiguse või pahaloomulise kasvajaga patsienti), võrreldi erinevaid seenevastaseid ravimeid. Leiti, et empiiriline seenevastane ravi ei mõjuta üldsuremust. Kümne uuringu (9 uuringurühma, 2747 patsienti) vaatlus samas meta-analüüsis aga näitas, et seenevastase ravi puudumine (SRP) vähendab infektsiooniga seotud elumust võrreldes erinevate seenevastaste ravimitega: SRP versus amfoteritsiin lipiidkompleks: OR 0,00 (95% CI 0–0,58); SRP versus amfoteritsiin: B OR 0 (95% CI 0–0,11); SRP versus liposomaalne amfoteritsiin: B OR 0 (95% CI 0–0,05); SRP versus itrakonasool: OR 0 (95% CI 0–0,09). SRP versus vorikonasool suurenes infektsiooniga seotud suremus: OR 1,67 x 109 (95% CI 25,88–4,12 x 1026)⁵⁹.

Surviving sepsis campaign ravijuhendi tõendusmaterjali väga madala kvaliteediga meta-analüüsis, kuhu oli kaasatud viis vaatlusuuringut ja 805 patsienti, näidati, et invasiivse kandidoosiga haigete empiiriline seenevastane ravi vähendab haiglasuremust: OR 0,22 (95% CI 0,08–0,59). Nendest uuringutest neli käsitlevad invasiivse kandidoosiga patsiente ning ainult üks empiirilist versus külvipõhist seenevastast ravi intraabdominaalse sepsisega (püsiv SIRS) patsientidel. Neutropeeniliste patsientide osakaal (9–19%) oli ära toodud vaid kahes uuringus. Raske sepsise või septilise šokiga patsientide osakaal (23–100%) oli ära toodud kolmes uuringus^55, 60–63.

Tõendusmaterjal on kaudne, sest kõik uuritud patsiendid ei olnud septilises šokis.

Ravijuhendi töörühm leidis, et ilma sepsise või septilise šokita neutropeenilistel patsientidel (sealhulgas febriilne neutropeenia) ei pea kohe empiirilist seenevastast ravi rakendama. Tõendusmaterjal näitas, et pahaloomulise kasvaja või hematoloogilise haigusega neutropeenilistel patsientidel vähendab empiiriline seeneravi haigestumust invasiivsesse seeninfektsiooni ning infektsiooniga seotud suremust. Seega tuleks sellistel patsientidel sepsise ja septilise šoki empiirilises ravis koos antibiootikumidega rakendada seenevastast ravi.

Infektsioonikolde kontroll

Sepsise, sh septilise šokiga patsientidel tuleb kontroll infektsioonikolde üle saavutada võimalikult kiiresti: kas kirurgilise saneerimise või perkutaanse dreneerimisega.

Tugev positiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.

Sepsise ja septilise šoki ravi üheks nurgakiviks on infektsioonikolde kontroll. Infektsioonikolde kontroll tähendab mädakolde kirurgilist, perkutaanset või endoskoopilist drenaaži, surnud koemassi kirurgilist eemaldamist, infektsiooni põhjustava võõrkeha eemaldamist, anatoomilise struktuuri dekompressiooni või jätkuva kontaminatsiooni piiramist.

Surviving sepsis campaign 2016 ravijuhis soovitab infektsioonikolde kontrolli teha nii kiiresti kui võimalik, lähtudes konkreetsest haigusjuhust ja logistilistest võimalustest².

12-tunnist ajapiiri on käsitlenud järgmised kaks uuringut.

Madala kvaliteediga retrospektiivses kohortuuringus, kuhu oli kaasatud 260 kolangiidi ja septilise šokiga patsienti, näidati, et suremus suureneb oluliselt siis, kui biliaarne dekompressioon (ERCP, perkutaanne drenaaž või kirurgia) leiab aset 12 tundi või hiljem peale hüpotensiooni teket: OR 3,4 (95% CI 1,12–10,3). Mediaanaeg kolde kontrollini oli ellujäänutel 8,8 tundi ja surnutel 21,5 tundi (p<0,0001)⁶⁴.

Madala kvaliteediga retrospektiivses kohortuuringus, kuhu oli kaasatud 121 Vibrio vulnificuse põhjustatud nekrotiseeriva fastsiidiga patsienti, leiti, et haigetel, keda opereeriti 12 tunni jooksul alates diagnoosi saamisest, oli oluliselt väiksem risk surra, kui haigetel, keda opereeriti rohkem kui 12 tunni möödumisel⁶⁵.

Kõige kiiremini vajavad infektsioonikolde kontrollimist õõnesorgani perforatsioonidega haiged.

Madala kvaliteediga prospektiivses jälgimisuuringus, kuhu oli kaasatud 154 õõnesorgani perforatsiooniga (jämesool, peensool, magu, duodeenum) septilises šokis haiget, vaadeldi kolde kontrollimise aja mõju 60 päeva suremusele. Leiti, et suremus suureneb oluliselt haigetel, kelle operatsiooniga viivitatakse, kohandatud OR 0,31 (per hour delay) (95% CI 0,19–0,45). Keskmine aeg kirurgiani oli ellujäänutel 2,6 +/–1 tundi ja surnutel 4,6 +/–1,6 tundi (p <0,00001)⁶⁶.
Madala kvaliteediga prospektiivses kohortuuringus, kuhu oli kaasatud 2668 haiget peptilise haavandi perforatsiooniga, leiti, et iga viivitatud tund kirurgiani suurendab 30 päeva suremust: kirurgia ühe tunni jooksul – elumus 95,7%; kolme tunni möödudes – 81,8%; seitsme tunni möödudes – 50,0%⁶⁷.

Sarnased tulemused saadi ka väga madala kvaliteediga retrospektiivses kohortuuringus, kuhu oli kaasatud 197 valdavalt jämesoolest lähtunud infektsioonikoldega patsienti. Leiti, et kui aeg kolde kontrollini ületab kuus tundi, on suremus tunduvalt suurem (9% versus 27%, p=0,04)⁶⁸.

Väga madala kvaliteediga prospektiivses mitmekeskuselises kohortuuringus 422 patsiendi kohta näidati, et haigetel, kellel kulus kolde kontrollini kuus tundi või rohkem, oli suurem 28 päeva suremus (42,9% versus 26,7%, p <0,001)⁶⁹.

Erinev tulemus on saadud väga madala kvaliteediga retrospektiivses uuringus, kuhu kaasati 76 radioloogiliselt diagnoositud õõnesorgani perforatsiooni ja septilise šokiga haiget. Võrreldi kolde kontrollini kuluvat aega (kuni 3 h/3–9 h/9 + h) ning leiti, et statistiliselt olulist erinevust haiglasuremuses või haiglaravi kestuses ei olnud⁷⁰.

Ravijuhendi töörühm leidis, et kolde kontrollimise aeg võib erinevate infektsioonide korral olla erinev (nt nekrotiseeriv fastsiit versus septiline endokardiit). Tõendusmaterjal viitab selgelt, et kõhukoopa õõnesorgani perforatsioonide korral on oluline võimalikult kiiresti kolde üle kontrolli saavutamine. Väga täpsete, kõikidele haigetele sobivate ajakriteeriumite ettekirjutamine on siiski problemaatiline. Infektsioonikolde üle tuleb kontroll saavutada võimalikult kiiresti, lähtudes haigust põhjustava konkreetse haiguse üldtuntud raviprintsiipidest ja patsiendi üldseisundist.

Plasma laktaaditaseme normaliseerumine

13		Kõigil sepsise kahtlusega haigetel soovitame määrata plasma laktaaditaseme kohe ravi alguses ning võtta vähemalt üks kordusanalüüs esimese kuue tunni jooksul. Praktiline soovitus.
14		Plasma laktaaditaseme tõusu korral peaks ravieesmärgiks võtma laktaaditaseme normaliseerumise. Nõrk positiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.

Laktaadianalüüs on standardne laboratoorne analüüs, mis on enamasti määratav automaatanalüsaatoril koos happe-aluse tasakaaluga. Laktaaditaseme tõus plasmas võib olla tingitud erinevatest põhjustest, sealhulgas koehüpoksiast, mis on üks sepsise ja septilise šoki tagajärgedest.

Sõltumata laktaaditaseme tõusu põhjusest on see seotud halva ravitulemusega⁷¹. Sepsise ravi juhtimine laktaaditaseme järgi võib anda odava ja hästi kättesaadava võimaluse hinnata koehüpoksiat ning vähendada sepsise tüsistusi, sealhulgas suremust.

Madala kvaliteediga meta-analüüsis, kuhu oli kaasatud 336 patsienti, leiti oluline suremuse langus: RR 0,67 (95% CI 0,53–0,84), kui võrreldi septilise šoki ravi laktaaditaseme normaliseerimise eesmärgiga ja ilma².

Laktaaditaseme määramise negatiivsete mõjude kohta ei ole tehtud eraldi analüüsi, kuid kõigi eelduste kohaselt olulised soovimatud mõjud puuduvad. Lisaks on varasemalt leitud, et ravi tulemusel saavutatud laktaaditaseme langus on seotud elumuse paranemisega. Selle on kokku võtnud NICE 2016 sepsise ravijuhend, mis kogus muu hulgas andmeid laktaaditaseme muutumise sensitiivsuse ja spetsiifilisuse kohta suremuse ennustamisel⁶.

Ravijuhendi töörühm arutas soovituse sõnastamisel esiteks happe-aluse tasakaalu määramise vastuvõetavust patsientidele ja teiseks protseduuri ohutust. Võib eeldada, et arteri punktsioon ei pruugi olla patsientidele vastuvõetav, samuti ei ole see ohutu. Saadav kasu on töörühma hinnangul siiski suurem, kui võimalikud ebamugavused ja tüsistused. Lisaks peeti oluliseks mõjutada olukorda, kus hoolimata laktaaditaseme määramise kättesaadavusest Eesti haiglates seda sageli koos happe-aluse tasakaaluga ei määrata (vt sepsise ja septilise šoki audit 2014³). Seetõttu otsustati sõnastada praktiline soovitus eesmärgiga parandada plasma laktaaditaseme määramist sepsises ja septilises šokis patsientidel. Eelistatult kasutada analüüsiks arteriaalset verd.

15		Sepsise, sh septilise šoki korral ei peaks hüpoperfusioonist tingitud laktatsidoosi raviks kasutama naatriumbikarbonaadi infusiooni. Nõrk negatiivne soovitus, väga madal tõenduspõhisus.
16		Naatriumbikarbonaadi kasutamist soovitame kaaluda, kui arteriaalse vere pH on alla 7,15, eriti kui metaboolse atsidoosi põhjustena tulevad arvesse teised seisundid peale hüpoperfusiooni (krooniline neerupuudulikkus, mürgistused jmt). Praktiline soovitus.

Hemodünaamika muutus, neerupuudulikkus ning kudede oksügenisatsioonihäire võivad viia metaboolse atsidoosi kujunemiseni. On oluline teada, kas metaboolse atsidoosi ravi naatriumbikarbonaadiga omab positiivset mõju sepsisega patsientide suremusele.

Teaduskirjanduses ei ole avaldatud süstemaatilisi ülevaateid, mis hindaksid naatriumbikarbonaadi infusiooni mõju sepsise ja septilises šokis patsientide elumusele.

Väga madala kvaliteediga kohortuuringus, kuhu oli kaasatud 72 septilises šokis patsienti, võrreldi bikarbonaadi infusiooni mõju 28 päeva suremusele, ventilaatorravi- ja intensiivravi päevade kestusele ning šoki taandumisele (kui süstoolne vererõhk oli > 90 mm Hg ilma vasopressoorse ravita vähemalt 24 tundi). Bikarbonaadi infusiooni alustati, kui plasma laktaaditase oli tõusnud ja pH väärtus oli < 7,3. Manustamine lõpetati, kui pH oli arteriaalses veres vahemikus 7,35–7,4. Kontrollgrupile bikarbonaati ei manustatud. Uuringus näidati, et bikarbonaadi grupis oli statistiliselt oluliselt lühem intensiivravis viibitud ja ventilaatorravi saa- dud päevade arv, kuid 28 päeva suremuses ja šoki taandumise ajas statistiliselt olulist vahet ei leitud. Bikarbonaadi grupis esines oluliselt rohkem hüpokaleemiat (16 patsienti versus 6 patsienti, p = 0,02), kaltsiumi asendusravi vajaduse suhtes statistiliselt olulist vahet ei leitud⁷².

Surviving Sepsis Campaign 2016 ravijuhend ei soovita kasutada naatriumbikarbonaati hemodünaamika parandamiseks või vasopressorite vajaduse vähendamiseks hüpoperfusioonist tingitud laktatsidoosiga patsientidel, kelle pH arteriaalses veres on ≥ 7,152. Viidatud on kahele randomiseeritud kontrollitud uuringule, kus näidati, et naatriumbikarbonaat ei paranda metaboolses atsidoosis patsientide hemodünaamikat ega mõjuta vasopressoorse ravi vajadust võrreldes naatriumkloriidi infusiooniga. Uuringutes oli kokku 24 patsienti ning ei vaadeldud ainult septilises šokis haigeid^73, 74.
Kvaliteetne tõendusmaterjal selle kohta, kas naatriumbikarbonaadi infusioon mõjutab sepsise ja septilises šokis patsientide elumust, puudub. Ravijuhendi töörühm otsustas, et hüpoperfusioonist tingitud laktatsidoosi korral ei peaks rutiinselt kasutama naatriumbikarbonaadi infusiooni. Bikarbonaadi manustamist tuleks kaaluda siis, kui arteriaalse vere pH väärtus on < 7,15, eriti juhul, kui metaboolse atsidoosi põhjuseks võivad olla teised seisundid (nt mürgistused, krooniline neerupuudulikkus).

Vasopressoorne ja inotroopne ravi

Septilise šoki korral seadke vasopressoorse ravi eesmärgiks keskmine arteriaalne vererõhk (MAP) vähemalt 65 mm Hg.

Tugev positiivne soovitus, mõõdukas tõenduspõhisus.

MAP on organperfusiooni seisukohast kriitilise tähtsusega parameeter, mida arvestatakse vasopressoorse ravi doosi reguleerimisel. Seniste uuringute kohaselt ei paranda MAP-i tõstmine üle 65 mm Hg süsteemset hapniku transporti, naha mikrotsirkulatsiooni, diureesi ega kõhukoopa elundite perfusiooni⁷⁵.

Keskmise kvaliteediga randomiseeritud uuringus jagati 776 septilises šokis patsienti vasopressoorse ravi seisukohast kahte gruppi: madalama (65–70 mm Hg) ning kõrgema (80–85 mm Hg) MAP-i eesmärkväärtusega grupp. Esmane tulemusnäitaja oli 28 päeva suremus ja siin kahe grupi vahel olulist erinevust ei leitud. Tõsiste kõrvaltoimete (MI, FA, VF/VT, jäsemete isheemia, mesenteriaalisheemia, veritsus) puhul oli oluliselt suurem FA esinemissagedus kõrgema MAP-i eesmärgiga grupis, 26/388 (6,7%) versus 11/388 (2,8%), p = 0,02. Alagrupi analüüsis võeti eraldi vaatluse alla arteriaalset hüpertensiooni põdevad patsiendid (kes olid eelnevalt tarvitanud vähemalt ühte antihüpertensiivset ravimit. Leiti, et arteriaalset hüpertensiooni põdevad patsiendid vajasid kõrgema MAP-i eesmärgi seadmise korral vähem neeruasendusravi. Madalama ja kõrgema eesmärgiga gruppides olid vastavad näitajad 73/173 (42,2%) ning 53/167 (31,7%), p = 0,046. Samas ei mõjutanud erinevad vererõhu eesmärgid elumust⁷⁶.

Keskmise kvaliteediga randomiseeritud pilootuuringus randomiseeriti 118 patsienti kahte MAP-i eesmärkväärtusega gruppi: MAP 60–65 mm Hg ning MAP 75–80 mm Hg. Haiglasuremus kahes grupis oli võrdne. Alagrupi analüüsis leiti, et üle 75-aastastel patsientidel on madalama MAP-i eesmärgiga grupis väiksem suremus – 13% versus 60%, p = 0,03⁷⁷.

Ravijuhendi töörühm leidis, et kõrgemate MAP-i eesmärkväärtuste seadmisel pole näidatud elumuse paranemist. Samas on kõrgemate vererõhu väärtuste saavutamiseks vajalik suuremas doosis vasopressoorne ravi, mis toob kaasa südame rütmihäirete suurema esinemissageduse. Ühes uuringus on näidatud, et kõrgemate MAP-i eesmärkväärtuste (vähemalt 80 mm Hg) seadmine vähendas neeruasendusravi vajadust antihüpertensiivseid ravimeid tarvitavatel patsientidel. Samas toob selline sekkumine kaasa rohkem südame rütmihäireid. Teises uuringus näidati alagruppide analüüsi tulemusena, et kõrgem MAP-i eesmärk (75–80 mm Hg) toob kaasa eakamate (üle 75-aastaste) patsientide suurema suremuse⁷⁶. Kokkuvõttes on töörühma tugev soovitus võtta septilise šoki vasopressoorse ravi eesmärgiks MAP vähemalt 65 mm Hg.

Septilise šoki korral kasutage vasopressoorseks raviks esimese valikuna noradrenaliini.

Tugev positiivne soovitus, kõrge tõenduspõhisus.

Vasopressoorne ravi on septilise šoki korral oluline, kuna MAP-i tõstmine normaalsele tasemele on vajalik organite perfusiooni tagamiseks. Praegu kasutusel olevad vasopressorid võib jagada kahte gruppi: katehhoolamiinid (noradrenaliin, adrenaliin, dopamiin, fenüülefriin) ning teised preparaadid (eelkõige vasopressiin ja selle derivaadid). Viimase dekaadi enamkasutatavad vasopressorid on olnud noradrenaliin ja dopamiin.

Kõrge kvaliteediga randomiseeritud mitmekeskuselises uuringus, kuhu oli kaasatud 1679 šokis patsienti, võrreldi noradrenaliini ja dopamiini esmavalikut vasopressoorse ravimina. Esmane tulemusnäitaja oli 28 päeva suremus ning teisesed tulemid päevade arv ilma organtoetava ravita (sh ventilaatorravi päevade arv, vasopressoorne- ja neeruasendusravi) ning kõrvaltoimed (sealhulgas rütmihäired, jäseme isheemia, müokardi nekroos jt). 28 päeva suremuses ja neeruasendusravi vajaduses olulist erinevust ei leitud. Samas leiti oluline erinevus kõrvaltoimetes, täpsemalt südame rütmihäirete puhul. Dopamiini grupis esines rütmihäireid 24,1% ning noradrenaliini grupis 12,4%, p = 0,001⁷⁸.

Kõrge kvaliteediga meta-analüüsis võrreldi 11 randomiseeritud uuringu ulatuses ravitulemust dopamiini ja noradrenaliiniga. Analüüsi tulemusena leiti noradrenaliini grupis madalam üldsuremus võrreldes dopamiiniga (vastavalt 45,2% ning 50,8%, p = 0,02). Noradrenaliini grupis esines ka vähem südame rütmihäireid (vastavalt 17,9% ning 37,7% , p = 0,00001). Elumuses statistiliselt olulist vahet noradrenaliini ja teiste vasopressorite (adrenaliin, fenüülefriin, vasopressiin, terlipressiin) kasutamisel ei leitud⁷⁹.

Kõrge kvaliteediga ülevaateartiklis ei leitud vasopressorite võrdluses erinevust suremuses. Olulise leiuna selgus taas, et noradrenaliini kasutamisel esines vähem südame rütmihäireid kui dopamiini puhul (vastavalt 12,4% ning 26,0%, p = 0,00046)⁸⁰.

Ravijuhendi töörühm leidis, et kuigi suremuses vahet ei ole, on uuringutes selgelt näidatud südame rütmihäirete madalamat esinemissagedust noradrenaliini kasutamisel võrreldes dopamiiniga. Noradrenaliini eelist teiste vasopressoorsete ravimite (fenüülefriin, adrenaliin, vasopressiin) ees näidatud ei ole. Vajadusel võib noradrenaliini manustada perifeersesse veeni (nt haiglaeelselt), kuid esimesel võimalusel tuleks vasopressoorseks raviks kanüleerida tsentraalne veen. Samuti tuleks niipea kui võimalik kasutada arteriaalse vererõhu otsest monitooringut.

19		Septilise šoki korral ei peaks rutiinselt kasutama inotroopset ravi. Nõrk negatiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.
20		Inotroopset ravi soovitame kasutada olukordades, kus on tekkinud tõsine kahtlus või juba tõestatud, et hüpoperfusiooni põhjus on madal südame minutimaht ja langenud südamelihase kontraktiilsus. Praktiline soovitus.

Sepsisega kaasnev müokardi düsfunktsioon on tuntud probleem. Organismi esmane kaitsemehhanism on vasaku vatsakese dilatatsioon, perifeerse arteriaalse resistentsuse langus ning tahhükardia, millega suudetakse südamelihase langenud kontraktiilsust teatud ulatuses ajutiselt kompenseerida. Seetõttu ei teki kohe kudede hüpoperfusiooni tunnuseid. Inotroopne ravi võiks parandada kudede perfusiooni ja olla näidustatud kõigil septilise šokiga haigetel.

Madala kvaliteediga randomiseeritud uuringus, kuhu oli kaasatud 1341 patsienti, randomiseeriti patsiendid 1 : 1 : 1 põhimõttel kolme gruppi: EGDT grupp, protokollil baseeruv standardse ravi grupp (EGDT-st vähem agressiivne) ning tavapärase ravi grupp (ilma etteantud standarditeta). Dobutamiini kasutati EGDT grupis tunduvalt enam (vastavalt 8%, 1,1% ja 0,9 %). Inotroopse ravi alustamise tingimused olid järgmised: HCT üle 30% (vajadusel erütrotsüütide massi ülekanne), CVP üle 8, MAP üle 65 mm Hg ning ScvO₂alla 70%. 60 päeva suremus oli gruppides vastavalt 21,1%, 8,2% ja 18,9%. Statistilist olulist erinevust gruppide võrdluses ei leitud. Uuringus võrreldi kolme gruppi ka neeruasendusravi vajaduse suhtes. Vastavad näitajad EGDT, muu protokolli ja tavaravi grupis olid vastavalt 3,1%, 6,0% ning 2,8%, p = 0,04. Tulemuse põhjal võib väita, et EGDT, sh inotroobi kasutamine ei too kasu¹⁷.

Madala kvaliteediga multitsentrilises uuringus, kuhu kaasati 1600 septilises šokis patsienti, võrreldi varajase sihipärase ravi protokolli ning tavaravi efekti 90 päeva suremusele. Dobutamiini kasutati EGDT grupis rohkem kui tavaravi grupis (vastavalt 15,4% ja 2,6%). Inotroopse ravi alustamise kriteerium oli Scv0₂alla 70% tingimustel, et CVP on üle 8 mm Hg, MAP on üle 65 mm Hg ning HCT on üle 30%. Ei leitud statistiliselt olulist erinevust suremuse ega neeruasendusravi vajaduse osas¹⁸.

Keskmise kvaliteediga topeltpimedas randomiseeritud uuringus, kuhu oli kaasatud 516 sepsise patsienti, jagati patsiendid kahte gruppi: ühed said levosimendaani, teised mitte. Primaarne tulemusnäitaja oli SOFA skoor 28 päeva jooksul. Kahes grupis ei leitud SOFA skooris statistiliselt olulist erinevust. Sama uuringu sekundaarne tulemusnäitaja oli 28 päeva suremus, mille osas samuti erinevust ei tuvastatud⁸¹.

Ravijuhendi töörühm leidis, et puuduvad otsesed randomiseeritud uuringud inotroopse ravi rakendamiseks septilise šoki korral. Inotroopse ravi rakendamine kõigile septilise šokiga haigetele ei ole põhjendatud, kuna kasu ei ole tõestatud ning kõrvaltoimetena võivad esineda südame rütmihäired ja hüpotensioon. Inotroopse ravi näidustuse selgitamiseks on vaja mõõta/hinnata südame minutimahtu ja südamelihase kontraktiilsust. Langenud kontraktiilsusest tingitud madala südame minutimahu puhul on inotroopne ravi põhjendatud.

Septilise šoki ravis ei peaks noradrenaliinile lisama vasopressiini.

Nõrk negatiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.

Septilise šoki vasopressoorse ravi esimene valik on noradrenaliin. Seniste hüpoteeside kohaselt võimaldab vasopressiini või selle derivaatide lisamine vähendada noradrenaliini annust ning kõrvaltoimed. Küsitav on, kas selline kombinatsioon vähendab ka suremust.

Mõõduka kvaliteediga randomiseeritud uuringus (VASST uuring) oli vaatluse all 778 septilises šokis patsienti, kes said vasopressoorseks raviks esimese valikuna noradrenaliini. 396 patsiendile lisati teatud noradrenaliini doosi juures vasopressiin, 382 patsiendi puhul jätkati noradrenaliini doosi tõstmisega. 28 päeva suremuses vahet ei leitud. Alagrupi analüüsis jagati patsiendid kaheks vastavalt šoki raskusastmele. Klassifikatsiooni aluseks oli noradrenaliini vajadus randomiseerimise hetkel. Kerge šokk defineeriti, kui noradrenaliini vajadus oli 5–14 μg/min, raske šokk üle 15 μg/min. Analüüsi tulemusena leiti, et kergema šoki puhul vähendab vasopressiini lisamine suremust. Noradrenaliini monoteraapia rühmas oli 28 päeva suremus 35,7% ning kombinatsioonis vasopressiiniga 26,5%, p < 0,05⁸².

Mõõduka kvaliteediga randomiseeritud pilootuuringus võrreldi omavahel terlipressiini, vasopressiini ning noradrenaliini. Hüpotensiooni ravis alustati esmavalikuna ühega neist ravimitest ning lisati vajadusel juurde noradrenaliin. Intensiivravi elumuses vahet ei leitud⁸³.

Kuigi kaks mõõduka kvaliteediga randomiseeritud uuringut ei leidnud olulist vahet suremuses, isheemiliste kahjustuste ega südame rütmihäirete esinemises, on töörühma soovituse tugevusaste (nõrk negatiivne soovitus) just selline, sest kliinilises praktikas on üksikutel juhtudel osutunud vasopressiini kasutamine efektiivseks. VASST uuringu retrospektiivses analüüsis oli vasopressiinil teatud positiivne mõju noradrenaliini väikese doosi korral.

Kortikosteroidide kasutamine

Septilise šoki ravis peaks kasutama väikeses doosis kortikosteroide.

Nõrk positiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.

Kortikosteroidide kasutamist septilise šoki korral on intensiivravi ajaloos põhjalikult uuritud. Eksperimentaalsetes uuringutes on näidatud, et suure doosi kortikosteroidide kasutamine põletikureaktsiooni allasurumiseks võiks parandada septilises šokis haigete elumust. Varased uuringud keskendusid suures doosis kortikosteroidide kasutamisele, kuid kõrvaltoimed kaalusid üles võimaliku kasu^84, 85.

Huvi kortikosteroidide väikeses doosis kasutamise vastu tekkis taas seoses hüpotaalamus-hüpofüüs-neerupealise telje düsfunktsiooni avastamisega septilise šoki haigetel. Düsfunktsiooni esinemissagedus on 40–60% ja see on seotud vähenenud tundlikkusega vasopressoritele ning suremuse suurenemisega⁸⁶.

ESICM ja SCCM 2017 aasta konsensusjuhised kortikosteroid-puudulikkuse diagnoosimisest ja ravist kriitilises seisundis haigetel soovitavad kasutada kortikosteroide juhul, kui septiline šokk ei ole korrigeeritav infusioon- ja mõõdukas või suures doosis vasopressoorse raviga (nõrk positiivne soovitus madala tõenduspõhisusega). Hüdrokortisooni doos peaks sel juhul olema alla 400 mg ööpäevas rohkem kui kolme päeva jooksul⁸⁷.

Soovitus põhineb 1444 patsiendiga madala kvaliteediga meta-analüüsil, kus hüdrokortisooni saanud patsientide 28 päeva suremus oli 291/741 (39,3%) ning platseebogrupis 302/703 (43,0%), RR 0,88 (95% CI 0,78–0,99)⁸⁸.

Keskmise kvaliteediga mitmekeskuselises randomiseeritud kontrolluuringus ADRENAL, kuhu oli kaasatud 69 intensiivraviosakonna 3800 septilises šokis patsienti, võrreldi hüdrokortisooni toimet platseeboga. Hüdrokortisooni manustati 200 mg päevas seitsme päeva jooksul püsiinfusioonina. Tegemist on seni suurima uuringuga kortikosteroidide manustamise kohta septilises šokis haigetel. Uuringusse kaasati valikuliselt rasked haiged, kes vajasid enne kaasamist kopsude kunstlikku ventilatsiooni ja üle nelja tunni vasopressoorset ravi. Leiti, et võrreldes platseeboga ei vähendanud hüdrokortisooni kasutamine 90 päeva suremust – hüdrokortisooni saanud haigete suremus oli 511/1832 (27,9%), kontrollgrupis 526/1826 (28,8%); OR 0,95 (95% CI 0,82–1,10); efekt puudus ka alagruppide analüüsimisel. Samas lahenes hüdrokortisooni saanud patsientidel šokk kiiremini (mediaanaeg 3 (2–5) versus 4 (2–9) päeva, p < 0,001) ja vähenes erütrotsüütide transfusiooni vajadus (37,0% versus 41,7%, p = 0,004); lühenes intensiivraviosakonnas viibimise aeg (mediaanaeg 10 (5–30) versus 12 (6–42) päeva, p <0,001) ja sai varem lõpetada esimese kopsude kunstliku ventilatsiooni episoodi (ventilaatorpäevade koguarvus gruppide vahel erinevust ei leitud); (mediaanaeg 6 (3–18) versus 7 (3–24) päeva; p < 0,001)⁸⁹.

Septilises šokis haigetele väikeses doosis kortikosteroidi manustamise kõrvaltoimetena on kirjeldatud hüpernatreemia⁹⁰ ja hüperglükeemia esinemissageduse tõusu⁹¹. Kuigi sündroomide seost tulemiga ei ole näidatud, tuleks nende teket siiski võimalusel vältida. ADRENAL uuringus kirjeldati kokku 33 soovimatut sündmust või kõrvaltoimet, rohkem esines neid hüdrokortisooni grupis – 27 (1,1%), platseebogrupis 6 (0,3%), p = 0,009⁸⁹.

Lisaks on kirjeldatud kortikosteroidide kataboolset toimet metabolismile, aeglustunud haavade paranemist ja seedetrakti veritsust, kuid mitme-keskuselises randomiseeritud kontrolluuringus ei leitud nende sageduse tõusu võrreldes platseebogrupiga⁹¹.

Kortikosteroide ei ole soovitatav kasutada ilma šokita sepsisehaigete raviks. Madala kvaliteediga meta-analüüsis, kuhu oli kaasatud 826 patsienti, leiti, et hüdrokortisooni saanud sepsisehaigete 28 päeva suremus oli 140/414 (33,8%) ning platseebogrupis 126/412 (30,6%); RR 1,11 (95% CI 0,91–1,34)⁸⁸. Eraldi toodi välja soovitus suure doosi kortikosteroidide kasutamiseks ägeda respiratoorse distressi sündroomiga haigetel.⁸⁷

Väikeses doosis kortikosteroidide manustamine septilises šokis patsientidele on suhteliselt odav ja kättesaadav. Ravijuhendi töörühm leidis, et kuigi suremuses vahet ei leitud, oli teisese tulemusnäitaja puhul (intensiivravi kestuse vähenemine) oluline vahe kortikosteroidide kasuks. Tähtis on ka see, et kortikosteroidide grupis ei esinenud olulisel hulgal kõrvaltoimeid. Seetõttu otsustas töörühm anda nõrga positiivse soovituse kortikosteroidide kasutamiseks septilise šoki korral. Ilma šokita septilistele haigetele ei saa kortikosteroide soovitada.

Eelkoormuse parameetrid

Sepsise, sh septilise šoki korral peaks vedelikutundlikkuse hindamiseks kasutama dünaamilisi eelkoormuse parameetreid.

Nõrk positiivne soovitus, väga madal tõenduspõhisus.

Sepsise ravis on tähtis koht ringleva veremahu taastamisel intravenoossete lahustega, et parandada südame löögimahtu ja kudede varustamist hapnikuga. Ebavajalik või liigne infusioon võib aga põhjustada tüsistusi, nt perifeerseid turseid, kopsuturset ja abdominaalset kompartmentsündroomi. Liberaalse infusioonistrateegia kasutamine septilise šoki haigetel võib olla seotud suremuse tõusuga^92,93. Seetõttu on oluline vältida üleliigset vedelike manustamist.

Südame löögimaht sõltub kolmest faktorist: eelkoormusest ehk südamelihase pingest kontraktsiooni alguses, südamelihase kontraktiilsusest ja järelkoormusest. Vedelikutundlikel patsientidel on võimalik vedelikravi abil eelkoormust tõsta ning seeläbi parandada löögimahtu. Eelkoormuse tõusu jätkumisel saabub aga olukord, kus südamelihas on diastoli lõpuks maksimaalselt venitatud ning edasine infusioonravi südame löögimahtu enam ei paranda. Levinud praktika on rakendada empiirilist infusioonravi ning jälgida selle efekti patsiendi hemodünaamikale, kuid ka efekti puudumise korral on patsient juba vedelikukoormuse kätte saanud. Eelkoormuse hindamine staatiliste või dünaamiliste parameetrite abil võimaldaks hinnata infusioonravi vajalikkust juba enne vedeliku manustamist⁹⁴.

Staatilised eelkoormuse parameetrid on ühes ajahetkes mõõdetavad väärtused – tsentraalvenoosne rõhk (CVP), kopsuarteri kiilumisrõhk ja vasaku vatsakese lõppdiastoolne maht⁹⁵. Ajalooliselt on neid parameetreid kasutatud infusioonravi vajalikkuse üle otsustamisel.

Dünaamilised eelkoormuse parameetrid hindavad ühe või teise hemodünaamika parameetri muutust lühikese ajaperioodi jooksul, tingituna intratorakaalse rõhu muutustest aparaadihingamisel haigel või venoosse naasu suurenemisest jalgade passiivsel tõstmisel⁹⁶.

Nii staatiliste kui ka dünaamiliste eelkoormuse parameetrite hindamiseks on vaja eriaparatuuri, vastavat monitori, enamasti ka tsentraalveeni ja/või perifeerse arteri kanüleerimist. Tehnoloogia kasutamiseks on vaja eriväljaõpet. Ka hea väljaõppe korral on nii staatiliste kui ka dünaamiliste eelkoormuse parameetrite mõõtmine suuremal või vähemal määral aeganõudev.

Tuleb arvestada, et teatud juhtudel (hemorraagiline šokk, sepsis) on infusioonravi rakendamine elupäästev tegevus, mis ei tohiks viibida hemodünaamika monitori paigaldamise tõttu. Südame eelkoormust tuleks mõõta vaid šokis haigetel. Infusiooni tegemine peab sõltuma kliinilisest kontekstist – näiteks tuleb ka vedeliktundlikul ARDS-haigel infusioonravi maksimaalselt piirata⁹⁷.

Dünaamiliste eelkoormuse parameetrite mõõtmisel on mitmeid olulisi piiranguid – hingamistsüklist tingitud parema poole eelkoormuse varieeruvuse mõõtmine eeldab spontaanse hingamisaktiivsuse puudumist ning pulsskontuuranalüüsi kasutamine regulaarset südametööd. Pulsirõhu ja vasaku vatsakese löögimahu variatsioon näitavad vasaku vatsakese eelkoormust, meetodid võivad olla ebatäpsed parema vatsakese puudulikkuse korral. Pulsirõhu variatsioon on ebatäpne suure hingamissageduse korral. Lisaks eeldab dünaamiliste parameetrite kasutuselevõtmine suurt baaskulu.

Väga madala kvaliteediga meta-analüüsis, kuhu oli kaasatud 356 patsienti, ilmnes, et CVP kasutamine vedelikutundlikkuse hindamisel on ebatäpne meetod, sensitiivsusega 0,62 (95% CI 0,54–0,69) ja spetsiifilisusega 0,76 (95% CI 0,60– 0,87)⁹⁴. CVP ebatäpsust on ka varasemalt kirjeldatud^98, 99.

Dünaamilised parameetrid on võrreldes CVP-ga täpsemad vedelikutundlikkuse hindamiseks. Jalgade tõstmise järgselt südame löögimahu muutumise mõõtmine on dünaamilistest parameetritest kõige täpsem.
Väga madala kvaliteediga meta-analüüsis, kuhu oli kaasatud 294 patsienti, leiti, et juhitaval hingamisel haigetel on jalgade tõstmise järgselt südame löögimahu muutuse mõõtmise sensitiivsus 0,92 (95% CI 0,82–0,97) ja spetsiifilisus 0,92 (95% CI 0,86–0,96)⁹⁴.

Jalgade tõstmise testi saab kasutada ka arütmiate korral ning spontaanhingamisel haigetel. Väga madala kvaliteediga 181 patsiendiga meta-analüüsis leiti, et spontaanselt hingavatel patsientidel on testi sensitiivsus 0,88 (95% CI 0,80–0,94) ja spetsiifilisus 0,88 (95% CI 0,80–0,94)⁹⁴.

Jalgade tõstmise test võib siiski olla ebatäpne, kui jalgade tõstmine ei too piisavalt ringlevat veremahtu õõnesveeni, näiteks kompressioonsukkade kasutamisel või intraabdominaalse hüpertensiooni korral.

Juhitava hingamise puhul saab dünaamilistest parameetritest kasutada südame löögimahu variatsiooni. Väga madala kvaliteediga meta-analüüsis 343 juhitaval hingamisel oleva patsiendiga oli selle meetodi sensitiivsus 0,79 (95% CI 0,67– 0,87) ja spetsiifilisus 0,84 (95% CI 0,74–0,90)⁹⁴.

Veel üks dünaamiline parameeter on pulsirõhu variatsioon, mille uurimisel väga madala kvaliteediga meta-analüüsis 768 juhitaval hingamisel patsiendiga leiti sensitiivsus 0,84 (95% CI 0,75–0,90) ja spetsiifilisus 0,84 (95% CI 0,77–0,90)⁹⁴.
Teistest dünaamilistest parameetritest pisut ebatäpsem on alumise õõnesveeni diameetri variatsioon – väga madala kvaliteediga meta-analüüsides leiti 294 juhitaval hingamisel patsiendil sensitiivsus 0,77 (95% CI 0,44–0,94) ja spetsiifilisus 0,85 (95% CI 0,49–0,97) ning 181 spontaanhingamisel patsiendil sensitiivsus 0,31–0,70 ja spetsiifilisus 0,80–0,97⁹⁴.

Ravijuhendi töörühm leidis, et sekkumist on uuritud vaid väikese valimiga jälgimisuuringutes, mistõttu ei ole võimalik teha suure kindlusega üldistavat järeldust. Uuringutel on ka ühiseid puuduseid – uuritud on kõiki intensiivravihaigeid, mitte ainult septilise šoki diagnoosiga patsiente. Enamasti alustati infusioonravi juba enne patsientide uuringusse kaasamist, seega ei pruugi kirjeldatud efekt olla täpne.

Olemasoleva tõendusmaterjali põhjal võib aga järeldada, et vedelikravi tundlikkuse hindamiseks on dünaamilised eelkoormuse parameetrid täpsemad kui staatilised parameetrid. Samas eeldaks dünaamiliste parameetrite kasutuselevõtmine suurt baaskulu monitori ja/või ehhokardiograafia aparatuuri hankimiseks. Ka kulud korduvatele ehhokardiograafi või ühekordsetele monitooringuseadmete tarvikutele võivad olla (sõltuvalt monitooringust) kõrged.

Arvestades tõenduspõhisuse madalat taset ja seda, et teenus on praegu Eesti haiglates ebaühtlaselt kättesaadav (aparatuuri olemasolu ja oskused erinevates haiglates), ei saa anda tugevat soovitust dünaamiliste eelkoormuse parameetrite rutiinseks jälgimiseks.

Edasine ravi

Sepsise, sh septilise šoki patsientide haiglaravi koha otsustamisel soovitame lähtuda haige kliinilisest seisundist ning konkreetse haigla ravikorraldusest. Ühtse skooringusüsteemi soovitamiseks ei ole alust.

Praktiline soovitus.

Infektsioonide ravis on ravivõtete õigeaegsus ning diagnostika täpsus ja kiirus määrava tähtsusega. Õigete ravivõtete rakendamine on seotud raviarsti oskuste ja teadmistega ning võib erialati varieeruda. On mitmeid erinevaid uuringuid, mis kirjeldavad erinevate skooringusüsteemide (kokku ca 100) või sümptomikomplektide kasutatavust infektsiooniga ja suure riskiga patsientide äratundmiseks. Ei ole veel aga selge, kas haige ravikoha otsustamisel võiks kasutada mõnda konkreetset skooringusüsteemi.

Uuringuid, kus oleks vaadeldud konkreetse skooringusüsteemi kasutamist raviosakonna määramiseks haige hospitaliseerimisel ja selle mõju suremusele või haiglaravi kestusele, ravijuhendi koostamisel ei leitud.

Väga madala kvaliteediga korduvas (enne-pärast) läbilõikeuuringus 1140 haigel, mille eesmärk oli sepsise varajase avastamise süsteemi väljatöötamine, ei leitud, et süsteemi rakendamine oleks toonud olulist kasu suremuse ja intensiivravi või haiglaravi kestuse vähendamisel. Uuringu käigus töötati raskete haigete selekteerimise eesmärgil SIRS-i kriteeriumite ja organdüsfunktsiooni tunnuste (süstoolne vererõhk alla 100 mm Hg; laktaadi väärtus üle 2,2 mmol/l) alusel välja skooringusüsteem, mis arvutisüsteemi abil alarmeeris sepsise meeskonda (intern, kordinaatorid, õde), kes selle järgselt patsiendiga tegelema hakkasid¹⁰⁰.

Madala kvaliteediga kohortuuringu käigus on uuritud sepsise käsitluse komplekti mõju 273 sepsise või septilise šokiga kirurgilise intensiivraviosakonna haigete ravitulemustele. Sepsise käsitluse komplekt hõlmab sepsise diagnoosimise järgselt kuue tunni jooksul võetavaid analüüse või tehtavaid protseduure (laktaaditaseme mõõtmine, verekülvide võtmine, infusioonravi jmt). Haiged jagati kahte gruppi: a) sepsise käsitluse komplekt (n = 186); b) sepsise käsitluse komplekt + (n = 68). “Pluss” käsitluse komplekt hõlmas lisaks tegevustele ka intensiivravi arsti kohalolekut. Kontrollgrupp (n = 19) oli samade parameetritega retrospektiivne grupp haigeid. Kolme grupi ravitulemuste analüüsist selgus, et suremus vähenes kontrollgrupi 42%-lt 28%-le sepsise käsitluse komplekti grupis ning 20%-le sepsise käsitluse komplekt + grupis (p < 0,01). Haiglaravi kestus vähenes samuti, vastavalt 38/29/22 päeva (p = 0,01). Uuringu tulemuste kirjelduses oli ära toodud ka haigusjuhu maksumuse vähenemine (statistiliselt mitteoluline)¹⁰¹.

Ravijuhendi töörühm leidis, et selle tõendusmaterjali valguses ei saa skooringusüsteemide kasutamise soovitust patsiendi ravikoha määramiseks anda. Siiski tõdeti, et skooringusüsteemid võivad abiks olla sepsise või septilise šoki äratundmisel. Leiti ka, et iga raviasutus peaks ise otsustama vajaduse üle ühe või teise skooringusüsteemi kasutuselevõtuks.

Sepsise, sh septilise šoki haigete edasise haiglaravi koha otsustamisel tuleks lähtuda plasma laktaaditasemest. Konsulteerige intensiivravi vajaduse suhtes, kui plasma laktaaditaseme absoluutväärtus on üle 4 mmol/l või see pole vähenema hakanud (20% võrra ühe tunni jooksul pärast ravi alustamist).

Nõrk positiivne soovitus, madal tõenduspõhisus.

Sepsise ja septilises šokis patsientide õige ravikoha otsustamine on tähtis, et saavutada parim ravitulemus optimaalse ressursikasutusega. Plasma laktaaditaseme tõus on elundite funktsioonihäire ja halva prognoosi näitaja. Laktaadi väärtuse ning selle dünaamika hindamine on oluline, et leida suure riskiga patsiendid, kes vajavad hospitaliseerimist II või III astme intensiivravi palatisse/osakonda.

Madala kvaliteediga süstemaatilises ülevaates vaadeldi 3 randomiseeritud kontrollitud ja 12 jälgimisuuringut, kuhu oli kaasatud 2647 kriitilises seisundis, sealhulgas sepsisega, patsienti. Uuringu eesmärk oli hinnata plasma laktaaditaseme dünaamika seost suremusega. Laktaaditaseme muutust hinnati uuringutes erineva perioodi vältel (6–24 tundi) ning see varieerus 10–50%. Ülevaate autorid järeldasid, et laktaaditaseme langus ennustab kriitilises seisus patsientidel madalamat suremust, RR 0,41 (95% CI 0,28–0,60), ja selle diagnostiline väärtus on kliiniliseks kasutamiseks optimaalne¹⁰².

Ravijuhendi töörühm leidis, et plasma laktaaditaseme määramine sepsisehaigetel on oluline. Praktika Eesti haiglates on praegu erinev. Sepsise puhul on oluline varajane maksimaalne ravi, sest septilise šoki väljakujunemisel on prognoos juba tunduvalt halvem. Töörühm soovitab intensiivraviarsti konsultatsiooni, kui plasma laktaadi väärtus on > 4 mmol/l või puudub langustrend 20% võrra ühe tunni jooksul ravi algusest. See aitab leida suure riskiga patsiendid, kes vajavad II või III astme intensiivravi. Osakonna valik oleneb kliinilisest kontekstist ning konkreetse raviasutuse võimalustest ja töökorraldusest. Sarnase, eksperdiarvamusel põhineva soovituse annab ka NICE ravijuhend⁶.

Sepsise, sh septilise šokiga patsientidel, kes põevad raskeid kroonilisi haigusi, peaks kaaluma aktiivravi asemel parima toetava ravi või elulõpuravi rakendamist.

Nõrk positiivne soovitus, väga madal tõenduspõhisus.

Sepsise ja septilise šoki suremus on kirjanduse andmetel kuni 40%². Suremust tõstavad oluliselt kaasuvad rasked kroonilised haigused ning kõrge vanus. Uuringud on näidanud, et mitmeid kroonilisi haigusi põdevate sepsisehaigete ellujäämise korral on nende elukvaliteet sageli küllaltki halb. Sellest tulenevalt on oluline hinnata ravi mahtu ja sisu sepsise ning septilise šokiga haigetel, kes tõenäoliselt ei jää ellu või kelle elukvaliteet on peale intensiivravi väga madal. Lähedaste kaasamist otsustusprotsessi peaks kaaluma iga juhtumi puhul eraldi.

Keskmise kvaliteediga randomiseeritud uuringus, kuhu oli kaasatud 309 patsienti vanuses üle 80 aasta (sise-, kardioloogia- või pulmonoloogia osakondadest), võrreldi aktiivse suhtluse mõju patsientide ja nende omaste rahuolule. Näidati, et spetsialisti kaasamine elulõpu küsimustega seotud aruteludesse (spetsialist vestles haigete ja nende sugulastega raviplaanidest, võimalikest tulemustest, edasise ravi soovidest jms) vähendas oluliselt posttraumaatilise stressi, depressiooni ja ärevuse esinemist võrreldes patsientide ja omastega, kellega suhtles tavapärane meditsiinipersonal¹⁰³.

Madala kvaliteediga küsimustikul põhinevas uuringus, kuhu kaasati 688 tervishoiutöötajat (arstid ning õed), leidis 80% vastanutest, et tulemusteta ravi omab negatiivset mõju nii patsientidele, sugulastele kui ka tervishoiutöötajatele. Samuti on tulemusteta ravi tervishoiusüsteemile suur kuluallikas¹⁰⁴.

Madala kvaliteediga süstemaatilise kirjanduse ülevaates, kuhu oli kaasatud 14 uuringut (sealhulgas 3 randomiseeritud uuringut, 4 mitterandomiseeritud interventsioonuuringut ning 7 kirjeldavat uuringut), näidati, et patsiendi lähedased olid rohkem rahul, kui: a) neid kaasati otsustamisprotsessi; b) nad said rohkem vestlustel rääkida; c) kasutati empaatilisi väljendeid; d) patsientide sümptomaatika oli hästi kontrolli all¹⁰⁵.

USA mitmete organisatsioonide konsensusdokumendis on määratletud, et kohased intensiivravi eesmärgid on need, mille tulemusena jääb patsient mõistliku tõenäosusega ellu ka väljaspool intensiivraviosakonda sellise kognitiivse võimekusega, et ta on võimeline tajuma ravi kasulikkust. 90–95% arstidest ise ei soovinud juhitavat hingamist või elustamist situatsioonides, kui eelnevalt on tegu olnud vegetatiivse seisundi, dementsuse või raske neuroloogilise kahjustusega. 87% arstidest ei soovinud juhitavat hingamist situatsioonides, kus nad väljaspool intensiivraviosakonda ellu ei jääks¹⁰⁶.

Ravijuhendi töörühm leidis, et halva elukvaliteedi nimel pikaaegse ning kalli intensiivravi rakendamine ei ole ühelegi osapoolele emotsionaalselt ega rahaliselt otstarbekas. Raskete krooniliste haigustega sepsise või septilises šokis patsientide ravimahu ja -sisu otsustamine on oluline küsimus. Otsustusprotsessi tuleb parimal võimalikul viisil kaasata patsient ja tema lähedased.

Ravijuhendi koostamine

Sepsise ja septilise šoki ravijuhendi koostamise vajaduse algatas Eesti Anes-tesioloogide Seltsi 2017. aasta alguses. Moodustati töörühm ning sekretariaat ja alustati ravijuhendi koostamist. Töörühma ning sekretariaadi liikmeteks kutsuti asjakohaste kutsealade esindajad: erakorralise meditsiini, intensiivravi ja infektsioonhaiguste arstid, sisearst, kirurg, intensiivraviõde, ravijuhendi koostamise metoodika spetsialist ning haigekassa esindajad. Eesti Haigekassa ravijuhendite nõukoda kinnitas 2017. aasta märtsis sepsise ja septilise šoki ravijuhendi käsitlusala, mis koosneb 20-st PICO formaadis kliinilisest küsimusest. Ravijuhend koos kõigi kliiniliste küsimuste ja tulemusnäitajatega on kättesaadav veebilehel www.ravjuhend.ee.

Ravijuhendi koostamisel lähtuti „Eesti ravijuhendite koostamise käsiraamatu“ (2011, 2018) ja grade adolopment¹⁰⁷ põhimõtetest. Näidisena kasutati ravijuhendit „Kopsu- ja kopsuvälise tuberkuloosi käsitlus“ (2017)¹⁰⁸. Kliiniliste küsimuste arutamiseks ning soovituste sõnastamiseks pidas töörühm 10 koosolekut. Iga koosoleku alguses vaadati läbi töörühma ja sekretariaadi liikmete võimalike majanduslike huvide deklaratsioonid ning veenduti otsustajate kallutamatuses. Koosolek oli otsustusvõimeline, kui kohal oli vähemalt 2/3 töörühma liikmetest. Sekretariaat valmistas igaks koosolekuks ette kliiniliste küsimuste tõendusmaterjali. Selleks analüüsiti olemasolevate ravijuhendite soovitusi, teadusuuringute tulemusi ning sekkumise soovitud ja soovimatuid toimeid. Tulemused esitati ja arutati koosolekutel GRADEpro veebikeskkonnas. Soovituste sõnastamise aluseks oli tõendusmaterjali tugevus, sekkumise kasu tervisele, potentsiaalne kahju ja riskid ning võimalused soovitatava tegevuse rakendamiseks Eesti haiglate kontekstis. Igal koosolekul viibis haigekassa esindaja Mare Oder ja/või Kaja-Triin Laisaar, kes juhendasid metoodiliselt ravijuhendi koostamist.

Ravijuhendit uuendatakse viis aastat pärast selle kinnitamist või uute asjakohaste teadusandmete ilmnemisel.

Tõendusmaterjali otsimine ja hindamine

Tõendusmaterjali otsimisel kasutas sekretariaat Tartu Ülikooli Kliinikumi Medinfo keskuse abi. Alustuseks otsiti olemasolevaid sepsise ja septilise šoki ravijuhendeid. Selleks kasutati järgmisi ravijuhendite andmebaase.

National Guideline Clearinghouse, Rahvusvaheline Ravijuhendite Võrgustiku Andmebaas (GIN).
Ühendkuningriigi Riiklik Tervishoiu ja Kliinilise Kvaliteedi Instituut (NICE).

Otsingustrateegia:
„Sepsis“ OR „septic shock“ OR „severe sepsis“ OR „sepsis syndrome”. Otsiti viimase viie aasta jooksul inglise keeles avaldatud ravijuhendeid. Vanusegrupp piirati täiskasvanud patsientidega (≥ 18 a).

1. ja 2. juunil 2017 tehtud otsingul saadi 50 kirjet, mida hinnati sisukokkuvõtete alusel. Käsitlusalale vastavaks osutus seitse ravijuhendit, neist kolm osutusid sobilikuks AGREE tööriistaga hindamiseks (välja jäetud juhendid ei käsitlenud või käsitlesid väga vähe sepsist või olid NICE ravijuhendite kokkuvõtted). Lisaotsingu tulemusel kaasati AGREE tööriistaga hindamiseks NICE vedelikravi juhend, mis käsitleb mitut infusioonraviga seonduvat kliinilist küsimust, mis on käesoleva ravijuhendiga seotud. Igat ravijuhendit hindas üksteisest sõltumatult kaks sekretariaadi liiget. Sobivaks loeti juhendid, mille korral mõlema hindaja punktisumma oli > 12 punkti.
Sobivaks hinnati järgmised ravijuhendid:

Sepsis: recognition, diagnosis and early management. NICE, 2016.
Neutropenic sepsis: prevention and management in people with cancer. NICE, 2012.
Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock, 2016.
Intravenous fluid therapy in adults in hospital. NICE 2013, updated 05.2017.

Tõendusmaterjali kokkuvõtete koostamiseks otsiti lisaks meta-analüüse, süstemaatilisi ülevaateid, randomiseeritud kliinilisi uuringuid ja jälgimisuuringuid. Otsinguks kasutati Cochrane’i Koostöövõrgustiku süstemaatiliste ülevaadete, PubMed’i, OVID’i ning PROSPERO elektroonilisi andmebaase.
Iga kliinilise küsimuse kohta esitas sekretariaat GRADEpro veebikeskkonnas olemasolevate ravijuhendite soovituste aluseks oleva tõendusmaterjali ning lisatõendusmaterjali. Hinnati tõenduse kvaliteeti (ROBIS-metoodikaga), kliinilise küsimuse prioriteetsust, võimalikku soovitud ja soovimatut mõju, sekkumise tõendatust, patsiendi väärtushinnanguid, ressursivajadust, sekkumise vastuvõetavust erinevatele osapooltele ning teostatavust. Sekretariaat koostas soovituste sõnastuse kavandi, lõplikud soovitused koos suuna ja tõendusmaterjali tugevusega koostas töörühm.

Majanduslik hindamine

Ravijuhendi töörühm koostas viis tugevat positiivset soovitust. Need soovitused on vastavuses senise praktikaga ja/või ühtlustavad patsientide käsitlust. Seega olulist mõju Eesti Haigekassa eelarvele oodata ei ole ning majandusanalüüsi ei tehtud.

Lisa 1. Sepsise äratundmine

Lisa 2. Sepsise esmane diagnostika ja ravi

Kasutatud kirjandus

WHO top 10 causes of death. WHO (2015).
Rhodes, A. et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med. 43, 304– 377 (2017).
Kliiniline audit „Sepsise ravi kvaliteet“, https://www.haigekassa.ee/sites/default/files/indikaatorid/sepsis_ravi_kvaliteet_summary_js_3.pdf
Dellinger, R. P. et al. Surviving Sepsis Campaign. Crit. Care Med. 41, 580– 637 (2013).
Singer, M. et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 315, 801–10 (2016).
Sepsis: recognition, diagnosis and early management. Guidance and guide- lines. NICE (2016).
Bone, R. C. et al. Definitions for Sepsis and Organ Failure and Guidelines for the Use of Innovative Therapies in Sepsis. Chest 101, 1644–1655 (1992).
Levy, M. M. et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit. Care Med. 31, 1250–6 (2003).
Seymour, C. W. et al. Assessment of Clinical Criteria for Sepsis. JAMA 315, 762 (2016).
Makam, A. N. et al. Clinical Criteria to Identify Patients With Sepsis. JAMA 316, 453 (2016).
Gerdin, M. et al. Clinical Criteria to Identify Patients With Sepsis. JAMA 316, 453 (2016).
Sartelli, M. et al. Raising concerns about the Sepsis-3 definitions. World J. Emerg. Surg. 13, 6 (2018).
Antonelli, M. et al. Quick SOFA Clarification for the Practitioner.
Song, J.-U. et al. Performance of the quick Sequential (sepsis-related) Organ Failure Assessment score as a prognostic tool in infected patients outside the intensive care unit: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care 22, 28 (2018).
Dorsett, M. et al. qSOFA Has Poor Sensitivity for Prehospital Identifica- tion of Severe Sepsis and Septic Shock. Prehosp. Emerg. Care 21, 489–497 (2017).
Rivers, E. P. et al. Early Goal-Directed Therapy in the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock. N. Engl. J. Med. 345, 1368–1377 (2001).
ProCESS Investigators et al. A Randomized Trial of Protocol-Based Care for Early Septic Shock. N. Engl. J. Med. 370, 1683–1693 (2014).
Bailey, M. et al. Goal-Directed Resuscitation for Patients with Early Septic Shock. N. Engl. J. Med. 371, 1496–1506 (2014).
Mouncey, P. R. et al. Trial of Early, Goal-Directed Resuscitation for Septic Shock. N. Engl. J. Med. 372, 1301–1311 (2015).
PRISM investigators et al. Early, Goal-Directed Therapy for Septic Shock – A Patient-Level Meta-Analysis. N. Engl. J. Med. 376, 2223–2234 (2017).
Intravenous fluid therapy in adults in hospital. Guidance and Guidelines. NICE (2013).
Intravenous fluid therapy in adults in hospital. Guidance and Guidelines. NICE guideline CG174 Appendix A : Summary of new evidence fromsur- veillance. 1–35 (2017).
See, K. C. et al. Shock in the First 24 h of Intensive Care Unit Stay. Shock 43, 456–462 (2015).
Lee, S. J. et al. Increased fluid administration in the first three hours of sep- sis resuscitation is associated with reduced mortality: A retrospective cohort study. Chest 146, 908–915 (2014).
Leisman, D. et al. Association of Fluid Resuscitation Initiation Within 30 Minutes of Severe Sepsis and Septic Shock Recognition With Reduced Mor- tality and Length of Stay. Ann. Emerg. Med. 68, 298–311 (2016).
McIntyre, L. A. et al. Resuscitating patients with early severe sepsis: a Cana- dian multicentre observational study. Can J Anaesth 54, 790–798 (2007).
Angus, D. C. et al. A systematic review and meta-analysis of early goal-di- rected therapy for septic shock: the ARISE, ProCESS and ProMISe Investi- gators. Intensive Care Med. 41, 1549–1560 (2015).
Caironi, P. et al. Albumin Replacement in Patients with Severe Sepsis or Sep- tic Shock. N. Engl. J. Med. 370, 1412–1421 (2014).
Rochwerg, B. et al. Fluid resuscitation in sepsis: A systematic review and network meta-analysis. Ann. Intern. Med. 161, 347–355 (2014).
Rochwerg, B. et al. Fluid type and the use of renal replacement therapy in sepsis: a systematic review and network meta-analysis. Intensive Care Med. 41, 1561–1571 (2015).
Yunos, N. M. et al. The biochemical effects of restricting chloride-rich fluids in intensive care. Crit. Care Med. 39, 2419–2424 (2011).
Bentzer, P. et al. Effect of dextran-70 on outcome in severe sepsis; A propen- sity-score matching study. Scand. J. Trauma. Resusc. Emerg. Med. 25, 1–9 (2017).
Moeller, C. et al. How safe is gelatin? A systematic review and meta-analysis of gelatin-containing plasma expanders vs crystalloids and albumin. J. Crit. Care 35, 75–83 (2016).
Bagshaw, S. et al. the Influence of Knowledge Management on. Curr. Opin. Crit. Care 13, 541–548 (2007).
Payen, D. et al. A positive fluid balance is associated with a worse outcome in patients with acute renal failure. Crit. Care 12, 1–7 (2008).
Bellomo, R. et al. An observational study fluid balance and patient outcomes in the randomized evaluation of normal vs. augmented level of replacement therapy trial*. Crit. Care Med. 40, 1753–1760 (2012).
Sakr, Y. et al. Higher Fluid Balance Increases the Risk of Death from Sepsis: Results from a Large International Audit∗. Crit. Care Med. 45, 386–394 (2017).
Kumar, A. et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimi- crobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock*. Crit. Care Med. 34, 1589–1596 (2006).
Ferrer, R. et al. Empiric Antibiotic Treatment Reduces Mortality in Severe Sepsis and Septic Shock From the First Hour. Crit. Care Med. 42, 1749–1755 (2014).
Bloos, F. et al. Effect of a multifaceted educational intervention for anti-in- fectious measures on sepsis mortality: a cluster randomized trial. Intensive Care Med. 43, 1602–1612 (2017).
Scheer, C. S. et al. Quality Improvement Initiative for Severe Sepsis and Sep- tic Shock Reduces 90-Day Mortality. Crit. Care Med. 45, 241–252 (2017).
Lamy, B. et al. How to Optimize the Use of Blood Cultures for the Diagnosis of Bloodstream Infections? A State-of-the Art. Front. Microbiol. 7, 697 (2016).
Azoulay, E. et al. Outcomes of Critically Ill Patients With Hematologic Malignancies: Prospective Multicenter Data From France and Belgium—A Groupe de Recherche Respiratoire en Réanimation Onco-Hématologique Study. J. Clin. Oncol. 31, 2810–2818 (2013).
Royo-Cebrecos, C. et al. A fresh look at polymicrobial bloodstream infection in cancer patients. PLoS One 12, e0185768 (2017).
Montassier, E. et al. Recent changes in bacteremia in patients with cancer: a systematic review of epidemiology and antibiotic resistance. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 32, 841–850 (2013).
Antimikroobse resistentsuse seire Eestis, 2012-2016. Terviseamet. http://www.terviseamet.ee/fileadmin/dok/Nakkushaigused/Nakkushaigused/ab_paev/AMR_Eestis_2012-2016.pdf
Paul, M. et al. Beta-lactam versus beta-lactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropenia. Cochrane Database Syst. Rev. CD003038 (2013). doi:10.1002/14651858.CD003038.pub2
Paul, M. et al. Beta lactam antibiotic monotherapy versus beta lactam-amino- glycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst. Rev. CD003344 (2014). doi:10.1002/14651858.CD003344.pub3
Sjövall, F. et al. Empirical mono- versus combination antibiotic therapy in adult intensive care patients with severe sepsis – A systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. J. Infect. 74, 331–344 (2017).
Ripa, M. et al. Influence of empirical double-active combination antimicro- bial therapy compared with active monotherapy on mortality in patients with septic shock: a propensity score-adjusted and matched analysis. J. Antimi- crob. Chemother. 72, 3443–3452 (2017).
Ong, D. S. Y. et al. Short-Course Adjunctive Gentamicin as Empirical Thera- py in Patients With Severe Sepsis and Septic Shock: A Prospective Observa- tional Cohort Study. Clin. Infect. Dis. 64, 1731–1736 (2017).
Kumar, A. et al. Early combination antibiotic therapy yields improved surviv- al compared with monotherapy in septic shock: A propensity-matched analy- sis*. Crit. Care Med. 38, 1773–1785 (2010).
Kumar, A. et al. A survival benefit of combination antibiotic therapy for se- rious infections associated with sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death: A meta-analytic/meta-regression study. Crit. Care Med. 38, 1651–1664 (2010).
Lortholary, O. et al. The risk and clinical outcome of candidemia depending on underlying malignancy. Intensive Care Med. 43, 652–662 (2017).
Kollef, M. et al. Septic Shock Attributed to Candida Infection: Importance of Empiric Therapy and Source Control. Clin. Infect. Dis. 54, 1739–1746 (2012).
Colombo, A. L. et al. Candida and invasive mould diseases in non-neutro- penic critically ill patients and patients with haematological cancer. Lancet Infect. Dis. 17, e344–e356 (2017).
Bassetti, M. et al. Invasive mould infections in the ICU setting: complexities and solutions. J. Antimicrob. Chemother. 72, i39–i47 (2017).
Goldberg, E. et al. Empirical antifungal therapy for patients with neutropenia and persistent fever: Systematic review and meta-analysis. Eur. J. Cancer 44, 2192–2203 (2008).
Chen, K. et al. Empiric treatment against invasive fungal diseases in febrile neutropenic patients: a systematic review and network meta-analysis. BMC Infect. Dis. 17, 159 (2017).
Garnacho-Montero, J. et al. Impact on hospital mortality of catheter removal and adequate antifungal therapy in Candida spp. bloodstream infections. J. Antimicrob. Chemother. 68, 206–213 (2013).
Parkins, M. D. et al. Adequacy of empirical antifungal therapy and effect on outcome among patients with invasive Candida species infections. J. Antimi- crob. Chemother. 60, 613–618 (2007).
Farmakiotis, D. et al. Early initiation of appropriate treatment is associated with increased survival in cancer patients with Candida glabrata fungaemia: a potential benefit from infectious disease consultation. Clin. Microbiol. Infect. 21, 79–86 (2015).
Lee, W. et al. An Observational Study on Early Empiric versus Culture-Di- rected Antifungal Therapy in Critically Ill with Intra-Abdominal Sepsis. Crit. Care Res. Pract. 2014, 479413 (2014).
Karvellas, C. J. et al. The impact of delayed biliary decompression and an- ti-microbial therapy in 260 patients with cholangitis-associated septic shock. Aliment. Pharmacol. Ther. 44, 755–766 (2016).
Chao, W. N. et al. Impact of timing of surgery on outcome of Vibrio vulnifi- cus-related necrotizing fasciitis. Am. J. Surg. 206, 32–39 (2013).
Azuhata, T. et al. Time from admission to initiation of surgery for source control is a critical determinant of survival in patients with gastrointestinal perforation with associated septic shock. Crit. Care 18, 1–10 (2014).
Buck, D. L. et al. Surgical delay is a critical determinant of survival in perfo- rated peptic ulcer. Br. J. Surg. 100, 1045–1049 (2013).
Rausei, S. et al. Early Versus Delayed Source Control in Open Abdomen Management for Severe Intra-abdominal Infections: A Retrospective Analy- sis on 111 Cases. World J. Surg. 1–6 (2017). doi:10.1007/s00268-017-4233-y
Bloos, F. et al. Impact of compliance with infection management guidelines on outcome in patients with severe sepsis: A prospective observational mul- ti-center study. Crit. Care 18, (2014).
Hecker, A. et al. The impact of early surgical intervention in free intesti- nal perforation: A time-to-intervention pilot study. World J. Emerg. Surg. 10, (2015).
Casserly, B. et al. Lactate measurements in sepsis-induced tissue hypoperfu- sion: Results from the surviving sepsis campaign database. Crit. Care Med. 43, 567–573 (2015).
El-Solh, A. A. et al. Bicarbonate therapy in the treatment of septic shock: a second look. Intern. Emerg. Med. 5, 341–347 (2010).
Mathieu, D. et al. Effects of bicarbonate therapy on hemodynamics and tissue oxygenation in patients with lactic acidosis: a prospective, controlled clinical study. Crit. Care Med. 19, 1352–6 (1991).
Cooper, D. J. et al. Bicarbonate does not improve hemodynamics in critically ill patients who have lactic acidosis. A prospective, controlled clinical study. Ann. Intern. Med. 112, 492–8 (1990).
LeDoux, D. et al. Effects of perfusion pressure on tissue perfusion in septic shock. Crit. Care Med. 28, 2729–2732 (2000).
Asfar, P. et al. High versus Low Blood-Pressure Target in Patients with Septic Shock. N. Engl. J. Med. 370, 1583–1593 (2014).
Lamontagne, F. et al. Higher versus lower blood pressure targets for vas- opressor therapy in shock: a multicentre pilot randomized controlled trial. Intensive Care Med. 42, 1–9 (2016).
De Backer, D. et al. Comparison of Dopamine and Norepinephrine in the Treatment of Shock. N. Engl. J. Med. 362, 779–789 (2010).
Avni, T. et al. Vasopressors for the Treatment of Septic Shock: Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 10, e0129305 (2015).
Gamper, G. et al. Vasopressors for hypotensive shock. Cochrane Database Syst. Rev. 2, CD003709 (2016).
Gordon, A. C. et al. Levosimendan for the Prevention of Acute Organ Dys- function in Sepsis. N. Engl. J. Med. 375, 1638–1648 (2016).
Russell, J. A. et al. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. N. Engl. J. Med. 358, 877–87 (2008).
Morelli, A. et al. Continuous terlipressin versus vasopressin infusion in sep- tic shock (TERLIVAP): A randomized, controlled pilot study. Crit. Care 13, 1–14 (2009).
Sprung, C. L. et al. The Effects of High-Dose Corticosteroids in Patients with Septic Shock. N. Engl. J. Med. 311, 1137–1143 (1984).
Cronin, L. et al. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Crit. Care Med. 23, 1430–9 (1995).
Annane, D. Glucocorticoids in the treatment of severe sepsis and septic shock. Curr. Opin. Crit. Care 11, 449–53 (2005).
Annane, D. et al. Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in critically ill patients (Part I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017. Intensive Care Med. 43, 1751–1763 (2017).
Annane, D. et al. Corticosteroids Treat. sepsis. Cochrane Database Syst Rev. CD002243 (2015).
Venkatesh, B. et al. Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock. N. Engl. J. Med. NEJMoa1705835 (2018). doi:10.1056/NEJ- Moa1705835
Briegel, J. et al. Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic sep- tic shock: a prospective, randomized, double-blind, single-center study. Crit. Care Med. 27, 723–32 (1999).
Annane, D. et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 288, 862–71 (2002).
Malbrain, M. L. N. G. et al. Fluid overload, de-resuscitation, and outcomes in critically ill or injured patients: a systematic review with suggestions for clinical practice. Anestezjol. Intens. Ter. 46, 361–380 (2014).
Andrews, B. et al. Effect of an Early Resuscitation Protocol on In-hospi- tal Mortality Among Adults With Sepsis and Hypotension. JAMA 318, 1233 (2017).
Bentzer, P. et al. Will This Hemodynamically Unstable Patient Respond to a Bolus of Intravenous Fluids? JAMA 316, 1298 (2016).
Vincent, J.-L. et al. Textbook of Critical Care 7th Edition. (2016).
Marik, P. et al. Hemodynamic parameters to guide fluid therapy. Ann. Inten- sive Care 1, 1 (2011).
Monnet, X. et al. Prediction of fluid responsiveness: an update. Ann. Inten- sive Care 6, 111 (2016).
Eskesen, T. G. et al. Systematic review including re-analyses of 1148 individ- ual data sets of central venous pressure as a predictor of fluid responsiveness. Intensive Care Med. 42, 324–332 (2016).
Marik, P. E. et al. Does the Central Venous Pressure Predict Fluid Respon- siveness? An Updated Meta-Analysis and a Plea for Some Common Sense. Crit. Care Med. 41, 1774–1781 (2013).
. Umscheid, C. A. et al. Development, implementation, and impact of an auto- mated early warning and response system for sepsis. J Hosp Med. 10, 26–31 (2016).
. Silverman, L. Z. et al. It takes an intensivist. Am. J. Surg. 201, 320–323 (2011).
Zhang, Z. et al. Lactate Clearance Is a Useful Biomarker for the Prediction of All-Cause Mortality in Critically Ill Patients. Crit. Care Med. 42, 2118–2125 (2014).
Detering, K. M. et al. The impact of advance care planning on end of life care in elderly patients: randomised controlled trial. Bmj 340, c1345–c1345 (2010).
Downar, J. et al. Nonbeneficial treatment Canada: Definitions, causes, and potential solutions from the perspective of healthcare practitioners. Crit. Care Med. 43, 270–281 (2015).
Hinkle, L. J. et al. Factors associated with family satisfaction with end-of-life care in the ICU: A systematic review. Chest 147, 82–93 (2015).
Kon, A. A. et al. Defining Futile and Potentially Inappropriate Interventions: A Policy Statement from the Society of Critical Care Medicine Ethics Com- mittee. Crit. Care Med. 44, 1769–1774 (2016).
Schünemann, H. J. et al. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks for adoption, adaptation, and de novo development of trustworthy recom- mendations: GRADE-ADOLOPMENT. J. Clin. Epidemiol. 81, 101–110 (2017).
Kopsu- ja kopsuvälise tuberkuloosi käsitlus - Ravijuhend. Available at: https://www.ravijuhend.ee/tervishoiuvarav/juhendid/9/kopsu-ja-kopsu-valise-tuberkuloosi-kasitlus.

Sepsise ja septilise šoki ravijuhend - esmane diagnostika ja ravivõtted

Ravijuhendi koostajad

Lühendid ja mõisted

Sissejuhatus

Ravijuhendi käsitlusala ja sihtrühm

Ravijuhendi soovitused

Sepsise äratundmine

Esmane diagnostika ja ravi

Äratundmine

Esmane diagnostika ja ravi

Vedelikravi

Antimikroobne ravi

Infektsioonikolde kontroll

Plasma laktaaditaseme normaliseerumine

Vasopressoorne ja inotroopne ravi

Kortikosteroidide kasutamine

Eelkoormuse parameetrid

Edasine ravi

Ravijuhendi koostamine

Tõendusmaterjali otsimine ja hindamine

Lisa 1. Sepsise äratundmine

Lisa 2. Sepsise esmane diagnostika ja ravi

Kasutatud kirjandus

Tekst

Reavahe

Kontrast

Seaded